QUETIAPINE TEVA LP 400 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

QUETIAPINE TEVA LP 400 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Quétiapine (sous forme de fumarate dequétiapine)­.............­.............­.............­.............­............400 mg

Pour un comprimé à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé pelliculé blanc, biconvexe, de forme oblongue, avec la mention «Q400 » gravée sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La quétiapine est indiquée dans :

· le traitement de la schizophrénie

· le traitement des troubles bipolaires :

o dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères dans lestroubles bipolaires

o dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs dans les troublesbipolaires

o dans la prévention des récidives d’épisodes maniaques ou dépressifschez les patients présentant un trouble bipolaire ayant déjà répondu autraitement par la quétiapine.

· le traitement adjuvant des épisodes dépressifs majeurs chez des patientsprésentant un Trouble Dépressif Majeur (TDM), et ayant répondu de façoninsuffisante à un antidépresseur en monothérapie (voir rubrique 5.1). Avantde débuter le traitement, le prescripteur devra prendre en compte le profil desécurité de la quétiapine (voir rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Les schémas posologiques diffèrent suivant l'indication. Il convient doncde bien s'assurer que le patient reçoit une information claire sur la posologieadaptée à son état.

La quétiapine doit être administrée en une seule prise quotidienne, endehors des repas. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pasêtre divisés, mâchés ou écrasés.

Pour le traitement de la schizophrénie et des épisodes maniaques modérésà sévères dans les troubles bipolaires

La quétiapine doit être administrée au moins une heure avant un repas. Laposologie quotidienne de départ est de 300 mg au jour 1 et 600 mg au jour2. La posologie quotidienne recommandée est de 600 mg, mais elle peut êtreaugmentée jusqu'à 800 mg par jour suivant les besoins cliniques. La dose seraadaptée dans l'intervalle de doses efficaces allant de 400 à 800 mg/jour, enfonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient. Il n'est pasnécessaire d'adapter la posologie pour le traitement d'entretien de laschizophrénie.

Pour le traitement des épisodes dépressifs majeurs dans les troublesbipolaires

La quétiapine doit être administrée au moment du coucher. La dosequotidienne totale pendant les 4 premiers jours de traitement est de : 50 mg(jour 1), 100 mg (jour 2), 200 mg (jour 3) et 300 mg (jour 4). La doserecommandée est de 300 mg par jour. Dans les essais cliniques, aucunbénéfice additionnel n'a été observé dans le groupe de patients traitésavec 600 mg par rapport au groupe traité avec 300 mg par jour (voir rubrique5.1). Certains patients peuvent tirer bénéfice d'une dose de 600 mg.

Des doses supérieures à 300 mg ne doivent être instaurées que par desmédecins expérimentés dans le traitement des troubles bipolaires. Les étudescliniques ont montré qu'une réduction de la dose à un minimum de 200 mg peutêtre envisagée en cas de problème de tolérance individuelle.

Pour la prévention des récidives dans les troubles bipolaires

Pour la prévention des récidives des épisodes maniaques, mixtes oudépressifs dans les troubles bipolaires, les patients ayant répondu à laquétiapine dans le traitement aigu des troubles bipolaires doivent continuer letraitement par quétiapine à la même dose, administrée au moment du coucher.La quétiapine peut être ajustée en fonction de la réponse clinique et de latolérance individuelle du patient dans l'intervalle de dose de 300 mg à800 mg par jour. Il est important d'utiliser la dose minimale efficace pour letraitement d’entretien.

Pour l’utilisation en traitement adjuvant dans les épisodes dépressifsmajeurs du Trouble Dépressif Majeur (TDM)

La quétiapine doit être administrée avant le moment du coucher. Laposologie quotidienne de départ est de 50 mg aux jours 1 et 2, et de 150 mgaux jours 3 et 4. Un effet anti-dépresseur a été constaté à des doses de150 et 300 mg/jour au cours d'essais à court terme en traitement adjuvant(avec l'amitriptyline, le bupropion, le citalopram, la duloxétine,l'es­citalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline et lavenlafaxine – voir rubrique 5.1) et à la dose de 50 mg/jour lors d'essaisà court terme en monothérapie. Le risque d'effets indésirables augmente avecla dose. Le prescripteur doit donc s'assurer que la dose minimale efficace estutilisée pour le traitement, en commençant à la posologie de 50 mg/jour. Lanécessité d'augmenter la dose de 150 à 300 mg/jour reposera sur uneévaluation individuelle du patient

Les patients actuellement traités par des prises séparées de quétiapine,comprimé à libération immédiate peuvent, en vue de simplifier la prise,passer à QUETIAPINE TEVA LP, en prenant une dose quotidienne totale identiqueen une prise par jour. Des ajustements posologiques individuels peuvent êtrenécessaires.

Comme il est de règle avec d’autres antipsychotiques et anti-dépresseurs,la quetiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients âgés, enparticulier lors de l'instauration du traitement. La vitesse d’ajustement dela dose de quetiapine peut être plus lente et la dose thérapeutique­quotidienne plus faible, que celle utilisée chez des patients plus jeunes. Chezles patients âgés, la clairance plasmatique moyenne de la quétiapine estdiminuée de 30 à 50 % par comparaison à des patients plus jeunes. Chez lespatients âgés, la dose de départ sera de 50 mg/jour. La dose peut êtreaugmentée par paliers de 50 mg/jour jusqu'à l'obtention d'une dose efficace,en fonction de la réponse clinique et de la tolérance individuelle dupatient.

Chez les patients âgés présentant des épisodes dépressifs majeurs dansle cadre d'un Trouble Dépressif Majeur (TDM), la posologie initiale sera de50 mg/jour pour les trois premiers jours, augmentée à 100 mg/jour au jour4 et 150 mg/jour au jour 8. La dose minimale efficace devra être utilisée,en commençant avec 50 mg/jour. Si, à titre individuel, une augmentation de ladose à 300 mg/jour est cliniquement justifiée, elle ne pourra se faire avantle 22ème jour de traitement.

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été évaluées chez les patientsâgés de plus de 65 ans présentant des épisodes dépressifs dans le cadre detroubles bipolaires.

La quétiapine n'est pas recommandée pour l’utilisation chez les enfantset les adolescents de moins de 18 ans, en raison du manque de données pourétayer son utilisation chez ce groupe de patients. Les informations disponiblesà partir d'études cliniques contrôlées versus placebo sont présentées dansles rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2.

Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les insuffisants rénaux.

La quétiapine est largement métabolisée par le foie. La quétiapine doitdès lors être utilisée avec précaution chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique connue, en particulier pendant la périoded’instau­ration du traitement. Chez les patients présentant une insuffisancehé­patique, la dose initiale sera de 50 mg/jour. La posologie sera ensuiteaugmentée par paliers de 50 mg/jour jusqu'à obtention d'une posologieefficace, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance dupatient.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Une administration concomitante d'inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, telsque les inhibiteurs de la protéase du VIH, les antifongiques azolés,l'éryt­hromycine, la clarithromycine et la néfazodone est contre-indiquée(voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme la quétiapine a plusieurs indications, le profil de sécurité devraêtre considéré en fonction du diagnostic individuel du patient et de ladose reçue.

L’efficacité et la sécurité à long terme d’une utilisation entraitement adjuvant chez des patients présentant un TDM n’ont pas étéévaluées, cependant l’efficacité et la sécurité à long terme ont étéévaluées chez des patients adultes en monothérapie (voir rubrique 5.1).

La quétiapine n’est pas recommandée pour l’utilisation chez les enfantset les adolescents de moins de 18 ans, en raison du manque de données pourétayer son utilisation chez ce groupe de patients. Des études cliniques avecla quétiapine ont montré qu’en plus du profil de sécurité connu identifiéchez les adultes (voir rubrique 4.8), certains effets indésirables seproduisaient à une plus grande fréquence chez les enfants et les adolescentsque chez les adultes (augmentation de l’appétit, augmentation de laprolactine sérique, vomissements, rhinite et syncope) ou pouvaient avoir desimplications cliniques différentes chez les enfants et les adolescents(sym­ptômes extrapyramidaux et irritabilité), et un effet indésirable quin’avait pas été vu antérieurement dans les études chez l’adulte a étéidentifié (augmentation de la pression sanguine). Des modifications des testsdes fonctions thyroïdiennes ont également été observées chez les enfants etles adolescents.

De plus, les implications sur la sécurité à long-terme du traitement parla quétiapine sur la croissance et la maturation n’ont pas été étudiéesau-delà de 26 semaines. Les implications à long terme sur le développementcog­nitif et comportemental ne sont pas connues.

Lors d’études cliniques contrôlées versus placebo chez des enfants etdes adolescents, la quétiapine était associée à une augmentation defréquence des symptômes extrapyramidaux (EPS) par rapport au placebo chez despatients traités pour schizophrénie, manie bipolaire et dépression bipolaire(voir rubrique 4.8).

La dépression est associée à une augmentation du risque de penséessuicidaires, d’auto-mutilation et de suicide (événements de typesuicidaire). Ce risque persiste jusqu’à obtention d’une rémissionsigni­ficative. L’amélioration clinique pouvant ne pas survenir avantplusieurs semaines de traitement, les patients doivent être étroitementsur­veillés jusqu’à obtention de cette amélioration. L’expériencecli­nique montre que le risque de suicide peut augmenter au tout début durétablissement.

De plus, les médecins doivent considérer le risque potentield’évé­nements de type suicidaire après l’arrêt brutal du traitement parla quétiapine, en raison des facteurs de risque connus pour la maladietraitée.

D’autres troubles psychiatriques pour lesquels la quétiapine est prescritepeuvent également être associés à une augmentation du risqued’événements liés au suicide. De plus, ces troubles peuvent s’accompagner­d’épisodes dépressifs majeurs. Les mêmes mesures de précaution que cellesobservées lors du traitement des patients présentant des épisodes dépressifsmajeurs doivent également être appliquées lors du traitement des patientsprésentant d’autres troubles psychiatriques.

Les patients qui présentent des antécédents d’événements liés ausuicide ou qui présentent un niveau important de pensées suicidaires avantl’instauration du traitement courent un plus grand risque de penséessuicidaires ou de tentatives de suicide et doivent être surveillésétro­itement pendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques,contrôlés versus placebo, portant sur l’utilisation d’antidépresse­urschez des adultes présentant des troubles psychiatriques a mis en évidence uneaugmentation du risque de comportement suicidaire sous antidépresseurs, parrapport au placebo, chez les patients de moins de 25 ans.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier des patients àrisque élevé, est nécessaire en cas de traitement médicamenteux, surtout audébut du traitement et après un ajustement de la dose. Les patients (et lespersonnes qui les soignent) doivent être prévenus de la nécessité dedétecter la survenue d’une aggravation clinique, d’un comportementsu­icidaire, ou de pensées suicidaires et de tout changement inhabituel ducomportement, et de consulter immédiatement un médecin en cas d’apparitionde ces symptômes.

Lors d’études à court terme contrôlées versus placebo chez des patientsprésentant des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires, uneaugmentation du risque d’événements liés au suicide a été observée chezles jeunes adultes (moins de 25 ans) traités par la quétiapine parcomparaison avec ceux sous placebo (3,0 % versus 0 %, respectivement). Lorsd’études cliniques chez des patients avec un TDM, la fréquence desévénements liés au suicide chez les jeunes adultes (de moins de 25 ans)était de 2,1 % (3/144) pour la quétiapine et 1,3 % (1/75) pour leplacebo.

Etant donné le risque d’aggravation du profil métabolique, incluant deschangements sur le poids, la glycémie (voir hyperglycémie) et les lipides,observé au cours des études cliniques, les paramètres métaboliques despatients devront être évalués à l’initiation du traitement etrégulièrement contrôlés au cours du traitement. Une aggravation de cesparamètres devra être prise en charge de manière cliniquement appropriée(voir aussi rubrique 4.8).

Lors d’études cliniques contrôlées versus placebo chez des patientsadultes, la quétiapine était associée à une augmentation de la fréquencedes symptômes extrapyramidaux (EPS) par rapport au placebo chez les patientstraités pour des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires etdans le trouble dépressif majeur (voir rubriques 4.8 et 5.1).

L’utilisation de la quétiapine a été associée à l’apparition d’uneakathisie, caractérisée par une agitation subjectivement désagréable ouinquiétante et la nécessité de bouger souvent liée à une incapacité àrester tranquillement assis ou debout. Ce tableau survient principalement aucours des premières semaines du traitement. Une augmentation de la dose peuts’avérer nuisible chez les patients qui développent ces symptômes.

En cas d’apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive, uneréduction de la dose ou l’arrêt du traitement par quétiapine devra êtreenvisagé. Les symptômes de dyskinésie tardive peuvent s’aggraver ou mêmesurvenir après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Le traitement par la quétiapine a été associé à une somnolence et à dessymptômes apparentés, tels qu’une sédation (voir rubrique 4.8). Lorsd’études cliniques relatives au traitement de patients présentant unedépression bipolaire ou un trouble dépressif majeur, l’apparition dessymptômes était généralement observée dans les 3 premiers jours dutraitement et était principalement d’intensité faible à modérée. Lespatients qui présentent une somnolence d’intensité sévère peuventnécessiter un suivi rapproché pendant au moins 2 semaines à partir du débutde la somnolence ou jusqu’à amélioration des symptômes ; l’arrêt dutraitement peut parfois s’avérer nécessaire.

Le traitement par la quétiapine a été associé à une hypotensionor­thostatique et à des sensations vertigineuses associées (voir rubrique 4.8)qui, comme la somnolence, apparaissent habituellement au cours de la périoded’adaptation posologique initiale. Cela peut augmenter la survenue deblessures accidentelles (chute), particulièrement dans la population âgée.Dès lors, les patients doivent être avertis de la nécessité d’êtreprudents jusqu’à ce qu’ils soient familiarisés avec les effets possiblesdu médicament.

La quétiapine doit être administrée avec précaution chez les patientsprésentant une maladie cardiovasculaire connue, une maladie cérébrovasculaireou tout autre facteur prédisposant à l’hypotension. Il convientd’envisager une réduction de la dose ou une augmentation plus progressive siune hypotension orthostatique survient, particulièrement chez les patientsprésentant une affection cardiovasculaire sous-jacente.

Le syndrome d’apnées du sommeil a été rapporté chez des patientsrecevant de la quétiapine. Chez les patients recevant de façon concomitantedes dépresseurs du système nerveux central et qui ont des antécédents ousont à risque de survenue d’apnées du sommeil, tels que les personnes ensurpoids/obèses ou les hommes, la quétiapine doit être utilisée avecprécaution.

Dans des études cliniques contrôlées, aucune différence de fréquence desconvulsions n’a été observée chez les patients sous quétiapine ou placebo.Aucune donnée n’est disponible sur l’incidence des convulsions chez lespatients ayant des antécédents de troubles convulsifs. Comme pour les autresantipsycho­tiques, la prudence est recommandée lors du traitement de patientsayant des antécédents de convulsions (voir rubrique 4.8).

Le syndrome malin des neuroleptiques a été associé au traitement parantipsycho­tiques, y compris la quétiapine (voir rubrique 4.8). Lesmanifestations cliniques comprennent une hyperthermie, une altération de laconscience, une rigidité musculaire, une dysautonomie et une augmentation de lacréatine phosphokinase. Dans ce cas, le traitement par la quétiapine doitêtre arrêté et un traitement médical approprié instauré.

Dans des études cliniques avec la quétiapine, des cas de neutropéniesévère (nombre de neutrophiles < 0,5 × 109/L) ont été rapportés. Dansla plupart des cas, la neutropénie sévère est survenue dans les deux moisaprès l’instauration du traitement par la quétiapine. Il n’existait pas delien évident avec la dose. Des cas fatals ont été rapportés au cours del’expérience post-commercialisation. Les possibles facteurs de risque deneutropénie comprennent la préexistence d’un nombre peu élevé de globulesblancs sanguins et des antécédents de neutropénie induite par desmédicaments. Cependant, certains cas ont été rapportés chez des patientsn’ayant pas de facteurs de risque préexistants. La quétiapine doit êtrearrêtée chez les patients dont le nombre de neutrophiles est <1,0 × 109/L. Ces patients doivent être suivis de près afin de déceler toutsigne et symptôme d’infection et le nombre de neutrophiles doit êtrecontrôlé (jusqu’à ce que le nombre dépasse 1,5 × 109/L) (voirrubrique 5.1).

La survenue d’une neutropénie doit être surveillée chez les patientsprésentant une infection ou de la fièvre, particulièrement en l’absence defacteur(s) de risque connu(s), et doit être prise en charge de manièrecliniquement appropriée.

Les patients doivent être informés de rapporter immédiatementl’ap­parition signes/symptômes compatibles avec une agranulocytose ou uneinfection (p. ex. fièvre, faiblesse, léthargie, ou gorge douloureuse) à toutmoment du traitement par la quetiapine. Une numération leucocytaire et unenumération absolue des neutrophiles (NAN) devront être réalisées chez cespatients, particulièrement en l’absence de facteurs prédisposants.

La norquétiapine, un métabolite actif de la quétiapine, a une affinitémodérée à forte pour plusieurs sous-types de récepteurs muscariniques. Cecicontribue à la survenue d’effets indésirables reflétant les effetsanticho­linergiques lorsque la quétiapine est utilisée aux doses recommandées,lor­sque la quétiapine est utilisée de façon concomitante avec d’autresmédicaments ayant des effets anti-cholinergiques ou en cas de surdosage. Laquétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant desmédicaments ayant des effets anticholinergiques (muscariniques). La quétiapinedoit être utilisée avec précaution chez les patients présentant undiagnostic actuel ou des antécédents de rétention urinaire, d’hypertrophiede la prostate cliniquement significative, d’obstruction intestinale ou destroubles associés, d’augmentation de la pression intraoculaire ou de glaucomeà angle fermé. (Voir rubriques 4.5, 4.8, 5.1 et 4.9).

Voir aussi rubrique 4.5.

L’utilisation concomitante de quétiapine et d’un puissant inducteur desenzymes hépatiques, comme la carbamazépine ou la phénytoïne, diminuesignifi­cativement les concentrations plasmatiques de quétiapine, ce qui peutaffecter l’efficacité du traitement par la quétiapine. Chez les patientstraités par un inducteur des enzymes hépatiques, le médecin ne prescrira laquétiapine que s’il estime que les bénéfices de la quétiapinel’em­portent sur les risques liés à l’arrêt de l’inducteur d’enzymeshépa­tiques. Il est important que tout changement du traitement par inducteursoit graduel et qu’il soit remplacé si nécessaire par un médicament noninducteur (p. ex. le valproate sodique).

Une prise de poids a été rapportée chez des patients traités par laquétiapine. Celle-ci doit être contrôlée et prise en charge sur le planclinique de façon appropriée conformément aux recommandations surl’utilisation des antipsychotiques (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Une hyperglycémie et/ou l’apparition ou l’exacerbation d’un diabèteparfois associée à une céto-acidose ou un coma ont été rarementrapportées, dont quelques cas fatals (voir rubrique 4.8). Dans certains cas,une augmentation antérieure du poids corporel a été rapportée, ce qui peutêtre un facteur prédisposant. Une surveillance clinique appropriée estpréconisée conformément aux recommandations sur l’utilisation desantipsycho­tiques. Chez les patients traités par un antipsychotique, y comprisla quétiapine, la recherche régulière de signes et symptômesd’hy­perglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) doitêtre effectuée et les patients présentant un diabète sucré ou des facteursde risque de diabète sucré doivent être contrôlés régulièrement afin dedépister toute détérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doitêtre contrôlé régulièrement.

Des augmentations des triglycérides, du cholestérol LDL et du cholestéroltotal, et des diminutions du cholestérol HDL ont été observées au coursd’études cliniques avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). Ces changementsli­pidiques devront être pris en charge de manière cliniquementap­propriée.

Lors des essais cliniques et en cas d’utilisation conforme au RCP, laquétiapine n’était pas associée à un allongement persistant del’intervalle QT en valeur absolue. Après la commercialisation, un allongementde l'intervalle QT a été rapporté avec la quétiapine administrée aux dosesthérapeutiques (voir rubrique 4.8) et lors de surdosages (voir rubrique 4.9).Comme c'est le cas pour d'autres antipsychotiques, la prudence est recommandéelorsque la quétiapine est prescrite à des patients présentant une maladiecardio­vasculaire ou des antécédents familiaux d’allongement du QT. Laprudence est également recommandée lorsque la quétiapine est prescrite soitavec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, soit avec desneuroleptiques, en particulier chez les personnes âgées, chez les patientsavec un syndrome du QT long congénital, en cas de décompensation cardiaqueconges­tive, d'hypertrophie cardiaque, d'hypokaliémie ou d'hypomagnésé­mie(voir rubrique 4.5).

Des cardiomyopathies et des myocardites ont été rapportées lors des essaiscliniques et après commercialisation (voir rubrique 4.8).

Chez les patients suspectés de cardiomyopathie ou de myocardite, l'arrêt dela quétiapine doit être envisagé.

Après un arrêt brutal de la quétiapine, des symptômes aigus de sevrageont été rapportés tels qu’insomnie, nausées, céphalées, diarrhées,vomis­sements, sensations vertigineuses et irritabilité.

Un sevrage progressif sur une période d’au moins une à deux semaines estsouhaitable (voir rubrique 4.8).

La quétiapine n’est pas approuvée dans le traitement des patientsatteints de psychose liée à une démence.

Lors d’essais cliniques randomisés contrôlés versus placebo sur despopulations atteintes de démence, le risque d’effets indésirablescé­rébrovasculai­res était presque triplé avec certains antipsychotiqu­esatypiques. Le mécanisme responsable de cette augmentation du risque n’est pasconnu. Une augmentation du risque d’effets indésirables ne peut être exclueavec d’autres antipsychotiques ou dans d’autres populations de patients. Laquétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentantdes facteurs de risque d’accident vasculaire cérébral.

Une méta-analyse a signalé que les patients âgés atteints de psychoseliée à une démence ont un plus grand risque de décès sous antipsychotiqu­esatypiques que sous placebo. Cependant, dans deux études contrôlées versusplacebo d’une durée de 10 semaines portant sur l’administration dequétiapine à la même population de patients (n = 710, âge moyen : 83 ans,extrêmes : 56–99 ans), l’incidence de décès chez les patients traitéspar la quétiapine a été de 5,5 % contre 3,2 % dans le groupe placebo. Lespatients inclus dans ces études sont décédés pour des raisons diverses quiétaient prévisibles dans cette population. Ces données n’établissent pasde lien de causalité entre le traitement par quétiapine et les décès despatients âgés atteints de démence.

Une dysphagie a été rapportée avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). Laquétiapine doit être utilisée avec précaution chez des patients risquant dedévelopper une pneumonie d’inhalation.

La constipation est un facteur de risque d’obstruction intestinale. Des casde constipation et d’obstruction intestinale ont été rapportés avec laquétiapine (voir rubrique 4.8 Effets indésirables). Parmi eux, des cas fatalsont été rapportés chez les patients à plus haut risque d’obstructionin­testinale, incluant ceux prenant de façon concomitante plusieurs médicamentsdi­minuant la motilité intestinale et/ou ceux ne rapportant pas les symptômesde la constipation. Les patients présentant une obstruction intestinale/uniléus devront bénéficier d’une surveillance étroite et être pris encharge en urgence.

Des cas de thrombo-embolies veineuses (TEV) ont été rapportés avec desantipsycho­tiques. Etant donné que les patients traités par antipsychotiqu­esprésentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs derisque de survenue de TEV doivent être identifiés avant et au cours dutraitement par la quétiapine, et des mesures préventives doivent être prisesle cas échéant.

Des cas de pancréatites ont été rapportés lors des études cliniques etaprès commercialisation. Parmi les cas rapportés après commercialisa­tion,bien que des facteurs confondants n’aient pas été retrouvés dans tous lescas, plusieurs patients présentaient des facteurs connus de prédisposition àdes pancréatites, tels qu‘un taux de triglycérides élevé (voir rubrique4.4), des calculs biliaires et une consommation d’alcool.

Les données sur l’association de la quétiapine avec le divalproate ou lelithium dans le traitement aigu des épisodes maniaques modérés à sévèressont limitées ; un traitement concomitant a cependant été bien toléré (voirrubriques 4.8 et 5.1). Les données ont révélé un effet additif à la 3èmesemaine.

Des cas de mésusage et d’abus ont été rapportés. Une prudence estnécessaire lors de la prescription de quétiapine chez des patients ayant desantécédents d’abus d’alcool ou de médicaments.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison des effets principaux de la quétiapine sur le système nerveuxcentral, la quétiapine sera utilisée avec précaution en association avecd’autres médicaments à action centrale ainsi qu’avec l’alcool.

Une prudence doit être observée chez les patients recevant d’autresmédicaments ayant des effets anticholinergiques (muscariniques) (voirrubrique 4.4).

Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est la principale enzyme responsable dumétabolisme de la quétiapine médié par le cytochrome P450. Dans une étuded’interaction chez des volontaires sains, l’administration concomitante dequétiapine (à la dose de 25 mg) et de kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4,a provoqué une augmentation de 5 à 8 fois de l’ASC de la quétiapine. Parconséquent, une administration concomitante de quétiapine et d’inhibiteursdu CYP3A4 est contre-indiquée. Il est également déconseillé de consommer dujus de pamplemousse pendant le traitement par la quétiapine.

Lors d’une étude à doses multiples chez des patients, afin d’évaluerla pharmacocinétique de la quétiapine, administrée avant et pendant untraitement par la carbamazépine (un inducteur d’enzymes hépatiques connu),la prise concomitante de carbamazépine augmentait la clairance de laquétiapine de façon significative. Cette augmentation de la clairanceréduisait l’exposition systémique à la quétiapine (mesurée par l’airesous la courbe (ASC)) jusqu’à en moyenne 13 % de l’expositionco­rrespondant à une administration de quétiapine seule ; néanmoins, chezcertains patients un effet plus fort a été observé. Cette interaction peutaboutir à des concentrations plasmatiques plus basses, pouvant affecterl’effi­cacité du traitement par quétiapine. L’administration concomitantede quétiapine et de phénytoïne (un autre inducteur enzymatique microsomial)pro­voque une forte augmentation de la clairance de la quétiapine d’environ450 %. Chez les patients traités par un inducteur des enzymes hépatiques,l’in­stauration d’un traitement par quétiapine ne sera possible que si leprescripteur estime que les bénéfices de la quétiapine l’emportent sur lesrisques liés à l’arrêt de l’inducteur des enzymes hépatiques. Il estimportant que les changements apportés au traitement par inducteur soientgraduels et qu’il soit remplacé si nécessaire par un médicament noninducteur (p. ex. le valproate sodique) (voir rubrique 4.4).

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été significative­mentmodifiée par l’administration concomitante des antidépresseurs que sontl’imipramine (un inhibiteur connu du CYP2D6) ou la fluoxétine (un inhibiteurconnu du CYP3A4 et du CYP2D6).

L’administration concomitante des antipsychotiques rispéridone ouhalopéridol n’a pas modifié significativement la pharmacocinétique de laquétiapine. L’utilisation concomitante de quétiapine et de thioridazine aaugmenté la clairance de la quétiapine de 70 % environ.

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été modifiée parl’administration concomitante de cimétidine.

La pharmacocinétique du lithium n’a pas été modifiée parl’administration concomitante de la quétiapine.

Lors d’une étude de 6 semaines, randomisée, conduite avec du lithium enassociation avec la quétiapine à libération prolongée versus un placebo enassociation avec la quétiapine à libération prolongée chez des patientsadultes atteints de manie aigüe, des effets extrapyramidaux (en particuliertrem­blements), une somnolence et une prise de poids ont été observés avec uneplus grande fréquence dans le groupe lithium que dans le groupe placebo (voirrubrique 5.1).

Les profils pharmacocinétiques du valproate sodique et de la quétiapine nesubissent pas de modification cliniquement significative en casd’administration concomitante. Une étude rétrospective chez des enfants etdes adolescents traités par du valproate, de la quétiapine ou les deuxassociés, a montré une incidence plus élevée de leucopénie et deneutropénie dans le groupe recevant l’association par rapport à ceuxtraités par monothérapie.

Aucune étude formelle d’interaction avec les médicamentscar­diovasculaires couramment prescrits n’a été réalisée.

La prudence est recommandée lorsque la quétiapine est utiliséesimul­tanément avec des médicaments susceptibles de causer un déséquilibreé­lectrolytique ou d’allonger l’intervalle QT.

Des cas de résultats faux positifs ont été rapportés lors de dosages parméthode immuno-sérologique de la méthadone et des antidépresseur­stricycliques chez les patients ayant pris de la quétiapine. Il est recommandéde confirmer les résultats de tests de screening immunologiques douteux par unetechnique chromatographique appropriée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Premier trimestre

Le nombre modéré de données publiées sur l’exposition durant lagrossesse (c’est-à-dire entre 300 et 1 000 grossesses), incluant desrapports individuels et quelques études observationnelles ne suggèrent pas uneaugmentation du risque de malformation due au traitement. Cependant, d’aprèstoutes les données disponibles, aucune conclusion ne peut être établie. Desétudes chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3). Dès lors, l’administration de quétiapine durant la grossessene devra être envisagée que si les bénéfices escomptés prévalent sur lesrisques encourus.

Troisième trimestre

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris la quétiapine) aucours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque d’effetsindési­rables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes desevrage pouvant varier en termes de sévérité et de durée après lanaissance. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation,hyper­tonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire,trou­bles de l’alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent êtreétroitement surveillés.

D’après des données très limitées issues de rapports publiés surl’excrétion de la quétiapine dans le lait maternel, l’excrétion de laquétiapine à des doses thérapeutiques ne semble pas constante. En raison dumanque de données robustes, la décision d’arrêter l’allaitement ou letraitement par la quétiapine doit être prise en tenant compte du bénéfice del’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pourla mère.

Chez l’Homme, les effets de la quétiapine sur la fertilité n’ont pasété établis. Des effets liés à une augmentation des taux de prolactine ontété observés chez le rat, bien qu’ils ne soient pas directementtran­sposables à l’Homme (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison de ses effets principaux sur le système nerveux central, laquétiapine est susceptible d'interférer dans les activités nécessitant de lavigilance. Par conséquent, il est déconseillé aux patients de conduire unvéhicule ou d'utiliser une machine tant que leur sensibilité individuelle àce risque n'est pas connue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec la quétiapine(≥ 10 %) sont : somnolence, sensations vertigineuses, bouche sèche,céphalées, symptômes de sevrage (à l’arrêt du traitement), augmentationdes concentrations sériques de triglycérides, augmentation du cholestéroltotal (principalement du cholestérol LDL), diminution du cholestérol HDL,prise de poids, diminution du taux d’hémoglobine et symptômesextra­pyramidaux.

Des effets indésirables cutanés sévères, y compris le syndrome deStevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, et un rash médicamenteuxavec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont étérapportés lors d’un traitement par quétiapine.

Les fréquences des effets indésirables associés à un traitement parquétiapine sont présentées ci-dessous sous forme de tableau (Tableau 1),selon le format recommandé par le « Conseil pour les OrganisationsIn­ternationales des Sciences Médicales » (groupe de travail CIOMSIII, 1995).

Tableau 1 – Effets indésirables associés à un traitement par laquétiapine

Les fréquences des effets indésirables sont répertoriées comme suit :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

1 Voir rubrique 4.4.

2 Une somnolence peut apparaître particulièrement pendant les deuxpremières semaines de traitement, mais disparaît généralement avec lapoursuite du traitement par quétiapine.

3 Des élévations asymptomatiques (modifications de la normale à 3 x LSN(limite supérieure de la normale) à un moment quelconque) des taux detransaminases sériques (ALAT, ASAT) ou de gamma-GT ont été observées chezquelques patients traités par la quétiapine. Ces élévations étaienthabitu­ellement réversibles avec la poursuite du traitement par laquétiapine.

4 Comme avec d’autres antipsychotiques à action alpha1-adréno-bloquante,la quétiapine peut fréquemment provoquer une hypotension orthostatique­associée à des sensations vertigineuses, une tachycardie et, chez certainspatients, des syncopes, surtout pendant la période d’adaptation posologiqueinitiale (voir rubrique 4.4).

5 Le calcul de la fréquence de ces effets indésirables a été fait sur laseule base des données post-commercialisation de la forme comprimé àlibération immédiate de quétiapine.

6 Des glycémies à jeun ≥ 126 mg/dL (≥ 7,0 mmol/L) ou des glycémiesnon à jeun ≥ 200 mg/dL (≥ 11,1 mmol/L), au moins une fois.

7 Une augmentation du taux de dysphagie avec la quétiapine versus placebon’a été observée que lors d’études cliniques portant sur la dépressionbipo­laire.

8 Basé sur une augmentation de plus de 7 % du poids corporel par rapportà la valeur de base. Survient principalement pendant les premières semaines detraitement chez les adultes.

9 Les symptômes de sevrage suivants ont été observés le plusfréquemment au cours d’études cliniques à court terme contrôlées versusplacebo et en monothérapie, qui évaluaient les symptômes à l’arrêt detraitement : insomnie, nausées, céphalées, diarrhée, vomissements,sen­sations vertigineuses, et irritabilité. L’incidence de ces réactionsavait significativement diminué une semaine après l’arrêt dutraitement.

10 Triglycérides ≥ 200 mg/dL (≥ 2,258 mmol/L) (patients ≥ 18 ans)ou ≥ 150 mg/dL (≥ 1,694 mmol/L) (patients < 18 ans) au moinsune fois.

11 Cholestérol ≥ 240 mg/dL (≥ 6,2064 mmol/L) (patients ≥ 18 ans)ou ≥ 200 mg/dL (≥ 5,172 mmol/L) (patients < 18 ans) au moins une fois.Une augmentation du cholestérol LDL ≥ 30 mg/dL (≥ 0,769 mmol/L) a ététrès fréquemment observée. Le changement moyen chez les patients qui ontprésenté cette augmentation était de 41,7 mg/dL (≥ 1,07 mmol/L).

12 Voir texte ci-dessous

13 Plaquettes ≤ 100 × 109/L au moins une fois.

14 D’après la notification d'effets indésirables au cours des étudescliniques, l'augmentation de la concentration sanguine de créatinephospho­kinase n'est pas associée au syndrome malin des neuroleptiques.

15 Concentrations de prolactine (patients > 18 ans) : >20 microgrammes/L (> 869,56 pmol/L) chez les hommes ; >30 microgrammes/L (> 1304,34 pmol/L) chez les femmes, à un momentquelconque.

16 Peut conduire à des chutes.

17 Cholestérol HDL : < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) chez les hommes ; <50 mg/dL (1,282 mmol/L) chez les femmes, à un moment quelconque.

18 Incidence des patients ayant présenté un passage de leur QTc de <450 msec à ≥ 450 msec avec une augmentation ≥ 30 msec. Lors d’étudescontrôlées versus placebo avec la quétiapine, le changement moyen etl’incidence des patients qui ont présenté une modification de leur QT à unevaleur cliniquement significative est similaire pour la quétiapine et leplacebo.

19 Modification de > 132 mmol/L à ≤ 132 mmol/L au moinsune fois.

20 Des cas de pensées suicidaires et de comportements suicidaires ont étérapportés durant le traitement par quétiapine ou juste après l’arrêt dutraitement (voir rubriques 4.4 et 5.1).

21 Voir rubrique 5.1.

22 Une diminution du taux d’hémoglobine jusqu’à des valeurs ≤13 g/dL (8,07 mmol/L) chez les hommes, ≤ 12 g/dL (7,45 mmol/L) chez lesfemmes est survenue au moins une fois chez 11 % des patients traités parquétiapine dans tous les essais cliniques y compris ceux avec une extension enouvert. Chez ces patients, la diminution maximale moyenne du tauxd’hémoglobine à un moment quelconque était de –1,50 g/dL.

23 Ces cas survenaient souvent dans un contexte de tachycardie, sensationsver­tigineuses, hypotension orthostatique et/ou maladie cardiaque/res­piratoiresous-jacente.

24 D’après des variations (observées à un moment quelconque dans tousles essais cliniques) de la valeur initiale à une valeur avec impact cliniquepoten­tiellement important. Les modifications en T4 et T3 totales ou libres sontdéfinies comme < 0,8 x LIN (limite inférieure de la normale) (pmol/L) etcelles en TSH comme > 5 mUI/L à un moment quelconque.

25 D’après une augmentation du taux de vomissement chez les personnesâgées (≥ 65 ans).

26 D’après des modifications du nombre de neutrophiles allant de ≥1,5 x109/L en valeur de base à < 0,5 × 109/L à un moment quelconquedurant le traitement et d’après le nombre de patients ayant présenté uneneutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 × 109/L) et uneinfection lors de l’ensemble des essais cliniques avec la quétiapine (voirrubrique 4.4).

27 D’après des modifications de la valeur initiale à une valeur avecimpact clinique potentiellement important, à un moment quelconque après lavaleur initiale dans tous les essais cliniques. Les modifications enéosinophiles sont définies comme > 1 × 109 cellules/L à un momentquelconque.

28 D’après des variations de la valeur initiale à une valeur avec impactclinique potentiellement important, à un moment quelconque après la valeurinitiale dans tous les essais cliniques. Les modifications en globules blancssont définies comme ≤ 3 × 109 cellules/L à un moment quelconque.

29 D’après des rapports d’événements indésirables de syndromemétabolique issus de tous les essais cliniques avec la quétiapine.

30 Chez certains patients, une aggravation de plus d’un des facteursmétabo­liques du poids, du glucose sanguin et des lipides a été observée dansles essais cliniques (voir rubrique 4.4).

31 Voir rubrique 4.6.

32 Peut survenir lors ou dans une période proche de l’initiation dutraitement et être associée à une hypotension et/ou une syncope. Fréquencecalculée d’après les événements indésirables de bradycardie et lesévénements reliés issus de l'ensemble des essais cliniques avec laquétiapine.

Des cas d’allongement du QT, d’arythmie ventriculaire, de mort subiteinexpliquée, d’arrêt cardiaque et de torsades de pointes ont étérapportés au cours de l’utilisation de neuroleptiques, et ces effets sontconsidérés comme des effets de classe.

Les effets indésirables décrits précédemment chez les adultes sont àconsidérer chez les enfants et les adolescents. Le tableau suivant résume leseffets indésirables survenant le plus fréquemment chez les patients enfants etadolescents (de 10 à 17 ans) que dans la population adulte, ou les effetsindésirables qui n’ont pas été identifiés dans la population adulte.

Tableau 2 – Effets indésirables associés à un traitement par laquétiapine survenant à une fréquence plus élevée chez les enfants etadolescents que dans la population adulte, ou qui n’ont pas été identifiésdans la population adulte

Les fréquences des effets indésirables sont répertoriées comme suit :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (<1/10 000).

1 Concentration de prolactine (patients < 18 ans) : >20 microgrammes/L (> 869,56 pmol/L) chez les sujets de sexe masculin ; >26 microgrammes/L (> 1130,428 pmol/L) chez les sujets de sexe féminin, àun moment quelconque. Moins de 1 % des patients ont eu une augmentation de laconcentration de prolactine > 100 microgrammes/L.

2 D’après les passages au-dessus du seuil de significativité clinique(adapté d’après les critères du National Institute of Health [NIH]) ou desaugmentations > 20 mmHg pour la pression sanguine systolique ou >10 mmHg pour la pression sanguine diastolique, à un moment quelconque au coursde 2 études à court terme (3 à 6 semaines) contrôlées versus placebochez des enfants et des adolescents.

3 Note : la fréquence correspond à celle observée chez les adultes, maisil pourrait y avoir différentes implications cliniques chez les enfants et lesadolescents par comparaison aux adultes.

4 Voir rubrique 5.1.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En général, les signes et symptômes rapportés étaient ceux résultantd’une exagération des effets pharmacologiques connus de la substance active,comme une somnolence et une sédation, une tachycardie, une hypotension et deseffets anticholinergiques.

Le surdosage peut induire un allongement du QT, des convulsions, un état demal épileptique, une rhabdomyolyse, une dépression respiratoire, unerétention urinaire, une confusion mentale, un délire et/ou une agitation, uncoma et un décès. Les patients présentant une maladie cardiovascula­iresévère préexistante peuvent présenter un risque accru d’effets d’unsurdosage (voir rubrique 4.4, Hypotension orthostatique).

En cas de surdosage avec la quétiapine à libération prolongée, il y a unesédation maximale ainsi qu’un pouls maximum retardés et une récupérationpro­longée par rapport à un surdosage en quétiapine à libérationimmé­diate.

En cas de surdosage à la quétiapine en libération prolongée, uneformation de bézoard gastrique a été rapportée et une imagerie diagnostiqueap­propriée est recommandée pour mieux guider la prise en charge dupatient.

L'élimination endoscopique du pharmacobézoard a été réalisée avecsuccès dans certains cas.

Il n’existe pas d’antidote spécifique de la quétiapine. En cas desymptômes sévères, la possibilité d’une implication de plusieursmédi­caments doit être envisagée ; des soins intensifs sont recommandés, ycompris assurer et maintenir la perméabilité des voies aériennes, assurer uneoxygénation et une ventilation adéquates, ainsi que contrôler et maintenir lesystème cardiovasculaire.

D’après les données de la littérature, les patients présentant undélire, une agitation et un syndrome anticholinergique évident peuvent êtretraités avec 1 à 2 mg de physostigmine (sous surveillance ECG continue). Cetraitement n’est pas recommandé en tant que traitement de référence, enraison de l’effet négatif potentiel de la physostigmine sur la conductioncar­diaque. La physostigmine peut être utilisée en l’absence d’anomalies del’ECG. La physostigmine ne doit pas être utilisée en cas de dysrythmie, debloc cardiaque de tout degré, ou d’élargissement du complexe QRS.

Bien qu’une prévention de l’absorption lors d’un surdosage n’ait pasété évaluée, un lavage gastrique peut être indiqué en cas de surdosageimportant et doit si possible être pratiqué dans l’heure qui suit la prise.L’adminis­tration de charbon actif doit être envisagée.

En cas de surdosage par la quétiapine, l’hypotension réfractaire doitêtre traitée par des mesures appropriées tels que fluides intraveineux et/ouagents sympathomimétiques. L’adrénaline et la dopamine devront êtreévitées car une stimulation bêta peut aggraver une hypotension induite par unblocage des récepteurs alpha par la quétiapine.

Une surveillance médicale étroite et un suivi devront être poursuivisjusqu’au rétablissement du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antipsychotiques ; Diazépines, oxazépineset thiazépines, code ATC : N05A H04.

La quétiapine est un antipsychotique atypique. La quétiapine et sonmétabolite plasmatique actif chez l’homme, la norquétiapine, se lient à unlarge éventail de récepteurs de neurotransmetteurs. La quétiapine et lanorquétiapine ont une affinité pour les récepteurs cérébraux de lasérotonine (5HT2) et ceux de la dopamine D1 et D2. On considère que c’est cedouble antagonisme des récepteurs, avec une sélectivité plus forte pour lesrécepteurs 5-HT2 par rapport aux récepteurs D2, qui contribue aux propriétésantip­sychotiques cliniques et à la faible tendance de la quétiapine àengendrer des symptômes extrapyramidaux (EPS) par comparaison auxantipsychotiques typiques.

La quétiapine et la norquétiapine ont une affinité négligeable pour lesrécepteurs des benzodiazépines, mais une affinité importante pour lesrécepteurs histaminergiques et alpha1 adrénergiques et une affinité modéréepour les récepteurs alpha2 adrénergiques. La quétiapine a également uneaffinité faible à nulle pour les récepteurs muscariniques, alors que lanorquétiapine a une affinité modérée à importante pour plusieursrécepteurs muscariniques, ce qui peut expliquer les effets anticholinergi­ques(muscarini­ques). L'inhibition du transporteur de noradrénaline (NAT) etl’action agoniste partielle de la norquétiapine sur les sites 5HT1Apourraient contribuer à l’efficacité thérapeutique de la quétiapine commeantidépres­seur.

La quétiapine est active dans les tests portant sur l’activitéantip­sychotique, tels l’évitement conditionné (« conditioned avoidance »).Il ressort des mesures comportementales ou électro-physiologiques que laquétiapine inhibe également l’action des agonistes dopaminergiques etaugmente les concentrations des métabolites de la dopamine, paramètreneurochi­mique du blocage des récepteurs D2.

Dans les tests précliniques prédictifs des symptômes extrapyramidaux, laquétiapine se distingue des antipsychotiques typiques et possède un profilatypique. Après administration chronique, la quétiapine n’induit pasd’hypersen­sibilité des récepteurs dopaminergiques D2. La quétiapinen’en­gendre qu’une légère catalepsie aux doses qui bloquent les récepteursdopa­minergiques D2. La quétiapine a montré après administration chronique unesélectivité à l’égard du système limbique en induisant un blocage de ladépolarisation des neurones – contenant de la dopamine – mésolimbiquesmais non nigrostriataux. Après une administration aiguë et chronique, laquétiapine a un risque minimum d’incidence de dystonie chez les singes Cébussensibilisés ou non à l’halopéridol (voir rubrique 4.8).

Schizophrénie

L’efficacité de la quétiapine à libération prolongée dans letraitement de la schizophrénie a été démontrée dans le cadre d’une étudecontrôlée versus placebo, d’une durée de 6 semaines, chez des patientsrépondant aux critères de schizophrénie du DSM-IV ; elle a également étédémontrée dans le cadre d’une étude versus produit actif du passage de laquétiapine à libération immédiate par la quétiapine à libérationprolongée chez des patients schizophrènes cliniquement stables, dans uncontexte ambulatoire.

Le critère d’évaluation principal dans l’étude contrôlée versusplacebo était la modification du score PANSS total entre l’évaluationi­nitiale et l’évaluation finale. L’administration de la quétiapine àlibération prolongée à raison de 400 mg/jour, de 600 mg/jour et de800 mg/jour induisait une amélioration statistiquement significative dessymptômes psychotiques, par rapport au placebo. L’effet des doses à 600 mget à 800 mg était plus importante que celui de la dose à 400 mg.

Dans l’étude de passage, avec contrôle actif, d’une durée de6 semaines, le critère principal d’évaluation était le nombre de patientsavec un manque d’efficacité (patients qui arrêtaient le traitement en raisond’un manque d’efficacité ou dont le score PANSS total augmentait d’aumoins 20 % entre la randomisation et une visite). Chez les patients stablessous 400 mg à 800 mg de quétiapine, comprimé à libération immédiate,l’ef­ficacité se maintenait lorsque les patients passaient à une dosequotidienne équivalente de quétiapine, comprimé à libération prolongée en1 prise par jour.

Dans une étude à long terme chez des patients schizophrènes stablessuivant un traitement d’entretien par quétiapine à libération prolongéependant 16 semaines, la quétiapine à libération prolongée prévenait plusefficacement que le placebo l’apparition des rechutes. Les estimations durisque de rechute après 6 mois de traitement étaient de 14,3 % dans legroupe sous quétiapine à libération prolongée, par rapport à 68,2 % dansle groupe sous placebo. La dose moyenne était de 669 mg. Aucun autre problèmede tolérance lié au traitement par quétiapine à libération prolongée n’aété observé jusqu’à 9 mois (durée médiane : 7 mois). En particulier,le nombre de cas d’effets indésirables associés à des symptômesextra­pyramidaux et à une prise de poids n’a pas augmenté en casd’utilisation de quétiapine à libération prolongée pendant une périodeplus longue.

Troubles bipolaires

Dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères, laquétiapine a montré une efficacité supérieure au placebo dans la réductiondes symptômes maniaques à 3 et 12 semaines dans les 2 essais enmonothérapie. L’efficacité de la quétiapine à libération prolongée as été démontrée ultérieurement de façon significative par rapport auplacebo dans une étude additionnelle de 3 semaines.

La quétiapine à libération prolongée a été dosée dans un intervalle de400 à 800 mg par jour et la dose moyenne était d’approximativement 600 mgpar jour. Les données relatives à l’usage de la quétiapine en associationavec le divalproate ou le lithium dans les épisodes maniaques aigus modérésà sévères à 3 et 6 semaines sont limitées ; cette association a cependantété bien tolérée. Les données ont montré un effet additif à la 3èmesemaine. Une deuxième étude n’a pas montré d’effet additif à la 6èmesemaine.

Lors d’une étude clinique, chez des patients présentant des épisodesdépressifs dans le cadre de troubles bipolaires de type I ou II, laquétiapine à libération prolongée à 300 mg par jour a montré uneefficacité supérieure par rapport au placebo dans la réduction du scoretotal MADRS.

Lors de 4 études cliniques additionnelles d’une durée de 8 semainesavec la quétiapine dans le traitement de patients atteints d’épisodesdépres­sifs modérés à sévères dans les troubles bipolaires de type I ouII, la prise de quétiapine à libération immédiate à la dose de 300 mg et600 mg était significativement supérieure au placebo sur les critèresprincipaux d’efficacité : amélioration moyenne du score MADRS et taux deréponse défini par une amélioration d’au moins 50 % du score total MADRSpar rapport au score initial. Aucune différence n’a été observée dansl’amplitude de l’effet entre les patients recevant 300 mg de quétiapine àlibération immédiate et ceux recevant une dose de 600 mg.

Dans la phase d’extension de 2 de ces études, il a été démontréqu’un traitement à long terme chez des patients répondeurs à 300 mg ou à600 mg de quétiapine à libération immédiate avait une efficacitésupé­rieure à celle du placebo sur les symptômes dépressifs, mais pas sur lessymptômes maniaques.

Lors de deux études portant sur la prévention des récidives et évaluantla quétiapine en association avec des thymorégulateurs chez des patientsprésentant des épisodes maniaques, dépressifs ou mixtes, l’association avecla quétiapine était supérieure aux thymorégulateurs en monothérapie pourl’augmentation du délai de récidive des épisodes thymiques (maniaques,mixtes ou dépressifs). La quétiapine était administrée 2 fois par jour àraison d’une dose totale de 400 à 800 mg par jour en association avec lelithium ou le valproate.

Lors d’une étude de 6 semaines, randomisée, conduite avec du lithium enassociation avec de la quétiapine à libération prolongée versus un placeboen association avec de la quétiapine à libération prolongée chez despatients adultes atteints de manie aigüe, la différence d’amélioration­moyenne du score YMRS entre le groupe lithium et le groupe placebo était de2,8 points et la différence en pourcentage du taux de répondeurs (définicomme une amélioration de 50 % du score YMRS par rapport au score initial)était de 11 % (79 % dans le groupe lithium versus 68 % dans le groupeplacebo).

Lors d’une étude à long-terme (jusqu’à 2 ans de traitement) évaluantla prévention des récidives chez des patients présentant des épisodesmaniaques, dépressifs ou mixtes, la quétiapine était supérieure au placebopour l’augmentation du délai de récidive des épisodes thymiques (maniaques,mixtes ou dépressifs), chez des patients présentant un trouble bipolaire detype I. Le nombre de patients ayant présenté un épisode thymique était de,respectivement, 91 (22,5 %) dans le groupe quétiapine, 208 (51,5 %) dans legroupe placebo et 95 (26,1 %) dans le groupe traité par du lithium. Si l’oncompare un traitement continu avec la quétiapine à un passage au lithium chezles patients qui répondent à la quétiapine, les résultats indiquent qu’unpassage à un traitement par le lithium ne semble pas associé à uneaugmentation du délai de survenue d’une récidive d’épisode thymique.

Episodes dépressifs majeurs dans le TDM

Deux études à court terme (6 semaines) ont inclus des patients qui avaientprésenté une réponse insuffisante à au moins un antidépresseur. Laquétiapine aux doses de 150 mg et 300 mg/jour, administrée en traitementadjuvant d’un traitement antidépresseur en cours (amitriptyline, bupropion,cita­lopram, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline ouvenlafaxine), a montré une efficacité supérieure à l’antidépresseur seuldans la réduction des symptômes dépressifs, d’après la mesure del’amélioration du score total MADRS (variation moyenne de 2 à 3,3 pointscom­parativement au placebo).

L’efficacité et la sécurité à long terme chez des patients présentantun TDM n’ont pas été évaluées dans l’utilisation en traitement adjuvant,cependant elles l’ont été dans l’utilisation en monothérapie chez despatients adultes (voir ci-après).

Les études suivantes ont été conduites avec la quétiapine enmonothérapie, toutefois la quétiapine est indiquée uniquement en traitementadju­vant :

Dans trois des quatre études en monothérapie à court terme (jusqu’à8 semaines) conduites chez des patients présentant un trouble dépressifmajeur, la quétiapine aux posologies de 50 mg/j, 150 mg/j et 300 mg/j amontré une efficacité supérieure au placebo dans la diminution des symptômesdépres­sifs, d’après l’amélioration du score total sur l’échelle MADRS(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) (variation moyenne de 2 à4 points comparativement au placebo).

Dans une étude de prévention des rechutes, des patients présentant desépisodes dépressifs stabilisés sous quétiapine en monothérapie administréeen ouvert pendant au moins 12 semaines ont été randomisés de façon àrecevoir soit la quétiapine une fois par jour, soit un placebo, sur une duréeallant jusqu’à 52 semaines. La dose moyenne de quétiapine pendant la phaserandomisée était de 177 mg/jour. L’incidence des rechutes était de 14,2 %chez les patients traités par quétiapine et de 34,4 % chez les patients sousplacebo.

Dans une étude à court terme (9 semaines) chez des patients âgés (66 à89 ans) sans démence, présentant un trouble dépressif majeur,l’admi­nistration à dose variable de quétiapine, dans une fourchette de50 à 300 mg/jour, a réduit plus efficacement les symptômes dépressifs quele placebo, ce qui s’est traduit par une amélioration du score total MADRS(variation moyenne de –7,54 comparati­vement au placebo). Dans cetteétude, les patients randomisés sous quétiapine recevaient 50 mg/jour lesjours 1 à 3 ; la dose pouvait être augmentée à 100 mg/jour au jour 4, à150 mg/jour au jour 8 et jusqu’à un maximum de 300 mg/jour, en fonction dela réponse clinique et de la tolérance du patient. La dose moyenne dequétiapine était de 160 mg/jour. Mis à part l’incidence des symptômesextra­pyramidaux (voir la rubrique 4.8 et « Sécurité Clinique » ci-dessous),la tolérance de la quétiapine en prise quotidienne unique chez des patientsâgés était comparable à celle observée chez les adultes (de 18 à65 ans). Le pourcentage de patients randomisés âgés de plus de 75 ansétait de 19 %.

Lors d’études cliniques à court terme contrôlées versus placebo dans laschizophrénie et la manie bipolaire, la fréquence totale des symptômesextra­pyramidaux était similaire au placebo (schizophrénie : 7,8 % pour laquétiapine et 8,0 % pour le placebo ; manie bipolaire : 11,2 % pour laquétiapine et 11,4 % pour le placebo). Des taux plus élevés de symptômesextra­pyramidaux ont été observés chez des patients traités par laquétiapine par comparaison aux patients sous placebo lors d’études cliniquesà court terme contrôlées versus placebo portant sur le TDM et la dépressionbipo­laire. Lors d’études cliniques à court terme contrôlées versus placeboportant sur la dépression bipolaire, la fréquence totale des symptômesextra­pyramidaux était de 8,9 % pour la quétiapine comparée à 3,8 % pour leplacebo. Lors d’études cliniques en monothérapie à court terme contrôléesversus placebo portant sur le trouble dépressif majeur, la fréquence totaledes symptômes extrapyramidaux était de 5,4 % pour la quétiapine comparée à3,2 % pour le placebo. Lors d’études cliniques en monothérapie à courtterme contrôlées versus placebo portant sur le trouble dépressif majeur chezdes patients âgés, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux étaitde 9,0 % pour la quétiapine et de 2,3 % pour le placebo. Dans la dépressionbipolaire et le TDM, la fréquence des effets indésirables individuels (p. ex.,akathisie, troubles extrapyramidaux, tremblements, dyskinésie, dystonie,agitation, contractions involontaires des muscles, hyperactivité psychomotriceet rigidité musculaire) n’excédait pas 4 % dans chacun des groupestraités.

Lors d’études à court terme, à doses fixes (50 mg/jour à800 mg/jour), contrôlées versus placebo (portant sur 3 à 8 semaines), laprise de poids moyenne chez les patients traités par la quétiapine était de0,8 kg pour la dose de 50 mg par jour à 1,4 kg pour la dose de 600 mg parjour (avec une prise de poids plus faible pour la dose de 800 mg par jour),comparé à 0,2 kg chez les patients sous placebo. Le pourcentage de patientstraités par la quétiapine qui ont eu une prise de poids ≥ 7 % allait de5,3 % pour la dose de 50 mg par jour à 15,5 % pour la dose de 400 mg parjour (avec une prise de poids plus faible aux doses de 600 et 800 mg parjour), comparé à 3,7 % pour les patients sous placebo.

Une étude randomisée, conduite sur 6 semaines avec du lithium enassociation avec la quétiapine à libération prolongée versus un placebo enassociation avec la quétiapine à libération prolongée chez des patientsadultes atteints de manie aigüe, a montré que l’association de laquétiapine à libération prolongée avec du lithium engendre plus d’effetsindési­rables (63 % versus 48 % lorsque la quétiapine à libérationprolongée est associée à un placebo). Les résultats de tolérance ontmontré une incidence plus élevée de symptômes extrapyramidaux, rapportéschez 16,8 % des patients dans le groupe lithium et 6,6 % dans le groupeplacebo, la majorité consistant en des tremblements, rapportés chez 15,6 %des patients dans le groupe lithium et 4,9 % dans le groupe placebo.L’incidence de la somnolence était plus élevée dans le groupe où laquétiapine à libération prolongée était associée à du lithium (12,7 %)que dans le groupe où la quétiapine à libération prolongée était associéeau placebo (5,5 %).

De plus, un pourcentage plus élevé de patients dans le groupe lithium(8 %) avait eu une prise de poids ≥ 7 % à la fin du traitement encomparaison aux patients dans le groupe placebo (4,7 %).

Des essais à plus long terme portant sur la prévention des rechutescompor­taient une période en ouvert (de 4 à 36 semaines) pendant laquelle lespatients étaient traités par la quétiapine, suivie par une période desevrage randomisée au cours de laquelle les patients recevaient soit de laquétiapine soit du placebo. Pour les patients randomisés dans le groupequétiapine, la prise de poids moyenne pendant la phase ouverte était de2,56 kg, et à la semaine 48 de la période randomisée, la prise de poidsmoyenne était de 3,22 kg, par comparaison à la valeur initiale de la phaseouverte. Pour les patients randomisés dans le groupe placebo, la prise de poidsmoyenne pendant la phase ouverte était de 2,39 kg, et à la semaine 48 de lapériode randomisée, la prise de poids moyenne était de 0,89 kg, parcomparaison à la valeur initiale de la phase ouverte.

Lors des études cliniques contrôlées versus placebo chez des patientsâgés atteints de psychose liée à une démence, l’incidence des effetscérébro­vasculaires pour 100 années-patients n’était pas supérieure chezles patients traités par la quétiapine, par rapport aux patients sousplacebo.

Dans toutes les études cliniques à court terme contrôlées versus placeboavec administration en monothérapie à des patients ayant un nombre deneutrophiles de base ≥ 1,5 × 109/L, l’incidence d’au moins unévénement dans lequel le nombre de neutrophiles était modifié à une valeur< 1,5 × 109/L était de 1,9 % chez les patients traités par laquétiapine, par rapport à 1,5 % chez les patients sous placebo. L’incidencede modifications jusqu’à des valeurs > 0,5 – < 1,0 × 109/L étaitla même (0,2 %) chez les patients traités par quétiapine comme chez lespatients sous placebo. Dans toutes les études cliniques (contrôlées versusplacebo, ouvertes, comparateur actif), chez les patients ayant un nombre deneutrophiles de base ≥ 1,5 × 109/L, l’incidence d’au moins unévénement dans lequel la modification du nombre de neutrophiles descendait àune valeur < 1,5 × 109/L était de 2,9 % chez les patients traités parla quétiapine. Elle était de 0,21 % pour une valeur < 0,5 × 109/L.

Le traitement par la quétiapine a été associé à des diminutions desconcentrations d’hormones thyroïdiennes liées à la dose. L’incidence desmodifications de la TSH étaient de 3,2 % pour la quétiapine contre 2,7 %pour le placebo. L’incidence des modifications réciproques en T3 ou T4 et TSHavec impact potentiellement significatif sur le plan clinique dans ces essaisétait rare, et les modifications des taux d’hormones thyroïdiennesob­servées ne s’accompagnaient pas de symptômes cliniques d’hypothyroïdie.La réduction de la T4 totale et de la T4 libre était maximale dans les6 premières semaines de traitement par la quétiapine, sans réductionsupplé­mentaire en cas de traitement prolongé. Dans environ deux tiers de latotalité des cas, l’arrêt du traitement par la quétiapine a permis leretour à la normale de la T4 totale et libre, indépendamment de la durée dutraitement.

Cataractes/opacités du cristallin

Dans une étude clinique évaluant le potentiel de la quétiapine (200 –800 mg/jour) à entraîner des cataractes comparé à celui de la rispéridone(2 – 8 mg/jour) chez des patients schizophrènes ou présentant des troublesschizo-affectifs, le pourcentage de patients avec une augmentation du degré del’opacité du cristallin n’était pas plus important sous quétiapine (4 %)que sous rispéridone (10 %) chez les patients traités pendant au moins21 mois.

Efficacité clinique

L’efficacité et la sécurité de la quétiapine ont été étudiées dansune étude contrôlée versus placebo d’une durée de 3 semaines dans letraitement de la manie (n = 284 patients originaires des Etats-Unis, âgés de10 à 17 ans). Approximativement 45 % de la population de patients avait undiagnostic additionnel de TDAH (trouble déficitaire de l’attention avechyperactivité). De plus, une étude contrôlée versus placebo d’une duréede 6 semaines dans le traitement de la schizophrénie (n = 222 patients âgésde 13 à 17 ans) a été réalisée. Dans ces 2 études, les patients quiprésentent une perte de réponse à la quétiapine ont été exclus. Letraitement par la quétiapine a été initié à 50 mg le premier jour etaugmenté au 2ème jour à une dose de 100 mg/jour ; par la suite, la dose aété titrée à une dose cible (manie 400–600 mg/jour ; schizophrénie400–800 mg/jour) en utilisant des paliers de 100 mg/jour, en répartissant ladose totale en 2 ou 3 prises quotidiennes.

Lors d’une étude dans la manie, la différence moyenne de score surl’échelle YMRS par rapport à la valeur initiale (actif après déduction duplacebo) était de –5,21 pour la quétiapine 400 mg/jour et –6,56 pourla quétiapine 600 mg/jour. Le taux de patients répondeurs (amélioration YMRS≥ 50 %) était de 64 % pour la quétiapine 400 mg/jour, 58 % pour laquétiapine 600 mg/jour et 37 % pour le bras placebo.

Lors d’une étude dans la schizophrénie, la différence moyenne de scoretotal sur l’échelle PANSS par rapport à la valeur initiale (produit actifmoins placebo) était de –8,16 pour la quétiapine 400 mg/jouret –9,29 pour la quétiapine 800 mg/jour.

Concernant la proportion de patients obtenant une réponse au traitement,définie comme une réduction ≥ 30 % par rapport à la valeur initiale duscore total PANSS, la quétiapine n’a pas montré d’efficacité supérieurepar rapport au placebo ni à une faible dose (400 mg/jour) ni à hautes doses(800 mg/jour). Dans la manie et la schizophrénie, des plus hautes dosesrésultaient en des taux de réponse numériquement plus faibles.

Lors d’une troisième étude contrôlée de la quétiapine à libérationprolongée versus placebo à court terme en monothérapie chez des enfants etadolescents (âgés de 10 à 17 ans) présentant une dépression bipolaire,l’ef­ficacité n’a pas été démontrée.

Aucune donnée n’est disponible sur le maintien de l’effet ni sur laprévention des récidives dans ce groupe de patients.

Sécurité clinique

Lors d’études pédiatriques à court terme menées avec la quétiapine etdécrites ci-dessus, les taux de symptômes extrapyramidaux dans le bras actifversus placebo étaient respectivement de 12,9 % versus 5,3 % dans l’étudesur la schizophrénie, 3,6 % versus 1,1 % dans l’étude sur la maniebipolaire, et de 1,1 % versus 0 % dans l’étude sur la dépressionbipo­laire. Les taux de prise de poids ≥ 7 % par rapport au poids initial dansle bras actif versus placebo étaient de 17 % versus 2,5 % dans les étudessur la schizophrénie et la manie bipolaire, et de 13,7 % versus 6,8 % dansl’étude sur la dépression bipolaire. Les taux d’évènements de typesuicidaire dans le bras actif versus placebo étaient de 1,4 % versus 1,3 %dans l’étude sur la schizophrénie, de 1 % versus 0 % dans l’étude surla manie bipolaire, et de 1,1 % versus 0 % dans l’étude sur la dépressionbipo­laire. Lors d’une phase d’extension de suivi post-traitement del’étude sur la dépression bipolaire, deux évènements supplémentaires detype suicidaire ont été rapportés chez deux patients, l’un de ces patientsétant traité par la quétiapine au moment de l’évènement.

Sécurité à long terme

L’extension en ouvert des études en phase aiguë sur une période de26 semaines (n = 380 patients), avec des doses flexibles de quétiapine de400–800 mg/jour, a fourni des données de sécurité supplémentaires. Desaugmentations de la pression sanguine ont été rapportées chez les enfants etles adolescents, et une augmentation de l’appétit, des symptômesextra­pyramidaux et des augmentations de la prolactine sérique ont étérapportés avec une fréquence plus élevée chez les enfants et les adolescentsque chez les patients adultes (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Concernant la prise de poids, en ajustant sur la croissance normale à pluslong terme, une augmentation d’au moins 0,5 de la déviationstandard parrapport à la valeur de base de l’indice de masse corporelle (IMC) a étéutilisée comme critère de changement cliniquement significatif ; 18,3 % despatients traités par la quétiapine pendant au moins 26 semaines ont atteintce critère.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, la quétiapine est bien absorbée. Laquétiapine à libération prolongée occasionne des pics plasmatiques dequétiapine et de norquétiapine environ 6 h après l'administration (Tmax).Les concentrations molaires maximums à l'équilibre de son métabolite actif,la norquétiapine, s'élèvent à 35 % de celles observées pour laquétiapine.

La pharmacocinétique de la quétiapine et de la norquétiapine est linéaireet proportionnelle à la dose jusqu'à une dose de 800 mg en une prisequotidienne. Lorsque l'on compare la quétiapine à libération prolongée,admi­nistrée en 1 prise par jour, à une même dose quotidienne totale defumarate de quétiapine à libération immédiate (quétiapine à libérationimmé­diate), administrée en 2 prises par jour, l'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques en fonction du temps est équivalente mais laconcentration plasmatique maximum (Cmax) est inférieure de 13 % à l'étatd'équilibre. Lorsque l'on compare la quétiapine à libération prolongée àla quétiapine à libération immédiate, l'ASC du métabolite norquétiapineest inférieure de 18 %.

Dans une étude portant sur les effets de la consommation d'aliments sur labiodisponibilité de la quétiapine, il a été constaté qu'un repas riche engraisses induit une augmentation statistiquement significative d'environ 50 %de la Cmax et d'environ 20 % de l'ASC de la quétiapine à libérationpro­longée.

Un effet éventuellement plus important d'un repas riche en graisses sur laformulation ne peut être exclu. Comparativement, un repas léger n'a aucuneffet significatif sur la Cmax ou sur l'ASC de la quétiapine. Il est doncrecommandé de prendre la quétiapine à libération prolongée en une prise parjour, en dehors des repas.

La quétiapine se lie pour environ 83 % aux protéines plasmatiques.

La quétiapine est largement métabolisée par le foie, et moins de 5 % sontexcrétés sous forme inchangée dans l'urine ou les fèces aprèsadministration de quétiapine radiomarquée.

Des études in vitro ont établi que le CYP3A4 est l'enzyme principalemen­tresponsable du métabolisme de la quétiapine médié par le cytochrome P450. Lanorquétiapine est principalement formée et éliminée via le CYP3A4.

La quétiapine et plusieurs de ses métabolites (y compris le métabolitenor­quétiapine) se sont avérés de faibles inhibiteurs des activités 1A2, 2C9,2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome humain P450 in vitro. L'inhibition in vitro duCYP n'a été observée qu'à des concentrations environ 5 à 50 foissupérieures à celles observées chez l'homme aux doses comprises dansl'intervalle entre 300 et 800 mg/jour. Sur la base de ces résultats in vitro,il est peu probable que l'administration concomitante de la quétiapine avecd'autres médicaments se traduise par une inhibition cliniquement significativedu métabolisme de l'autre médicament médié par le cytochrome P450. Ilressort des études chez l’animal que la quétiapine peut stimuler les enzymesdu cytochrome P450. Toutefois, une étude spécifique d'interaction chez despatients psychotiques n'a pas montré d'augmentation de l'activité ducytochrome P450 après administration de quétiapine.

Les temps de demi-vie d'élimination de la quétiapine et de lanorquétiapine sont respectivement d'environ 7 et 12 heures. Environ 73 %d'un médicament radiomarqué est excrété dans les urines et 21 % dans lesfèces, dont moins de 5 % de la radioactivité totale provient du médicamentsous forme inchangée. La fraction de la dose molaire moyenne de la quétiapinelibre et du métabolite plasmatique actif chez l'homme, la norquétiapine,ex­crétée dans les urines est inférieure à 5 %.

Sexe

Les propriétés pharmacocinétiques de la quétiapine ne diffèrent passelon le sexe.

Personnes âgées

La clairance moyenne de la quétiapine chez les sujets âgés estapproximati­vement 30 à 50 % inférieure à celle observée chez des adultesde 18 à 65 ans.

Troubles de la fonction rénale

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine est réduite d'environ25 % chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairancede la créatinine inférieure à 30 ml/min/1,73 m2), mais les valeursindivi­duelles de clairance se situent dans les limites observées chez lessujets normaux.

Troubles de la fonction hépatique

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine diminue d'environ 25 %chez les personnes atteintes de troubles hépatiques connus (cirrhose alcooliquestable). Puisque la quétiapine est largement métabolisée par le foie, on doits'attendre à des taux plasmatiques plus élevés chez les sujets atteints detroubles hépatiques. Une adaptation de la dose peut s'avérer nécessaire chezces patients (voir rubrique 4.2).

Des données pharmacocinétiques ont été échantillonnées chez 9 enfantsâgés de 10 à 12 ans et chez 12 adolescents, qui étaient sous traitementà l'état d’équilibre avec 400 mg de quétiapine 2 fois par jour.A l'équilibre, les niveaux plasmatiques normalisés par rapport à la dose ducomposant parent, la quétiapine, chez les enfants et adolescents (âgés de10 à 17 ans) étaient en général similaires à ceux chez les adultes, bienque la Cmax chez les enfants se situait dans la partie supérieure de l'échelleobservée chez les adultes.

L'ASC et la Cmax pour le métabolite actif, la norquétiapine, étaient plusgrands, respectivement d'approximativement 62 % et 49 % chez les enfants(10–12 ans) et respectivement de 28 % et 14 % chez les adolescents (13–17ans), par comparaison avec les adultes.

Aucune donnée n'est disponible pour la quétiapine à libération prolongéechez les enfants et les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique

Différentes études in vitro et in vivo n’ont démontré aucunegénotoxicité. Des animaux de laboratoire, lors d’une exposition à un niveaucliniquement significatif, ont montré les anomalies suivantes, qui n’ont àce jour pas encore été confirmées lors des études cliniques prolongées :chez le rat, une pigmentation de la thyroïde ; chez le singe Cynomolgus, unehypertrophie folliculaire de la thyroïde, une diminution des valeursplasmatiques T3, une diminution de la concentration d’hémoglobine ainsi quedu nombre de globules rouges et blancs ; et chez le chien, une opacité ducristallin ainsi qu’une cataracte. (Pour cataractes/opacités du cristallin,voir rubrique 5.1).

Dans une étude de toxicité embryo-fœtale menée chez le lapin l'incidencedes courbures du carpe/tarse chez le fœtus était augmentée. Cet effet estsurvenu en présence de signes maternels évidents tels qu’une diminution dela prise de poids corporel. Ces effets ont été observés à des tauxd'exposition maternelle similaires ou légèrement supérieurs aux tauxd’exposition chez l’Homme à la dose thérapeutique maximale. La pertinencede ces données chez l'Homme est inconnue.

Dans une étude de fertilité menée chez le rat, une légère diminution dela fertilité des mâles et des pseudo-gestations, des périodes prolongées dedioestrus, un allongement de l’intervalle pré-coïtal et une diminution dutaux de grossesse ont été observés. Ces effets sont liés à l’augmentationdes taux de prolactine et ne sont pas directement transposables à l’homme enraison des différences du contrôle hormonal de la reproduction entre lesespèces.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Hypromellose, cellulose microcristalline, citrate de sodium anhydre,stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Dioxyde de titane (E171), hypromellose, macrogol 400 etpolysor­bate 80.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes :

3 ans

Flacon (PEHD) :

2 ans.

Après première ouverture du flacon (PEHD) : à utiliser dans les60 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri del’humidité.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 20, 30, 50, 50 × 1 (plaquette prédécoupée pour délivrance àl’unité) (conditionnement hospitalier), 56 (avec semainier), 60, 90 ou100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Alu­minium).

60 comprimés en flacon (PEHD) opaque blanc muni de bouchonsécurité-enfant (PP) opaque blanc avec déshydratant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 018 0 3 : Boîte de 30 comprimés sous plaquette(s)(PVC/A­clar/Aluminium)

· 34009 301 018 1 0 : Boîte de 60 comprimés sous plaquette(s)(PVC/A­clar/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I

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