QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP 300 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP 300 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Quétiaprine (sous forme de fumarate de quétiapine)..­.............­.............­.............­.............­........300 mg

Pour chaque comprimé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé pelliculé jaune clair, biconvexe, oblong, portant l’inscription« Q 300 » gravée en creux sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP est indiqué dans :

· le traitement de la schizophrénie ;

· le traitement des troubles bipolaires :

o dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères dans lestroubles bipolaires,

o dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs dans les troublesbipolaires,

o dans la prévention des récidives des épisodes maniaques ou dépressifschez les patients présentant un trouble bipolaire et ayant déjà répondu autraitement par la quétiapine ;

· le traitement adjuvant des épisodes dépressifs majeurs chez des patientsprésentant un Trouble Dépressif Majeur (TDM) et ayant répondu de façoninsuffisante à un antidépresseur en monothérapie (voir rubrique 5.1). Avantde débuter le traitement, le prescripteur devra prendre en compte le profil desécurité de la quétiapine (voir rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Les schémas posologiques diffèrent suivant l'indication. Il convient doncde bien s'assurer que le patient reçoit une information claire sur la posologieadaptée à son état.

Adultes

Traitement de la schizophrénie et des épisodes maniaques modérés àsévères dans les troubles bipolaires :

QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP doit être pris au moins une heure avant un repas.La posologie quotidienne de départ est de 300 mg au jour 1 et 600 mg au jour2. La posologie quotidienne recommandée est de 600 mg, mais elle peut êtreaugmentée jusqu'à 800 mg par jour suivant les besoins cliniques.

La dose sera adaptée dans l'intervalle de doses efficaces allant de 400 à800 mg/jour, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance dupatient. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie pour le traitementd'en­tretien de la schizophrénie.

Traitement des épisodes dépressifs dans les troubles bipolaires :

QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP doit être pris au moment du coucher. La dosequotidienne totale pendant les 4 premiers jours de traitement est de : 50 mg(jour 1), 100 mg (jour 2), 200 mg (jour 3) et 300 mg (jour 4). La doserecommandée est de 300 mg par jour.

Dans les essais cliniques, aucun bénéfice additionnel n'a été observédans le groupe de patients traités avec 600 mg par rapport au groupe traitéavec 300 mg par jour (voir rubrique 5.1). Certains patients peuvent tirerbénéfice d'une dose de 600 mg. Des doses supérieures à 300 mg ne doiventêtre instaurées que par des médecins expérimentés dans le traitement destroubles bipolaires. Les études cliniques ont montré qu'une réduction de ladose à un minimum de 200 mg peut être envisagée en cas de problème detolérance individuelle.

Prévention des récidives dans les troubles bipolaires :

Pour la prévention des récidives des épisodes maniaques, mixtes oudépressifs dans les troubles bipolaires, les patients ayant répondu àQUETIAPINE MYLAN PHARMA LP dans le traitement aigu des troubles bipolairesdoivent continuer le traitement par QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP à la même doseadministrée au moment du coucher. QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP peut être ajustéen fonction de la réponse clinique et de la tolérance individuelle du patientdans l'intervalle de dose de 300 mg à 800 mg par jour. Il est importantd'utiliser la dose minimale efficace pour le traitement de maintien.

Utilisation en traitement adjuvant dans les épisodes dépressifs majeurs duTrouble Dépressif Majeur unipolaire (TDM) :

QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP doit être administré avant le moment du coucher.La posologie quotidienne de départ est de 50 mg aux jours 1 et 2, et de150 mg aux jours 3 et 4. Un effet antidépresseur a été constaté à desdoses de 150 et 300 mg/jour au cours d'essais à court terme en traitementadjuvant (avec l'amitriptyline, le bupropion, le citalopram, la duloxétine,l'es­citalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline et lavenlafaxine – voir rubrique 5.1) et à la dose de 50 mg/jour lors d'essaisà court terme en monothérapie. Le risque d'effets indésirables augmente avecla dose. Le prescripteur doit donc s'assurer que la dose minimale efficace estutilisée pour le traitement, en commençant à la posologie de 50 mg/jour. Lanécessité d'augmenter la dose de 150 à 300 mg/jour reposera sur uneévaluation individuelle du patient.

Passage de la quétiapine, comprimés à libération immédiate, àQUETIAPINE MYLAN PHARMA LP, comprimé à libération prolongée :

Les patients, actuellement traités par des prises séparées de quétiapine,com­primés à libération immédiate peuvent, en vue de simplifier la prise,passer à QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP, en prenant une dose quotidienne totaleidentique en une prise par jour. Des ajustements posologiques individuelspeuvent être nécessaires.

Personnes âgées

Comme avec les autres antipsychotiques et antidépresseurs, QUETIAPINE MYLANPHARMA LP doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés, enparticulier lors de l'instauration du traitement. La vitesse d'ajustement de ladose de QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP peut être plus lente et la dosethérapeutique quotidienne plus faible, que celle utilisée chez des patientsplus jeunes. Chez les patients âgés, la clairance plasmatique moyenne de laquétiapine est diminuée de 30 à 50 % par comparaison à des patients plusjeunes. Chez les patients âgés, la dose de départ sera de 50 mg/jour. Ladose peut être augmentée par paliers de 50 mg/jour jusqu'à l'obtention d'unedose efficace, en fonction de la réponse clinique et de la toléranceindi­viduelle du patient.

Chez les patients âgés présentant des épisodes dépressifs majeurs dansle cadre d'un Trouble Dépressif Majeur (TDM), la posologie initiale sera de50 mg/jour pour les trois premiers jours, augmentée à 100 mg/jour au jour4 et 150 mg/jour au jour 8.

La dose minimale efficace devra être utilisée, en commençant avec50 mg/jour. Si, à titre individuel une augmentation de la dose à 300 mg/jourest cliniquement justifiée, elle ne pourra se faire avant le 22e jour detraitement.

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été évaluées chez les patientsâgés de plus de 65 ans présentant des épisodes dépressifs dans le cadre detroubles bipolaires.

Population pédiatrique

QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP n'est pas recommandé pour l’utilisation chezles enfants et les adolescents de moins de 18 ans, en raison du manque dedonnées pour étayer son utilisation chez ce groupe de patients. Lesinformations disponibles à partir d'études cliniques contrôlées versusplacebo sont présentées dans les rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2.

Insuffisance rénale

Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

La quétiapine est largement métabolisée par le foie. QUETIAPINE MYLANPHARMA LP doit dès lors être utilisé avec précaution chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique connue, en particulier pendant lapériode d’adaptation posologique. Chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique, la dose initiale sera de 50 mg/jour. La posologie seraensuite augmentée par paliers de 50 mg/jour jusqu'à obtention d'une posologieefficace, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance de chaquepatient.

QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP doit être administré en une seule prisequotidienne, en dehors des repas. Les comprimés doivent être avalés entierset ne doivent pas être divisés, mâchés ou écrasés.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Une administration concomitante d'inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, telsque les inhibiteurs de la protéase du VIH, les antifongiques azolés,l'éryt­hromycine, la clarithromycine et la néfazodone, est contre-indiquée(voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP est indiqué dans plusieurs indicationsthé­rapeutiques, le profil de sécurité devra être considéré en fonction dudiagnostic individuel du patient et de la dose reçue.

L’efficacité et la sécurité à long terme d’une utilisation entraitement adjuvant chez des patients présentant un TDM n’ont pas étéévaluées. Cependant, l’efficacité et la sécurité à long terme d’uneutilisation en monothérapie ont été évaluées chez des patients adultes(voir rubrique 5.1).

La quétiapine n’est pas recommandée pour l’utilisation chez les enfantset les adolescents de moins de 18 ans, en raison du manque de données pourétayer son utilisation dans ce groupe d’âge.

Des études cliniques avec la quétiapine ont montré qu’en plus du profilde sécurité connu identifié chez les adultes (voir rubrique 4.8), certainseffets indésirables se produisent à une plus grande fréquence chez lesenfants et les adolescents que chez les adultes (augmentation de l’appétit,augmen­tation de la prolactine sérique, vomissements, rhinite et syncope) oupeuvent avoir des implications cliniques différentes pour les enfants et lesadolescents (symptômes extrapyramidaux et irritabilité), et un effetindésirable qui n’avait pas été vu antérieurement dans les études chezl’adulte a été identifié (augmentation de la pression sanguine). Desmodifications des tests des fonctions thyroïdiennes ont également étéobservées chez les enfants et les adolescents.

De plus, les implications sur la sécurité à long terme du traitement parla quétiapine sur la croissance et la maturation n’ont pas été étudiéesau-delà de 26 semaines. Les implications à long terme sur le développementcog­nitif et comportemental ne sont pas connues.

Lors d’études cliniques contrôlées versus placebo chez des enfants etdes adolescents, la quétiapine était associée à une augmentation defréquence des symptômes extrapyramidaux (EPS) par rapport au placebo chez despatients traités pour schizophrénie, manie bipolaire et dépression bipolaire(voir rubrique 4.8).

Suicide/pensées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à une augmentation du risque de penséessuicidaires, d’automutilation et de suicide (événements de type suicidaire).Ce risque persiste jusqu’à obtention d’une rémission significative­.L’améliorati­on clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines detraitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu’àobtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risquede suicide peut augmenter au tout début du rétablissement.

De plus, les médecins doivent considérer le risque potentield’évé­nements de type suicidaire après l’arrêt brutal du traitement parla quétiapine, en raison des facteurs de risque connus pour la maladietraitée.

D’autres troubles psychiatriques pour lesquels la quétiapine est prescritepeuvent également être associés à une augmentation du risqued’événements liés au suicide. De plus, ces troubles peuvent s’accompagner­d’épisodes dépressifs majeurs. Les mêmes mesures de précaution que cellesobservées lors du traitement des patients présentant des épisodes dépressifsmajeurs doivent également être appliquées lors du traitement des patientsprésentant d’autres troubles psychiatriques.

Les patients qui présentent des antécédents d’événements liés ausuicide ou qui présentent un niveau important de pensées suicidaires avantl’instauration du traitement courent un plus grand risque de penséessuicidaires ou de tentatives de suicide et doivent être surveillésétro­itement pendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques,contrôlés versus placebo, portant sur l’utilisation d’antidépresse­urschez des adultes présentant des troubles psychiatriques a mis en évidence uneaugmentation du risque de comportement suicidaire sous antidépresseurs, parrapport au placebo, chez les patients de moins de 25 ans.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier des patients àrisque élevé, est nécessaire en cas de traitement médicamenteux, surtout audébut du traitement et après un ajustement de la dose. Les patients (et lespersonnes qui les soignent) doivent être prévenus de la nécessité dedétecter la survenue d’une aggravation clinique, d’un comportementsu­icidaire, ou de pensées suicidaires et de tout changement inhabituel ducomportement, et de consulter immédiatement un médecin en cas d’apparitionde ces symptômes.

Lors d’études à court terme contrôlées versus placebo chez des patientsprésentant des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires, uneaugmentation du risque d’événements liés au suicide a été observée chezles jeunes adultes (moins de 25 ans) traités par la quétiapine parcomparaison avec ceux sous placebo (3,0 % versus 0 %, respectivement). Lorsd’études cliniques chez des patients avec un TDM, la fréquence desévénements liés au suicide chez les jeunes adultes (de moins de 25 ans)était de 2,1 % (3/144) pour la quétiapine et 1,3 % (1/75) pour le placebo.Une étude de population rétrospective de quétiapine pour le traitement despatients avec un trouble dépressif majeur a montré un risque accrud’automu­tilation et de suicide chez les patients âgés de 25 à 64 ans sansantécédents d’automutilation lors de l’utilisation de la quétiapine avecd’autres antidépresseurs.

Risque métabolique

Étant donné le risque d’aggravation du profil métabolique, y compris lesmodifications du poids corporel, de la glycémie (voir hyperglycémie) et deslipides, qui a été observé au cours d’études cliniques, les paramètresméta­boliques des patients doivent être évalués lors de l’initiation dutraitement et les modifications de ces paramètres doivent être régulièrementcon­trôlées au cours du traitement. Toute aggravation devra être prise encharge de manière cliniquement appropriée (voir aussi rubrique 4.8).

Symptômes extrapyramidaux

Lors d’études cliniques contrôlées versus placebo chez des patientsadultes, la quétiapine était associée à une augmentation de la fréquencedes symptômes extrapyramidaux (EPS) par rapport au placebo chez les patientstraités pour des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires etdans le trouble dépressif majeur (voir rubriques 4.8 et 5.1).

L’utilisation de la quétiapine a été associée à l’apparition d’uneakathisie, caractérisée par une agitation subjectivement désagréable ouinquiétante et la nécessité de bouger souvent liée à une incapacité àrester tranquillement assis ou debout. Ce tableau survient principalement aucours des premières semaines du traitement. Une augmentation de la dose peuts’avérer nuisible chez les patients qui développent ces symptômes.

Dyskinésie tardive

En cas d’apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive, uneréduction de la dose ou l’arrêt du traitement par quétiapine devra êtreenvisagé. Les symptômes de dyskinésie tardive peuvent s’aggraver ou mêmesurvenir après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Somnolence et sensations vertigineuses

Le traitement par la quétiapine a été associé à une somnolence et à dessymptômes apparentés, tels qu’une sédation (voir rubrique 4.8). Lorsd’études cliniques relatives au traitement de patients présentant unedépression bipolaire ou un trouble dépressif majeur, l’apparition dessymptômes était généralement observée dans les 3 premiers jours dutraitement et était principalement d’intensité faible à modérée. Lespatients présentant une somnolence d’intensité sévère peuvent nécessiterun suivi rapproché pendant au moins 2 semaines à partir du début de lasomnolence ou jusqu’à amélioration des symptômes ; l’arrêt du traitementpeut parfois s’avérer nécessaire.

Hypotension orthostatique

Le traitement par la quétiapine a été associé à une hypotensionor­thostatique et à des sensations vertigineuses associées (voir rubrique 4.8)qui, comme la somnolence, apparaissent habituellement au cours de la périoded’adaptation posologique initiale. Cela peut augmenter la survenue deblessures accidentelles (chute), particulièrement dans la population âgée.Dès lors, les patients doivent être avertis de la nécessité d’êtreprudents jusqu’à ce qu’ils soient familiarisés avec les effets possiblesdu médicament.

La quétiapine doit être administrée avec précaution chez les patientsprésentant une maladie cardiovasculaire connue, une maladie cérébrovasculaireou tout autre facteur prédisposant à l’hypotension. Il convientd’envisager une réduction de la dose ou une augmentation plus progressive siune hypotension orthostatique se produit, en particulier chez les patientsprésentant une affection cardio-vasculaire sous-jacente.

Syndrome d’apnées du sommeil

Le syndrome d’apnées du sommeil a été rapporté chez des patientsrecevant de la quétiapine. Chez les patients recevant de façon concomitantedes dépresseurs du système nerveux central et qui ont des antécédents ousont à risque de survenue d’apnées du sommeil, tels que les personnes ensurpoids/obèses ou les hommes, la quétiapine doit être utilisée avecprécaution.

Convulsions

Dans des études cliniques contrôlées, aucune différence de fréquence desconvulsions n’a été observée chez les patients sous quétiapine ou placebo.Aucune donnée n’est disponible sur l’incidence des convulsions chez lespatients ayant des antécédents de troubles convulsifs. Comme pour les autresantipsycho­tiques, la prudence est recommandée lors du traitement de patientsayant des antécédents de convulsions (voir rubrique 4.8).

Syndrome malin des neuroleptiques

Le syndrome malin des neuroleptiques a été associé au traitement parantipsycho­tiques, y compris la quétiapine (voir rubrique 4.8). Lesmanifestations cliniques comprennent une hyperthermie, une altération de laconscience, une rigidité musculaire, une dysautonomie et une augmentation de lacréatine phosphokinase. Dans ce cas, le traitement par la quétiapine doitêtre arrêté et un traitement médical approprié instauré.

Neutropénie sévère et agranulocytose

Dans des études cliniques avec la quétiapine, des cas de neutropéniesévère (nombre de neutrophiles <0,5 × 109/l) ont été rapportés. Dansla plupart des cas, la neutropénie sévère est survenue dans les deux moisaprès l’instauration du traitement par la quétiapine. Il n’existait pas delien évident avec la dose. Des cas fatals ont été rapportés au cours del’expérience post-commercialisation. Les possibles facteurs de risque deneutropénie comprennent la préexistence d’un nombre peu élevé de globulesblancs sanguins et des antécédents de neutropénie induite par desmédicaments. Cependant, certains cas ont été rapportés chez des patientsn’ayant pas de facteurs de risque préexistants. La quétiapine doit êtrearrêtée chez les patients dont le nombre de neutrophiles est<1,0 × 109/l. Ces patients doivent être suivis de près afin de décelertout signe et symptôme d’infection et le nombre de neutrophiles doit êtrecontrôlé (jusqu’à ce que le nombre dépasse 1,5 × 109/l) (voirrubrique 5.1).

La survenue d’une neutropénie doit être surveillée chez les patientsprésentant une infection ou de la fièvre, particulièrement en l’absence defacteur(s) de risque connu(s), et doit être prise en charge de manièrecliniquement appropriée.

Les patients doivent être informés de rapporter immédiatement l'apparitionde signes/symptômes compatibles avec une agranulocytose ou une infection (p.ex., fièvre, faiblesse, léthargie, ou maux de gorge) à tout moment au coursdu traitement par QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP. Ces patients doivent avoir unenumération des globules blancs et une numération absolue des neutrophiles(ANC) réalisées rapidement, surtout en l'absence de facteursprédis­posants.

Effets anticholinergiques (muscariniques)

La norquétiapine, un métabolite actif de la quétiapine, a une affinitémodérée à forte pour plusieurs sous-types de récepteurs muscariniques. Cecicontribue à la survenue d’effets indésirables reflétant les effetsanticho­linergiques lorsque la quétiapine est utilisée aux doses recommandées,lor­sque la quétiapine est utilisée de façon concomitante avec d’autresmédicaments ayant des effets anticholinergiques ou en cas de surdosage. Laquétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant desmédicaments ayant des effets anticholinergiques (muscariniques).

La quétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patientsprésentant un diagnostic actuel ou des antécédents de rétention urinaire,d’hy­pertrophie de la prostate cliniquement significative, d’obstructionin­testinale ou des troubles associés, d’augmentation de la pressionintra-oculaire ou de glaucome à angle fermé. (Voir rubriques 4.5, 4.8,5.1 and 4.9).

Interactions

Voir rubrique 4.5.

L’utilisation concomitante de quétiapine et d’un puissant inducteur desenzymes hépatiques, comme la carbamazépine ou la phénytoïne, diminuesignifi­cativement les concentrations plasmatiques de quétiapine, ce qui peutaffecter l’efficacité du traitement par la quétiapine.

Chez les patients traités par un inducteur des enzymes hépatiques,l’in­stauration du traitement par quétiapine ne doit avoir lieu que si lemédecin estime que les bénéfices de la quétiapine l’emportent sur lesrisques liés à l’arrêt de l’inducteur d’enzymes hépatiques. Il estimportant que tout changement du traitement par inducteur soit graduel etqu’il soit remplacé, si nécessaire, par un médicament non inducteur (p.ex., le valproate sodique).

Poids

Une prise de poids a été rapportée chez des patients traités par laquétiapine. Celle-ci doit être contrôlée et prise en charge sur le planclinique de façon appropriée conformément aux recommandations surl’utilisation des antipsychotiques (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Hyperglycémie

Une hyperglycémie et/ou l’apparition ou l’exacerbation d’un diabèteparfois associée à une céto-acidose ou un coma ont été rarementrapportées, dont quelques cas fatals (voir rubrique 4.8). Dans certains cas,une augmentation antérieure du poids corporel a été rapportée, ce qui peutêtre un facteur prédisposant. Une surveillance clinique appropriée estpréconisée conformément aux recommandations sur l’utilisation desantipsycho­tiques.

Chez les patients traités par un antipsychotique, y compris la quétiapine,la recherche régulière de signes et symptômes d’hyperglycémie (tels quepolydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) doit être effectuée et lespatients présentant un diabète sucré ou des facteurs de risque de diabètesucré doivent être contrôlés régulièrement afin de dépister toutedétérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit être contrôlérégulière­ment.

Lipides

Des augmentations des triglycérides, du cholestérol LDL et du cholestéroltotal, et des diminutions du cholestérol HDL ont été observées au coursd’études cliniques avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). Ces changementsli­pidiques devront être pris en charge de manière cliniquementap­propriée.

Allongement du QT

Lors des essais cliniques et en cas d’utilisation conforme au RCP, laquétiapine n’était pas associée à un allongement persistant del’intervalle QT en valeur absolue. Après commercialisation, un allongement del'intervalle QT a été rapporté avec la quétiapine administrée aux dosesthérapeutiques (voir rubrique 4.8) et lors de surdosages (voir rubrique 4.9).Comme c'est le cas pour d'autres antipsychotiques, la prudence est recommandéelorsque la quétiapine est prescrite à des patients présentant une maladiecardio­vasculaire ou des antécédents familiaux d’allongement del’intervalle QT. La prudence est également recommandée lorsque laquétiapine est prescrite soit avec des médicaments connus pour allongerl'inter­valle QT, soit avec des neuroleptiques, en particulier chez les personnesâgées, chez les patients avec un syndrome du QT long congénital, en casd’insuffisance cardiaque congestive, d'hypertrophie cardiaque, d'hypokaliémieou d'hypomagnésémie (voir rubrique 4.5).

Cardiomyopathie et myocardite

Une cardiomyopathie et une myocardite ont été rapportées dans les essaiscliniques et au cours de l’expérience post-commercialisation (voir rubrique4.8). Chez les patients suspectés de cardiomyopathie ou de myocardite, l'arrêtde la quétiapine doit être envisagé.

Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères (RCS), y compris le syndrome deStevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (NET) et uneréaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques(syn­drome DRESS) qui peuvent mettre la vie en danger ou être fatales ont ététrès rarement rapportées avec un traitement par la quétiapine. Les RCS semanifestent généralement par une combinaison des symptômes suivants :éruption cutanée étendue ou dermatite exfoliative, fièvre, lymphadénopathieet éosinophilie possible. Si des signes ou symptômes suggérant ces réactionscutanées sévères apparaissent, la quétiapine doit être arrêtéeimmédi­atement et un traitement alternatif doit être envisagé.

Sevrage

Après un arrêt brutal de la quétiapine, des symptômes aigus de sevrageont été rapportés tels qu’insomnie, nausées, céphalées, diarrhées,vomis­sements, sensations vertigineuses et irritabilité.

Un sevrage progressif sur une période d’au moins une à deux semaines estsouhaitable (voir rubrique 4.8).

Mésusage et abus

Des cas de mésusage et d’utilisation abusive ont été rapportés. Laprudence est recommandée lorsque la quétiapine est prescrite chez les patientsayant des antécédents alcooliques ou de toxicomanie.

Patients âgés atteints de psychose liée à une démence

La quétiapine n’est pas approuvée dans le traitement des patientsatteints de psychose liée à une démence.

Lors d’essais cliniques randomisés contrôlés versus placebo sur despopulations atteintes de démence, le risque d’effets indésirablescé­rébrovasculai­res était presque triplé avec certains antipsychotiqu­esatypiques. Le mécanisme responsable de cette augmentation du risque n’est pasconnu. Une augmentation du risque ne peut être exclue avec d’autresantip­sychotiques ou dans d’autres populations de patients. La quétiapine doitêtre utilisée avec précaution chez les patients présentant des facteurs derisque d’accident vasculaire cérébral.

Une méta-analyse a signalé que les patients âgés atteints de psychoseliée à une démence ont un plus grand risque de décès sous antipsychotiqu­esatypiques que sous placebo. Dans deux études contrôlées versus placebod’une durée de 10 semaines portant sur l’administration de quétiapine àla même population de patients (n=710, âge moyen : 83 ans, extrêmes :56–99 ans), l’incidence de décès chez les patients traités par laquétiapine a été de 5,5 % contre 3,2 % dans le groupe placebo. Les patientsinclus dans ces études sont décédés pour des raisons diverses qui étaientprévisibles dans cette population.

Patients âgés atteints de la maladie de Parkinson (parkinsonisme)

Une étude de population rétrospective de quétiapine pour le traitement despatients avec un TDM a montré un risque accru de décès pendantl’utili­sation de la quétiapine chez les patients âgés de plus de 65 ans.Cette association n’était pas présente quand les patients atteints de lamaladie de Parkinson ont été retirés de l’analyse. Des précautions doiventêtre prises si la quétiapine est prescrite à des patients âgés atteints dela maladie de Parkinson.

Dysphagie

Une dysphagie a été rapportée avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). Laquétiapine doit être utilisée avec précaution chez des patients risquant dedévelopper une pneumonie d’inhalation.

Constipation et obstruction intestinale

La constipation est un facteur de risque d’obstruction intestinale. Des casde constipation et d’obstruction intestinale ont été rapportés avec laquétiapine (voir rubrique 4.8). Parmi eux, des cas fatals ont été rapportéschez les patients à plus haut risque d’obstruction intestinale, incluant ceuxrecevant de façon concomitante plusieurs médicaments diminuant la motilitéintestinale et/ou ceux ne rapportant pas les symptômes de la constipation. Lespatients présentant une obstruction intestinale / un iléus doivent être prisen charge au moyen d’une surveillance étroite et de soins urgents.

Thrombo-embolies veineuses

Des cas de thrombo-embolies veineuses (TEV) ont été rapportés avec desantipsycho­tiques. Étant donné que les patients traités par antipsychotiqu­esprésentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs derisque de survenue de TEV doivent être identifiés avant et au cours dutraitement par la quétiapine et des mesures préventives doivent être prisesle cas échéant.

Pancréatites

Des cas de pancréatites ont été rapportés lors des études cliniques etaprès commercialisation. Parmi les cas rapportés après commercialisa­tion,bien que des facteurs de risque confondants n’aient pas été retrouvés danstous les cas, plusieurs patients présentaient des facteurs connus deprédisposition à des pancréatites tels qu’un taux de triglycéridesélevés (voir rubrique 4.4), des calculs biliaires et une consommationd’al­cool.

Information supplémentaire

Les données sur l’association de la quétiapine avec le divalproate ou lelithium dans le traitement aigu des épisodes maniaques modérés à sévèressont limitées ; un traitement concomitant a cependant été bien toléré (voirrubriques 4.8 et 5.1). Les données ont révélé un effet additif à la 3esemaine.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison des effets principaux de la quétiapine sur le système nerveuxcentral, la quétiapine sera utilisée avec précaution en association avecd’autres médicaments à action centrale ainsi qu’avec l’alcool.

Une prudence doit être observée chez les patients recevant d’autresmédicaments ayant des effets anticholinergiques (muscariniques) (voirrubrique 4.4).

Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est la principale enzyme responsable dumétabolisme de la quétiapine, médié par le cytochrome P450. Dans une étuded’interaction chez des volontaires sains, une administration concomitante dequétiapine (à la dose de 25 mg) et de kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4,a multiplié l’ASC de la quétiapine jusqu’à 5 à 8 fois. Parconséquent, l’administration concomitante de quétiapine et d’inhibiteursdu CYP3A4 est contre-indiquée. Il est également déconseillé de consommer dujus de pamplemousse pendant le traitement par la quétiapine.

Lors d’une étude à doses multiples chez des patients, afin d’évaluerla pharmacocinétique de la quétiapine, administrée avant et pendant untraitement par la carbamazépine (un inducteur d’enzymes hépatiques connu),la prise concomitante de carbamazépine augmentait la clairance de laquétiapine de façon significative. Cette augmentation de la clairanceréduisait l’exposition systémique à la quétiapine (mesurée par l’airesous la courbe (ASC)) jusqu’à en moyenne 13 % de l’expositionco­rrespondant à une administration de quétiapine seule ; néanmoins, chezcertains patients un effet plus fort a été observé. Cette interaction peutaboutir à des concentrations plasmatiques plus basses, pouvant affecterl’effi­cacité du traitement par quétiapine.

L’administration concomitante de quétiapine et de phénytoïne (un autreinducteur enzymatique microsomial) a provoqué une forte augmentation de laclairance de la quétiapine d’environ 450 %. Chez les patients traités parun inducteur des enzymes hépatiques, l’instauration d’un traitement par laquétiapine ne sera possible que si le prescripteur estime que les bénéficesde la quétiapine l’emportent sur les risques liés à l’arrêt del’inducteur enzymatique. Il est important que les changements apportés autraitement par inducteur soient graduels et qu’il soit remplacé, sinécessaire, par un médicament non inducteur (p. ex., le valproate sodique)(voir rubrique 4.4).

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été significative­mentmodifiée par l’administration concomitante des antidépresseurs que sontl’imipramine (un inhibiteur connu du CYP2D6) ou la fluoxétine (un inhibiteurconnu du CYP3A4 et du CYP2D6).

L’administration concomitante des antipsychotiques rispéridone ouhalopéridol n’a pas modifié significativement la pharmacocinétique de laquétiapine. L’utilisation concomitante de quétiapine et de thioridazine aaugmenté la clairance de la quétiapine de 70 % environ.

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été modifiée parl’administration concomitante de cimétidine.

La pharmacocinétique du lithium n’a pas été modifiée parl’administration concomitante de la quétiapine.

Lors d’une étude de 6 semaines, randomisée, conduite avec du lithium enassociation avec de la quétiapine à libération prolongée versus un placeboen association avec de la quétiapine à libération prolongée chez despatients adultes atteints de manie aiguë, des effets extrapyramidaux (enparticulier, tremblements), une somnolence et une prise de poids ont étéobservés avec une plus grande fréquence dans le groupe lithium que dans legroupe placebo (voir rubrique 5.1).

Les profils pharmacocinétiques du valproate sodique et de la quétiapine nesubissent pas de modification cliniquement significative en casd’administration concomitante. Une étude rétrospective chez des enfants etdes adolescents traités par du valproate, de la quétiapine ou les deuxassociés a montré une incidence plus élevée de leucopénie et deneutropénie dans le groupe recevant l’association par rapport à ceuxtraités par monothérapie.

Aucune étude formelle d’interaction avec les médicamentscar­diovasculaires couramment prescrits n’a été réalisée.

La prudence est recommandée lorsque la quétiapine est utiliséesimul­tanément avec des médicaments susceptibles de perturber la balance enélectrolytes ou d’allonger l’intervalle QT.

Des cas de résultats faux positifs ont été rapportés lors de dosages parméthode immuno-sérologique de la méthadone et des antidépresseur­stricycliques chez les patients ayant pris de la quétiapine. Il est recommandéde confirmer les résultats de tests de screening immunologiques douteux par unetechnique chromatographique appropriée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Premier trimestre

Le nombre modéré de données publiées sur l’exposition durant lagrossesse (entre 300 et 1 000 grossesses), incluant des rapports individuelset certaines études observationnelles, ne suggèrent pas une augmentation durisque de malformation due au traitement. Cependant, d’après toutes lesdonnées disponibles, une conclusion définitive ne peut être tirée. Desétudes chez l’animal ont montré une toxicité de reproduction (voir rubrique5.3). Dès lors, l’administration de quétiapine durant la grossesse nedevrait être envisagée que si les bénéfices escomptés prévalent sur lesrisques encourus.

Troisième trimestre

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris la quétiapine) aucours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque d’effetsindési­rables incluant symptômes extrapyramidaux et/ou symptômes de sevragequi peuvent varier en termes de sévérité et de durée aprèsl’accouche­ment. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, detremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles del’alimentation ont été rapportés. En conséquence, les nouveau-nés doiventêtre suivis avec attention.

D’après les données très limitées issues de rapports publiés surl'excrétion de la quétiapine dans le lait maternel humain, l'excrétion de laquétiapine à des doses thérapeutiques ne semble pas être constante. Enraison du manque de données robustes, la décision d’arrêter l’allaitementou le traitement par quétiapine doit être prise en tenant compte du bénéficede l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pourla mère.

Chez l’Homme, les effets de la quétiapine sur la fertilité n'ont pasété établis. Des effets liés à une augmentation des taux de prolactine ontété observés chez le rat, bien qu’ils ne soient pas directementtran­sposables à l’Homme (voir la rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison de ses effets principaux sur le système nerveux central, laquétiapine est susceptible d'interférer dans les activités nécessitant de lavigilance. Par conséquent, il est déconseillé aux patients de conduire unvéhicule ou d'utiliser une machine tant que leur sensibilité individuelle àce risque n'est pas connue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus couramment rapportés avec la quétiapine(>10 %) sont : somnolence, sensations vertigineuses, céphalées, bouchesèche, symptômes de sevrage (à l’arrêt du traitement), augmentation desconcentrations sériques de triglycérides, augmentation du cholestérol total(principa­lement du cholestérol LDL), diminution du cholestérol HDL, prise depoids, diminution du taux d’hémoglobine et symptômes extrapyramidaux.

Les fréquences des effets indésirables associés à un traitement parquétiapine sont présentées sous forme de tableau (voir tableau1 ci-dessous), selon le format recommandé par le « Conseil pour lesOrganisations Internationales des Sciences Médicales » (groupe de travailCIOMS III, 1995).

Tableau 1 : Effets indésirables associés à un traitement par laquétiapine

Les fréquences des effets indésirables sont répertoriées comme suit :très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent(≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare(<1/10 000) et indéterminée (ne peut être estimé sur la base desdonnées disponibles).

1 Voir rubrique 4.4.

2 Une somnolence peut apparaître particulièrement pendant les deuxpremières semaines de traitement, mais disparaît généralement avec lapoursuite du traitement par quétiapine.

3 Des élévations asymptomatiques (modifications de la normale à 3 x ULNà un moment quelconque) des transaminases sériques (ALAT, ASAT) ou desgamma-GT ont été observées chez quelques patients traités par laquétiapine. Ces élévations étaient habituellement réversibles avec lapoursuite du traitement par la quétiapine.

4 Comme avec d’autres antipsychotiques à action alpha1-adréno-bloquante,la quétiapine peut fréquemment provoquer une hypotension orthostatique­associée à des sensations vertigineuses, une tachycardie et, chez certainspatients, des syncopes, surtout pendant la période d’adaptation posologiqueinitiale (voir rubrique 4.4).

5 Le calcul de la fréquence de ces effets indésirables a été fait sur laseule base des données post-commercialisation de la forme comprimé àlibération immédiate de quétiapine.

6 Des glycémies à jeun ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) ou des glycémiesnon à jeun ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l), au moins une fois.

7 Une augmentation du taux de dysphagie avec la quétiapine versus placebon’a été observée que lors d’études cliniques portant sur la dépressionbipo­laire.

8 Basé sur une augmentation de plus de 7 % du poids corporel par rapportà la valeur de base. Survient principalement pendant les premières semaines detraitement chez les adultes.

9 Les symptômes de sevrage suivants ont été observés le plusfréquemment au cours d’études cliniques à court terme contrôlées versusplacebo et en monothérapie, qui évaluaient les symptômes d’arrêt detraitement : insomnie, nausées, céphalées, diarrhée, vomissements,sen­sations vertigineuses et irritabilité. L’incidence de ces réactions avaitsignifica­tivement diminué une semaine après l’arrêt du traitement.

10 Triglycérides ≥200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (patients ≥ 18 ans) ou≥150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (patients < 18 ans) au moins une fois.

11 Cholestérol ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (patients ≥ 18 ans)ou ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (patients < 18 ans) au moins une fois.Une augmentation du cholestérol LDL ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l) a ététrès fréquemment observée. Le changement moyen chez les patients qui ontprésenté cette augmentation était de 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).

12 Voir texte ci-dessous.

13 Plaquettes ≤ 100 × 109/l au moins une fois.

14 D’après la notification d'effets indésirables au cours des étudescliniques, l'augmentation de la concentration sanguine de créatinephospho­kinase n'est pas associée au syndrome malin des neuroleptiques.

15 Concentrations de prolactine (patients > 18 ans) : > 20 μg/l(> 869,56 pmol/l) chez les hommes ; > 30 μg/l (> 1304,34 pmol/l)chez les femmes, à un moment quelconque.

16 Peut conduire à des chutes.

17 Cholestérol HDL : <40 mg/dl (1,025 mmol/l) chez les hommes ; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) chez les femmes à un moment quelconque.

18 Incidence des patients ayant présenté un passage de leur QTc de <450 msec à ≥ 450 msec avec une augmentation ≥30 msec. Lors d’étudescontrôlées versus placebo avec la quétiapine, le changement moyen etl’incidence des patients qui ont présenté une modification de leur QT à unevaleur cliniquement significative est similaire pour la quétiapine et leplacebo.

19 Modification de > 132 mmol/l à ≤ 132 mmol/l au moinsune fois.

20 Des cas de pensées suicidaires et de comportements suicidaires ont étérapportés durant le traitement par quétiapine ou juste après l’arrêt dutraitement (voir rubriques 4.4 et 5.1).

21 Voir rubrique 5.1.

22 Une diminution du taux d’hémoglobine jusqu’à des valeurs ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) chez les hommes, ≤ 1 2 g/dl (7,45 mmol/l) chez lesfemmes est survenue au moins une fois chez 11 % des patients traités parquétiapine dans tous les essais cliniques, y compris ceux avec une extension enouvert. Chez ces patients, la diminution maximale moyenne en hémoglobine à unmoment quelconque était de –1,50 g/dl.

23 Ces cas survenaient souvent dans un contexte de tachycardie, vertiges,hypo­tension orthostatique et/ou maladie cardiaque/res­piratoiresous-jacente.

24 D’après des modifications (observées à un moment quelconque danstous les essais cliniques), de la valeur initiale à une valeur avec impactclinique potentiellement important. Les modifications en T4 et T3 totales oulibres sont définies comme < 0,8 x la limite inférieure de la normale(pmol/l) et celles en TSH comme > 5 mUI/l à un moment quelconque.

25 D’après une augmentation du taux de vomissements chez les personnesâgées (≥ 65 ans).

26 D’après des modifications du nombre de neutrophiles allant de≥1,5 x109/l en valeur de base à < 0,5 x109/l à un moment quelconquedurant le traitement et d’après le nombre de patients ayant présenté uneneutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 × 109/l) et uneinfection lors de l’ensemble des essais cliniques avec la quétiapine (voirrubrique 4.4).

27 D’après des modifications de la valeur initiale à une valeur avecimpact clinique potentiellement important, à un moment quelconque après lavaleur initiale dans tous les essais cliniques. Les modifications enéosinophiles sont définies comme >1×109 cellules/l à un momentquelconque.

28 D’après des modifications de la valeur initiale à une valeur avecimpact clinique potentiellement important, à un moment quelconque après lavaleur initiale dans tous les essais cliniques. Les modifications en globulesblancs sont définies comme ≤ 3×109 cellules/l à un moment quelconque.

29 D’après des rapports d’événements indésirables de syndromemétabolique issus de tous les essais cliniques avec la quétiapine.

30 Chez certains patients, une aggravation de plus d’un des facteursmétabo­liques du poids, du glucose sanguin et des lipides a été observée dansles essais cliniques (voir rubrique 4.4).

31 Voir rubrique 4.6.

32 Peut survenir lors ou dans une période proche de l’initiation dutraitement et être associée à une hypotension et/ou une syncope. Fréquencecalculée d’après les événements indésirables de bradycardie et lesévénements reliés issus de l’ensemble des essais cliniques avec laquétiapine.

33 D’après une étude épidémiologique rétrospective nonrandomisée.

Des effets indésirables cutanés sévères, y compris le syndrome deStevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, et un rash médicamenteuxavec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont étérapportés lors d’un traitement par quétiapine.

Des cas d’allongement du QT, d’arythmie ventriculaire, de mort subiteinexpliquée, d’arrêt cardiaque et de torsades de pointes ont étérapportés après l’utilisation de neuroleptiques, et ces effets sontconsidérés comme des effets de classe.

Les effets indésirables décrits précédemment chez les adultes sont àconsidérer chez les enfants et les adolescents.

Le tableau suivant résume les effets indésirables survenant plusfréquemment chez les patients enfants et adolescents (de 10 à 17 ans) quedans la population adulte, ou les effets indésirables qui n’ont pas étéidentifiés dans la population adulte.

Tableau 2 : Effets indésirables associés à un traitement par laquétiapine survenant à une fréquence plus élevée chez les enfants etadolescents que dans la population adulte, ou qui n’ont pas été identifiésdans la population adulte

Les fréquences des effets indésirables sont répertoriées comme suit :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare(<1/10 000).

1. Concentration de prolactine (patients < 18 ans) : > 20 μg/l(> 869,56 pmol/l) chez les sujets de sexe masculin ; > 26 μg/l (>1130,428 pmol/l) chez les sujets de sexe féminin, à un moment quelconque.Moins de 1 % des patients ont eu une augmentation de la concentration deprolactine > 100 μg/l.

2. D’après les passages au-dessus du seuil de significativité clinique(adapté d’après les critères du National Institute of Health – NIH-) oudes augmentations >20 mmHg pour la pression sanguine systolique ou >10 mmHg pour la pression sanguine diastolique, à un moment quelconque au coursde 2 études à court terme (3 à 6 semaines) contrôlées versus placebochez des enfants et des adolescents.

3. Note : la fréquence correspond à celle observée chez les adultes, maisil pourrait y avoir différentes implications cliniques chez les enfants et lesadolescents par comparaison aux adultes.

4. Voir rubrique 5.1.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

En général, les signes et symptômes rapportés était ceux résultantd’une exagération des effets pharmacologiques connus de la substance active,comme une somnolence et une sédation, une tachycardie, une hypotension et deseffets anticholinergiques.

Le surdosage peut induire un allongement du QT, des convulsions, un état demal épileptique, une rhabdomyolyse, une dépression respiratoire, unerétention urinaire, une confusion, un délire et/ou une agitation, un coma etun décès.

Les patients présentant une maladie cardiovasculaire sévère préexistantepeuvent présenter un risque accru d’effets d’un surdosage (voir rubrique4.4 : Hypotension orthostatique).

Prise en charge du surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique de la quétiapine. En cas desymptômes sévères, la possibilité d’une implication de plusieursmédi­caments doit être envisagée ; des soins intensifs sont recommandés, ycompris assurer et maintenir la perméabilité des voies aériennes, assurer uneoxygénation et une ventilation adéquates, ainsi que contrôler et maintenir lesystème cardiovasculaire.

D’après les données de la littérature, les patients présentant undélire, une agitation et un syndrome anticholinergique évident peuvent êtretraités avec 1 à 2 mg de physostigmine (sous surveillance ECG continue). Cetraitement n’est pas recommandé en tant que traitement de référence, enraison de l’effet négatif potentiel de la physostigmine sur la conductioncar­diaque. La physostigmine peut être utilisée en l’absence d’anomalies del’ECG. La physostigmine ne doit pas être utilisée en cas de dysrythmie, debloc cardiaque de tout degré ou d’élargissement du complexe QRS.

Bien qu’une prévention de l’absorption lors d’un surdosage n’ait pasété évaluée, un lavage gastrique peut être indiqué en cas de surdosageimportant et doit, si possible, être pratiqué dans l’heure qui suit laprise. L’administration de charbon actif doit être envisagée.

En cas de surdosage par la quétiapine, l’hypotension réfractaire doitêtre traitée par des mesures appropriées telles que remplissage vasculaireet/ou agents sympathomimétiques. L’adrénaline et la dopamine devront êtreévitées car une stimulation bêta peut aggraver une hypotension induite par unblocage des récepteurs alpha par la quétiapine.

En cas de surdosage avec la quétiapine à libération prolongée, il y a unesédation maximale ainsi qu’un pouls maximum retardés et une récupérationpro­longée par rapport à un surdosage en quétiapine à libérationimmé­diate.

En cas de surdosage à la quétiapine en libération prolongée, uneformation de bézoard gastrique a été rapportée et une imagerie diagnostiqueap­propriée est recommandée pour mieux guider la prise en charge du patient. Lelavage gastrique de routine peut ne pas être efficace dans l’élimination dubézoard en raison de la consistance collante de la masse.

L'élimination endoscopique du pharmacobézoard a été réalisée avecsuccès dans certains cas.

Une surveillance médicale étroite sera poursuivie jusqu’à la guérisondu patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : psycholeptiques ; diazépines, oxazépineset thiazépines, code ATC : N05A H04.

La quétiapine est un antipsychotique atypique. La quétiapine et sonmétabolite plasmatique actif chez l’Homme, la norquétiapine, se lient à unlarge éventail de récepteurs de neurotransmetteurs.

La quétiapine et la norquétiapine ont une affinité pour les récepteurscérébraux de la sérotonine (5HT2) et ceux de la dopamine D1 et D2. Onconsidère que c’est ce double antagonisme des récepteurs, avec unesélectivité plus forte pour les récepteurs 5-HT2 par rapport aux récepteursD2, qui contribue aux propriétés antipsychotiques cliniques et à la faibletendance de la quétiapine à engendrer des symptômes extrapyramidaux (EPS) parcomparaison aux antipsychotiques typiques.

La quétiapine et la norquétiapine ont une affinité négligeable pour lesrécepteurs des benzodiazépines, mais une affinité importante pour lesrécepteurs histaminergiques et alpha1 adrénergiques, et une affinitémodérée pour les récepteurs alpha2 adrénergiques. Et la quétiapine aégalement une affinité faible à nulle pour les récepteurs muscariniques,alors que la norquétiapine a une affinité modérée à importante pourplusieurs récepteurs muscariniques, qui peut expliquer les effetsanticho­linergiques (muscariniques).

L'inhibition du transporteur de noradrénaline (NAT) et l'action d’agonistepartiel pour les sites de 5HT1A par la norquétiapine peut contribuer àl'efficacité thérapeutique de la quétiapine comme antidépresseur.

La quétiapine est active dans les tests portant sur l’activitéantip­sychotique, tels l’évitement conditionné (« conditioned avoidance »).Il ressort des mesures comportementales ou électro-physiologiques qu’elleinhibe également l’action des agonistes dopaminergiques et augmente lesconcentrations des métabolites de la dopamine, paramètre neurochimique dublocage des récepteurs D2.

Dans les tests précliniques prédictifs des symptômes extrapyramidaux, laquétiapine se distingue des antipsychotiques typiques et possède un profilatypique. Après administration chronique, la quétiapine n’induit pasd’hypersen­sibilité des récepteurs dopaminergiques D2. La quétiapinen’en­gendre qu’une légère catalepsie aux doses qui bloquent les récepteursdopa­minergiques D2. La quétiapine a montré après administration chronique unesélectivité à l’égard du système limbique en induisant un blocage de ladépolarisation des neurones (contenant de la dopamine) mésolimbiques mais nonnigrostriataux. Après une administration aiguë et chronique, la quétiapine aun risque minimum d’incidence de dystonie chez les singes Cébus sensibilisésou non à l’halopéridol (voir rubrique 4.8).

Schizophrénie

L’efficacité de la quétiapine à libération prolongée dans letraitement de la schizophrénie a été démontrée dans le cadre d’une étudecontrôlée versus placebo, d’une durée de 6 semaines, chez des patientsrépondant aux critères de la schizophrénie du DSM-IV ; elle a égalementété démontrée dans le cadre d’une étude versus produit actif, du passagede quétiapine, comprimé à libération immédiate à la quétiapine àlibération prolongée chez des patients schizophrènes cliniquement stables,dans un contexte extrahospitalier.

Le critère d’évaluation principal dans l’étude contrôlée versusplacebo était la modification du score PANSS total entre l’évaluationi­nitiale et l’évaluation finale. L’administration de la quétiapine àlibération prolongée à raison de 400 mg/jour, de 600 mg/jour et de800 mg/jour induisait une amélioration statistiquement significative dessymptômes psychotiques, par rapport au placebo. L’effet des doses à 600 mget à 800 mg était plus important que celui de la dose à 400 mg.

Dans l’étude de passage, avec contrôle actif, d’une durée de6 semaines, le principal critère d’évaluation était le nombre de patientsavec un manque d’efficacité (patients qui arrêtaient le traitement en raisond’un manque d’efficacité ou dont le score PANSS total augmentait d’aumoins 20 % entre la randomisation et une visite). Chez les patients stablessous 400 mg à 800 mg de quétiapine, comprimé à libération immédiate,l’ef­ficacité se maintenait lorsque les patients passaient sous une dosequotidienne équivalente de la quétiapine à libération prolongée en 1 prisepar jour.

Dans une étude à long terme chez des patients schizophrènes stablesprenant de la quétiapine à libération prolongée pendant 16 semaines, laquétiapine à libération prolongée prévenait plus efficacement que leplacebo l’apparition des rechutes. Les estimations du risque de rechutesaprès 6 mois de traitement étaient de 14,3 % dans le groupe sous quétiapineà libération prolongée, par rapport à 68,2 % sous placebo. La dose moyenneétait de 669 mg. Aucun autre problème de tolérance lié au traitement par laquétiapine à libération prolongée n’a été observé pendant 9 mois(durée médiane : 7 mois). Il faut noter que le nombre de cas d’effetsindési­rables extrapyramidaux et de prises de poids n’avait pas augmenté encas d’utilisation de quétiapine à libération prolongée pendant unepériode plus longue.

Troubles bipolaires

Dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères, laquétiapine, a montré une efficacité supérieure au placebo sur la réductiondes symptômes maniaques à 3 et 12 semaines dans les 2 essais enmonothérapie.

L’efficacité de la quétiapine à libération prolongée a étédémontrée ultérieurement de façon significative par rapport au placebo dansune étude additionnelle de 3 semaines. La quétiapine à libérationprolongée a été dosée dans un intervalle de 400 à 800 mg par jour et ladose moyenne était d’approximativement 600 mg par jour. Les donnéesrelatives à l’usage de la quétiapine, en association avec le divalproate oule lithium dans les épisodes maniaques aigus modérés à sévères à 3 et6 semaines sont limitées, ce traitement concomitant a cependant été bientoléré. Les données ont montré un effet additif à la 3e semaine. Unedeuxième étude n’a pas montré d’effet additif à la 6e semaine.

Lors d’une étude clinique, chez des patients présentant des épisodesdépressifs dans les troubles bipolaires I ou II, la quétiapine à libérationprolongée à 300 mg par jour a montré une efficacité supérieure par rapportau placebo dans la réduction du score total MADRS.

Lors de 4 études cliniques additionnelles d’une durée de 8 semainesavec la quétiapine dans le traitement de patients atteints d’épisodesdépres­sifs modérés à sévères dans les troubles bipolaires I ou II, laprise de la quétiapine, comprimé à libération immédiate 300 mg et 600 mgétait significativement supérieure au placebo chez les patients traités surles critères principaux d’efficacité : amélioration moyenne du score MADRSet taux de réponse défini d’au moins 50 % d’amélioration du score totalMADRS par rapport à la ligne de base. Aucune différence n’a été observéedans l’amplitude de l’effet entre les patients recevant 300 mg dequétiapine, comprimé à libération immédiate et ceux recevant une dose de600 mg.

Dans la phase de continuation de 2 de ces études, il a été démontréqu’un traitement à long terme chez des patients répondeurs à 300 mg ou à600 mg de quétiapine, comprimé à libération immédiate était efficacecomparé au traitement avec placebo sur les symptômes dépressifs mais pas surles symptômes maniaques.

Lors de 2 études portant sur la prévention de la récurrence et évaluantla quétiapine en association avec des thymorégulateurs, chez des patientsprésentant un épisode maniaque, dépressif ou mixte, l’association avec laquétiapine était supérieure aux thymorégulateurs en monothérapie enaugmentant le délai avant survenue de récidive des épisodes thymiques(mani­aques, mixtes ou dépressifs). La quétiapine était administrée 2 foispar jour entre 400 et 800 mg par jour et en traitement concomitant avec lelithium ou le valproate.

Lors d’une étude de 6 semaines, randomisée, conduite avec du lithium enassociation avec de la quétiapine à libération prolongée versus un placeboen association avec de la quétiapine à libération prolongée chez despatients adultes atteints de manie aiguë, la différence d’amélioration­moyenne du score YMRS entre le groupe lithium et le groupe placebo était de2,8 points et la différence en pourcentage du taux de répondeurs (définicomme une amélioration de 50 % du score YMRS par rapport au score initial)était de 11 % (79 % dans le groupe lithium vs 68 % dans le groupeplacebo).

Lors d’une étude à long terme (jusqu’à 2 ans de traitement) évaluantla prévention de la récurrence chez des patients présentant un épisodemaniaque, dépressif ou mixte, la quétiapine était supérieure au placebo surl’augmentation du délai de survenue de récidive des épisodes thymiques(mani­aques, mixtes ou dépressifs), chez des patients présentant un troublebipolaire I. Le nombre de patients avec un épisode thymique était de,respectivement, 91 (22,5 %) dans le groupe quétiapine, 208 (51,5 %) dans legroupe placebo et 95 (26,1 %) dans le groupe traité par du lithium. Si l’oncompare un traitement continu avec la quétiapine à un passage au lithium chezles patients qui répondent à la quétiapine, les résultats indiquent qu’unpassage à un traitement par le lithium ne semble pas associé à uneaugmentation du délai de survenue d’une récidive d’épisode thymique.

Épisodes dépressifs majeurs dans le TDM

Deux études à court terme (6 semaines) ont inclus des patients qui avaientprésenté une réponse insuffisante à au moins un antidépresseur. Laquétiapine aux doses de 150 mg et 300 mg/jour, administrée en traitementadjuvant d’un traitement antidépresseur en cours (amitriptyline, bupropion,cita­lopram, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline ouvenlafaxine), a montré une efficacité supérieure à l’antidépresseur seuldans la réduction des symptômes dépressifs, d’après la mesure del’amélioration du score total MADRS (variation moyenne de 2 à 3,3 pointscom­parativement au placebo).

L’efficacité et la sécurité à long terme chez des patients présentantun TDM n’ont pas été évaluées dans l’utilisation en traitement adjuvant.Cependant, elles l’ont été dans l’utilisation en monothérapie chez despatients adultes (voir ci-après).

Les études suivantes ont été conduites avec la quétiapine à libérationprolongée en monothérapie. Toutefois, la quétiapine à libération prolongéeest indiquée uniquement en traitement adjuvant :

· Dans trois des quatre études en monothérapie à court terme (jusqu’à8 semaines), conduites chez des patients présentant un trouble dépressifmajeur, la quétiapine à libération prolongée aux posologies de 50 mg/j,150 mg/j et 300 mg/j a montré une efficacité supérieure au placebo sur ladiminution des symptômes dépressifs, d’après l’amélioration du scoretotal sur l’échelle MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)(variation moyenne de 2 à 4 points comparativement au placebo).

· Dans une étude de prévention des rechutes, des patients présentant desépisodes dépressifs stabilisés sous quétiapine à libération prolongée enmonothérapie administrée en ouvert pendant au moins 12 semaines ont étérandomisés de façon à recevoir soit la quétiapine à libération prolongéeune fois par jour, soit un placebo, sur une durée allant jusqu’à52 semaines. La dose moyenne de la quétiapine à libération prolongéependant la phase randomisée était de 177 mg/jour. L’incidence des rechutesétait de 14,2 % chez les patients traités par la quétiapine à libérationprolongée et de 34,4 % chez les patients sous placebo.

· Dans une étude à court terme (9 semaines) chez des patients âgés(66 à 89 ans) sans démence, présentant un trouble dépressif majeur,l’admi­nistration à dose variable de quétiapine à libération prolongée,dans une fourchette de 50 à 300 mg/jour, a réduit plus efficacement lessymptômes dépressifs que le placebo, ce qui s’est traduit par uneamélioration du score total MADRS (variation moyenne de –7,54 comparati­vement au placebo). Dans cette étude, les patients randomiséssous la quétiapine à libération prolongée recevaient 50 mg/jour les jours1 à 3 ; la dose pouvait être augmentée à 100 mg/jour au jour 4, à150 mg/jour au jour 8 et jusqu’à un maximum de 300 mg/jour, en fonction dela réponse clinique et de la tolérance du patient. La dose moyenne dequétiapine à libération prolongée était de 160 mg/jour. Mis à partl’incidence des symptômes extrapyramidaux (voir la rubrique 4.8 et «Sécurité Clinique » ci-dessous), la tolérance de la quétiapine àlibération prolongée en prise quotidienne unique chez des patients âgésétait comparable à celle observée chez les adultes (de 18 à 65 ans). Lepourcentage de patients randomisés âgés de plus de 75 ans était de19 %.

Sécurité clinique

Lors d’études cliniques à court terme contrôlées versus placebo dans laschizophrénie et la manie bipolaire, la fréquence totale des symptômesextra­pyramidaux était similaire au placebo (schizophrénie : 7,8 % pour laquétiapine et 8,0 % pour le placebo ; manie bipolaire : 11,2 % pour laquétiapine et 11,4 % pour le placebo).

Des taux plus élevés de symptômes extrapyramidaux ont été observés chezdes patients traités par la quétiapine par comparaison aux patients sousplacebo lors d’études cliniques à court terme contrôlées versus placeboportant sur le TDM et la dépression bipolaire. Lors d’études cliniques àcourt terme contrôlées versus placebo portant sur la dépression bipolaire, lafréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de 8,9 % pour laquétiapine comparée à 3.8 % pour le placebo. Lors d’études cliniques enmonothérapie à court terme contrôlées versus placebo portant sur le troubledépressif majeur, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de5,4 % pour la quétiapine comparée à 3,2 % pour le placebo. Lors d’étudescliniques en monothérapie à court terme contrôlées versus placebo portantsur le trouble dépressif majeur chez les patients âgés, la fréquence totaledes symptômes extrapyramidaux était de 9,0 % pour la quétiapine et de 2,3 %pour le placebo. Dans la dépression bipolaire et le TDM, la fréquence deseffets indésirables individuels (tels qu’akathisie, troubles extrapyramidau­x,tremblements, dyskinésie, dystonie, agitation, contractions involontaires desmuscles, hyperactivité psychomotrice et rigidité musculaire) n’excédait pas4 % dans chacun des groupes traités.

Lors d’études à court terme, à doses fixes (50 mg/jour à800 mg/jour), contrôlées versus placebo (portant sur 3 à 8 semaines), laprise de poids moyenne chez les patients traités par la quétiapine était de0,8 kg pour la dose de 50 mg par jour à 1,4 kg pour la dose de 600 mg parjour (avec une prise plus faible pour la dose de 800 mg par jour), comparé à0,2 kg chez les patients sous placebo. Le pourcentage de patients traités parla quétiapine qui ont eu une prise de poids ≥7 % du poids corporel allait de5,3 % pour la dose de 50 mg par jour à 15,5 % pour la dose de 400 mg parjour (avec une prise plus faible aux doses de 600 et 800 mg par jour),comparé à 3,7 % pour les patients sous placebo.

Une étude randomisée, conduite sur 6 semaines avec du lithium enassociation avec la quétiapine à libération prolongée versus un placebo enassociation avec la quétiapine à libération prolongée chez des patientsadultes atteints de manie aiguë, a montré que l’association de laquétiapine à libération prolongée avec du lithium engendre plus d’effetsindési­rables (63 % versus 48 % lorsque la quétiapine à libérationprolongée est associé à un placebo). Les résultats de tolérance ont montréune incidence plus élevée de symptômes extrapyramidaux rapportés chez16,8 % des patients dans le groupe lithium et 6,6 % dans le groupe placebo, lamajorité consistant en des tremblements, rapportés chez 15,6 % des patientsdans le groupe lithium et 4,9 % dans le groupe placebo. L’incidence de lasomnolence était plus élevée dans le groupe où la quétiapine à libérationprolongée était associée à du lithium (12,7 %) que dans le groupe où laquétiapine à libération prolongée était associée au placebo (5,5 %). Deplus, un pourcentage plus élevé de patients dans le groupe lithium (8,0 %)avait une prise de poids ≥7 % à la fin du traitement en comparaison auxpatients dans le groupe placebo (4,7 %).

Des essais à plus long terme portant sur la prévention des rechutescompor­taient une période en ouvert (de 4 à 36 semaines) pendant laquelle lespatients étaient traités par la quétiapine, suivie par une période desevrage randomisée au cours de laquelle les patients recevaient soit de laquétiapine soit du placebo.

Pour les patients randomisés avec la quétiapine, la prise de poids moyennependant la phase ouverte était de 2,56 kg et, à la semaine 48 de la périoderandomisée, la prise de poids moyenne était de 3,22 kg, par comparaison à lavaleur initiale de la phase ouverte. Pour les patients randomisés avec leplacebo, la prise de poids moyenne pendant la phase ouverte était de 2,39 kget, à la semaine 48 de la période randomisée, la prise de poids moyenneétait de 0,89 kg, par comparaison à la valeur initiale de la phaseouverte.

Lors des études contrôlées versus placebo chez des patients âgésatteints de psychose liée à une démence, l’incidence des effetscérébro­vasculaires pour 100 années-patients n’était pas supérieure chezles patients traités par la quétiapine, par rapport aux patients sousplacebo.

Dans toutes les études cliniques à court terme contrôlées versus placeboavec administration en monothérapie à des patients ayant un nombre deneutrophiles de base ≥ 1,5 × 109/l, l’incidence d’au moins unévénement dans lequel le nombre de neutrophiles était modifié à une valeur< 1,5 × 109/l était de 1,9 % chez les patients traités par laquétiapine, par rapport à 1,5 % chez les patients sous placebo. L’incidencede modifications jusqu’à des valeurs > 0,5 – < 1,0 x109/l était lamême (0,2 %) chez les patients traités par quétiapine comme chez lespatients sous placebo. Dans toutes les études cliniques (contrôlées versusplacebo, ouvertes, comparateur actif), chez les patients ayant un nombre deneutrophiles de base ≥1,5 × 109/l, l’incidence d’au moins unévénement dans lequel la modification du nombre de neutrophiles descendait àune valeur <1,5 × 109/l était de 2,9 % chez les patients traités par laquétiapine. Elle était de 0,21 % pour une valeur < 0,5 x109/l.

Le traitement par la quétiapine a été associé à des diminutions desconcentrations d’hormones thyroïdiennes liées à la dose.

L’incidence des modifications de la TSH étaient de 3,2 % pour laquétiapine contre 2,7 % pour le placebo. L’incidence des modificationsré­ciproques en T3 ou T4 et TSH avec impact potentiellement significatif sur leplan clinique dans ces essais était rare, et les modifications des tauxd’hormones thyroïdiennes observées ne s’accompagnaient pas de symptômescliniques d’hypothyroïdie.

La réduction de la T4 totale et de la T4 libre était maximale dans les6 premières semaines de traitement par la quétiapine, sans réductionsupplé­mentaire en cas de traitement prolongé. Dans environ deux tiers de latotalité des cas, l’arrêt du traitement par la quétiapine a permis leretour à la normale de la T4 totale et libre, indépendamment de la durée dutraitement.

Cataracte / opacification du cristallin

Dans une étude clinique évaluant le potentiel de la quétiapine (200–800mg/jour) à entraîner des cataractes comparé à celui de la rispéridone(2–8 mg/jour) chez des patients schizophrènes ou présentant des troublesschizo-affectifs, le pourcentage de patients avec une augmentation du degré del’opacité du cristallin n’était pas plus important sous quétiapine (4 %)que sous rispéridone (10 %) chez les patients traités pendant au moins21 mois.

Efficacité clinique

L’efficacité et la sécurité de la quétiapine, a été étudiée dansune étude contrôlée versus placebo d’une durée de 3 semaines pour letraitement de la manie (n= 284 patients originaires des États-Unis, âgés de10 à 17 ans). Approximativement 45 % de la population de patients avait undiagnostic additionnel d’ADHD (Attention –Deficit Hyperactivity­Disorder).

De plus, une étude contrôlée versus placebo d’une durée de 6 semainesdans le traitement de la schizophrénie (n= 222 patients âgés de 13 à17 ans) a été réalisée. Dans ces 2 études, les patients qui présententune perte de réponse à la quétiapine, ont été exclus. Le traitement par laquétiapine, a été initié à 50 mg et, au 2e jour, augmenté à une dose de100 mg/jour ; par la suite, la dose a été titrée à une dose cible (manie400–600 mg/jour ; schizophrénie 400–800 mg/jour) en utilisant des paliersde 100 mg/jour, en répartissant la dose totale en 2 ou 3 prisesquoti­diennes.

Lors d’une étude dans la manie, la différence moyenne de score surl’échelle YMRS par rapport à la valeur initiale (actif après déduction duplacebo) était de –5,21 pour la quétiapine, 400 mg/jour et –6,56 pourla quétiapine, 600 mg/jour. Les taux de patients répondeurs (améliorationYMRS ≥50 %) étaient de 64 % pour la quétiapine, 400 mg/jour, 58 % pour laquétiapine, 600 mg/jour et 37 % pour le bras placebo.

Lors d’une étude dans la schizophrénie, la différence moyenne de scoresur l’échelle PANSS par rapport à la valeur initiale (actif aprèsdéduction du placebo) était de –8,16 pour la quétiapine, 400 mg/jouret –9,29 pour la quétiapine, 800 mg/jour.

Concernant la proportion de patients atteignant la réponse, définie commeune réduction ≥30 % par rapport à la valeur initiale du score total PANSS,la quétiapine n’a pas montré d’efficacité supérieure par rapport auplacebo ni à une faible dose (400 mg/jour) ni à hautes doses (800 mg/jour).Dans la manie et la schizophrénie, des plus hautes doses résultaient en destaux de réponse numériquement plus faibles.

Lors d’une troisième étude contrôlée avec quétiapine à libérationprolongée versus placebo à court terme en monothérapie chez des enfants etadolescents (âgés de 10 à 17 ans) présentant une dépression bipolaire,l’ef­ficacité n’a pas été démontrée.

Aucune donnée n’est disponible sur le maintien de l’effet ni sur laprévention des récidives dans ce groupe de patients.

Sécurité clinique

Lors d’études pédiatriques à court terme menées avec la quétiapine etdécrites ci-dessus, les taux de symptômes extrapyramidaux dans le bras actifvs placebo étaient respectivement de 12,9 % vs 5,3 % dans l’étudeschizop­hrénie, 3,6 % vs 1,1 % dans l’étude manie bipolaire et de 1,1 % vs0 % dans l’étude dépression bipolaire. Les taux de prise de poids ≥7 %par rapport au poids initial dans le bras actif vs placebo étaient de 17 % vs2,5 % dans les études schizophrénie et manie bipolaire et de 13,7 % vs6,8 % dans l’étude dépression bipolaire. Les taux d’événements de typesuicidaire dans le bras actif vs placebo étaient de 1,4 % vs 1,3 % dansl’étude schizophrénie, de 1,0 % vs 0 % dans l’étude manie bipolaire etde 1,1 % vs 0 % dans l’étude dépression bipolaire. Lors d’une phase desuivi post-traitement de l’étude dépression bipolaire, deux événementssup­plémentaires de type suicidaire ont été rapportés chez deux patients,l’un de ces patients étant traité par la quétiapine au moment del’événement.

Sécurité à long terme

L’extension en ouvert des études en phase aiguë sur une période de26 semaines (n= 380 patients), avec des doses flexibles de quétiapine, de400–800 mg/jour, a fourni des données de sécurité supplémentaires. Desaugmentations de la pression sanguine ont été rapportées chez les enfants etles adolescents, et une augmentation de l’appétit, des symptômesextra­pyramidaux et des augmentations de la prolactine sérique ont étérapportés avec une fréquence plus élevée chez les enfants et les adolescentsque chez les patients adultes (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Concernant la prise de poids, en ajustant sur la croissance normale à pluslong terme, une augmentation d’au moins 0,5 de la déviation standard parrapport à la ligne de base de l’indice de masse corporelle (BMI) a étéutilisée comme critère de changement cliniquement significatif ; 18,3 % despatients traités par la quétiapine pendant au moins 26 semaines ont atteintce critère.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, la quétiapine est bien absorbée. Laquétiapine à libération prolongée occasionne des pics plasmatiques dequétiapine et de norquétiapine environ 6 h après l'administration (Tmax).Les concentrations molaires maximums à l'équilibre de son métabolite actif,la norquétiapine, s'élèvent à 35 % de celles observées pour laquétiapine.

La pharmacocinétique de la quétiapine et de la norquétiapine est linéaireet proportionnelle à la dose jusqu'à une dose de 800 mg en une prisequotidienne. Lorsque l'on compare la quétiapine à libération prolongée,admi­nistrée 1 fois par jour, à une même dose quotidienne de fumarate dequétiapine, (quétiapine à libération immédiate) administré 2 fois parjour, l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques en fonction dutemps est équivalente mais la concentration plasmatique maximum (Cmax) estinférieure de 13 % à l'état d'équilibre. Lorsque l'on compare laquétiapine à libération prolongée à la quétiapine, à libérationimmé­diate, l'ASC du métabolite norquétiapine est inférieure de 18 %.

Dans une étude sur les effets de la consommation d'aliments sur labiodisponibilité de la quétiapine, il a été constaté qu'un repas riche engraisses induit une augmentation statistiquement significative d'environ 50 %de la Cmax et d'environ 20 % de l'ASC de quétiapine à libération prolongée.Un effet éventuellement plus important d'un repas riche en graisses sur laformulation ne peut être exclu.

Comparativement, un repas léger n'a aucun effet significatif sur la Cmax ousur l'ASC de la quétiapine. Il est donc recommandé de prendre la quétiapineà libération prolongée une fois par jour, en dehors des repas.

La quétiapine se lie pour environ 83 % aux protéines plasmatiques.

La quétiapine est largement métabolisée par le foie, et moins de 5 % sontexcrétés sous forme inchangée dans l'urine ou les fèces aprèsadministration de quétiapine radiomarquée.

Des études in vitro ont établi que le CYP3A4 est l'enzyme principalemen­tresponsable du métabolisme de la quétiapine, médié par le cytochrome P450.La norquétiapine est principalement formée et éliminée via le CYP3A4.

La quétiapine et plusieurs de ses métabolites (y compris le métabolitenor­quétiapine) se sont avérés de faibles inhibiteurs des activités 1A2, 2C9,2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome humain P450 in vitro. L'inhibition in vitro duCYP n'a été observée qu'à des concentrations d'environ 5 à 50 foissupérieures à celles observées chez l'Homme aux doses comprises dansl'intervalle entre 300 et 800 mg/jour. Sur la base de ces résultats in vitro,il est peu probable que l'administration concomitante de la quétiapine avecd'autres médicaments se traduise par une inhibition cliniquement significativedu métabolisme de l'autre médicament, réglé par le cytochrome P450. Ilressort d'études animales que la quétiapine peut stimuler les enzymes ducytochrome P450. Toutefois, une étude spécifique d'interaction chez despatients psychotiques n'a pas montré d'augmentation de l'activité ducytochrome P450 après administration de quétiapine.

Les temps de demi-vie d'élimination de la quétiapine et de son métabolitenor­quétiapine sont respectivement d'environ 7 et 12 heures. Environ 73 %d'un médicament radiomarqué est excrété dans les urines et 21 % dans lesfèces, dont moins de 5 % de la radioactivité totale provient du médicamentsous forme inchangée. La fraction de la dose molaire moyenne de la quétiapinelibre et du métabolite plasmatique actif chez l'Homme, la norquétiapine,ex­crétée dans les urines est inférieure à 5 %.

Populations particulières de patients

Sexe

Les propriétés pharmacocinétiques de la quétiapine ne diffèrent passelon le sexe.

Personnes âgées

La clairance moyenne de la quétiapine chez les sujets âgés estapproximati­vement 30 à 50 % inférieure à celle observée chez des adultesde 18 à 65 ans.

Troubles de la fonction rénale

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine est réduite d'environ25 % chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairancede la créatinine inférieure à 30 ml/min/1,73 m2), mais les valeursindivi­duelles de clairance se situent dans les limites observées chez lessujets normaux.

Troubles de la fonction hépatique

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine diminue d'environ 25 %chez les personnes atteintes de troubles hépatiques connus (cirrhose alcooliquestable). Puisque la quétiapine est largement métabolisée par le foie, on doits'attendre à des taux plasmatiques plus élevés chez les sujets atteints detroubles hépatiques. Une adaptation de la dose peut s'avérer nécessaire chezces patients (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Des données pharmacocinétiques ont été échantillonnées chez 9 enfantsâgés de 10 à 12 ans et chez 12 adolescents, qui étaient sous traitementà l'équilibre avec 400 mg de quétiapine 2 fois par jour. À l'équilibre,les niveaux plasmatiques normalisés par rapport à la dose du composant parent,la quétiapine, chez les enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)étaient en général similaires aux adultes, bien que la Cmax chez les enfantsétait au niveau de la partie supérieure de l'échelle observée chez lesadultes. L'ASC et la Cmax pour le métabolite actif, la norquétiapine, étaientplus grands, respectivement d'approximativement 62 % et 49 % chez les enfants(10–12 ans) et respectivement de 28 % et 14 % chez les adolescents (13–17ans), par comparaison avec les adultes.

Aucune donnée n'est disponible pour la quétiapine à libération prolongéechez les enfants et les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique

Différentes études de génotoxicité in vitro et in vivo n’ont démontréaucune génotoxicité. Des animaux de laboratoire, lors d’une exposition à unniveau cliniquement significatif, ont montré les anomalies suivantes, quin’ont à ce jour pas encore été confirmées lors des études cliniquesprolongées : chez le rat, une pigmentation de la thyroïde ; chez le singeCynomolgus, une hypertrophie folliculaire de la thyroïde, une diminution desvaleurs plasmatiques T3, une diminution de la concentration d’hémoglobineainsi que du nombre de globules rouges et blancs et chez le chien, une opacitécornéenne ainsi qu’une cataracte. (Pour cataracte et opacité cornéenne,voir rubrique 5.1).

Dans une étude de toxicité embryofœtale menée chez le lapin,l’incidence des courbures du carpe/tarse chez le fœtus était augmentée. Ceteffet est survenu en présence de signes maternels évidents tels qu’unediminution de la prise de poids. Ces effets ont été observés à des tauxd’exposition maternelle similaires ou légèrement supérieurs aux tauxd’exposition chez l’Homme à la dose thérapeutique maximale. La pertinencede ces données chez l’Homme est inconnue.

Dans une étude de fertilité menée chez le rat, une légère diminution dela fertilité des mâles et des pseudogestations, des périodes prolongées dedioestrus, un allongement de l’intervalle précoïtal et une diminution dutaux de grossesse ont été observés. Ces effets sont liés à l’augmentationdes taux de prolactine et ne sont pas directement transposables à l’Homme enraison des différences du contrôle hormonal de la reproduction entre lesespèces.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Hypromellose 2910, hypromellose 2208, cellulose microcristalline, citrate desodium anhydre, stéarate de magnésium.

Enrobage :

Dioxyde de titane (E171), hypromellose 2910, macrogol 400, polysorbate 80,oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fernoir E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes : 3 ans

Flacon : 2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 10, 30, 60, 100 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium)

Boîte de 10, 30, 60, 100 comprimés sous plaquettes prédécoupées(PVC/A­clar/Aluminium)

Flacon PEHD de 60 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 103 4 1 : 60 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 300 103 0 3 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 300 103 2 7 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 300 103 1 0 : 30 comprimés sous plaquettes prédécoupées(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 300 103 3 4 : 60 comprimés sous plaquettes prédécoupées(PVC/A­clar/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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