RABEPRAZOLE KRKA 10 mg, comprimé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RABÉPRAZOLE KRKA 10 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rabéprazoleso­dique........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........10 mg

Equivalent à rabéprazoleba­se...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....9,42 mg

Pour un comprimé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant.

Comprimé de couleur rose-orangé, biconvexe, rond, avec les bordsbiseautés, d'environ 5,7 mm de diamètre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le rabéprazole est indiqué dans le traitement :

· de l'ulcère duodénal évolutif,

· de l'ulcère gastrique évolutif bénin,

· de l'œsophagite érosive ou ulcérative symptomatique par refluxgastro-œsophagien,

· d'entretien des œsophagites par reflux gastro-œsophagien,

· symptomatique du reflux gastro-œsophagien modéré à très sévère,

· du syndrome de Zollinger Ellison,

· de l'éradication de Helicobacter pylori en cas de maladie ulcéreusegastro-duodénale, en association à une antibiothérapie adaptée (voirrubrique 4.2).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adulte – Personne âgée

Ulcère duodénal évolutif, ulcère gastrique évolutif bénin

La dose quotidienne recommandée pour le traitement de l'ulcère duodénalévolutif ou de l'ulcère gastrique évolutif bénin est de 20 mg par jour, enune prise, le matin.

La cicatrisation est obtenue chez la plupart des patients souffrant d'ulcèreduodénal évolutif en maximum 4 semaines de traitement. Cependant, chez unpetit nombre de patients il peut être nécessaire de poursuivre le traitementpendant 4 semaines supplémentaires pour une cicatrisation complète. Lacicatrisation est obtenue chez la plupart des patients souffrant d'ulcèregastrique évolutif bénin dans les 6 semaines de traitement. Cependant, chezun petit nombre de patients, il peut être nécessaire de poursuivre letraitement pendant 6 semaines supplémentaires pour une cicatrisation­complète.

Œsophagite érosive ou ulcérative par reflux gastro-œsophagien

La dose quotidienne recommandée pour le traitement de l'œsophagite parreflux gastro-œsophagien est de 20 mg par jour, en une prise, le matin pendant4 à 8 semaines.

Traitement d'entretien de l'œsophagite par reflux gastro-œsophagien

Lors du traitement à long terme, la dose d'entretien est de 20 ou 10 mgpar jour, en une prise, le matin, en fonction de la réponse du patient.

Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien modéré àtrès sévère

10 mg par jour, en une prise, chez les patients sans œsophagite. Si lessymptômes persistent après 4 semaines, des examens complémentaires doiventêtre pratiqués.

Après résolution des symptômes, le contrôle des récidives symptomatiquespeut être obtenu par la prise à la demande de RABÉPRAZOLE KRKA 10 mg unefois par jour en fonction des besoins.

Éradication de Helicobacter pylori

Une association médicamenteuse est recommandée pendant 7 jours selon leschéma posologique suivant.

20 mg de RABÉPRAZOLE KRKA 2 fois par jour associé à clarithromycine500 mg 2 fois par jour et à amoxicilline 1 g 2 fois par jour.

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison

La posologie initiale recommandée est de 60 mg de rabéprazole une fois parjour. Celle-ci peut être augmentée à 120 mg par jour en fonction des besoinsdu patient.

Des prises uniques quotidiennes de 100 mg de rabéprazole peuvent êtreadministrées. Des posologies quotidiennes de 120 mg peuvent être répartiesen 2 prises de 60 mg. Le traitement devra être poursuivi aussi longtemps quenécessaire cliniquement.

Insuffisance rénale et hépatique

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients présentantune insuffisance rénale ou hépatique.

Voir la rubrique 4.4 pour l'utilisation de RABÉPRAZOLE KRKA, chez lespatients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.

Population pédiatrique

L'utilisation de RABÉPRAZOLE KRKA n'est pas recommandée chez l'enfant, enraison de l'absence d'étude chez ces patients.

Dans les indications où RABÉPRAZOLE KRKA est administré en une prise parjour, RABÉPRAZOLE KRKA doit être absorbé le matin, avant le petit déjeuner.Bien que ni l'heure de la prise, ni l'alimentation n'aient une influence surl'activité du rabéprazole sodique, ce schéma thérapeutique facilitel'obser­vance.

Les patients doivent être avertis que les comprimés de RABÉPRAZOLE KRKA,ne doivent pas être mâchés ou croqués mais doivent être avalés enentier.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux dérivés benzimidazolés ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

RABÉPRAZOLE KRKA est contre-indiqué au cours de la grossesse et del'allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une amélioration des symptômes lors du traitement par le rabéprazolesodique n'exclut pas la présence d'une pathologie maligne de l'œsophage ou del’estomac ; en conséquence, toute possibilité de malignité des lésionsdoit être exclue avant le début du traitement par RABÉPRAZOLE KRKA.

Une surveillance régulière doit être exercée lors du traitement à longterme (particulièrement chez les patients traités pendant plus d'un an).

Une réaction d'hypersensibilité croisée avec les autres inhibiteurs de lapompe à protons ou les dérivés benzimidazolés ne peut pas être exclue.

Les patients doivent être avertis que les comprimés de RABÉPRAZOLE KRKA nedoivent pas être mâchés ou croqués mais doivent être avalés en entier.

L'utilisation de RABÉPRAZOLE KRKA n'est pas recommandée chez l'enfant, enl'absence d'étude chez ces patients.

Des anomalies du sang (thrombopénies et neutropénies) ont été rapportéesdepuis la mise sur le marché. Dans la plupart des cas où aucune étiologie n'aété identifiée, ces anomalies étaient non compliquées et se normalisaientà l'arrêt du traitement par rabéprazole.

Des anomalies des enzymes hépatiques ont été observées au cours desessais cliniques et rapportées depuis la mise sur le marché. Dans la plupartdes cas où aucune autre étiologie n'a été identifiée, ces augmentationsé­taient non compliquées et se normalisaient à l'arrêt du traitement parrabéprazole.

Les études chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère àmodérée n'ont pas révélé d'effets indésirables significatifs en relationavec le médicament, comparativement à des sujets sains de même âge et demême sexe. Cependant, en l'absence de données cliniques sur l'utilisation deRABÉPRAZOLE KRKA chez les patients souffrant d'insuffisance hépatiquesévère, le prescripteur doit assurer une surveillance particulière lors del'instauration du traitement par RABÉPRAZOLE KRKA chez ces patients.

L'administration de RABÉPRAZOLE KRKA avec l'atazanavir n'est pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

Il est possible que le traitement par les inhibiteurs de la pompe à protons,dont RABÉPRAZOLE KRKA, augmente le risque d'infections gastro-intestinalespro­voquées par des bactéries telles que Salmonella, Campylobacter etClostridium difficile (voir rubrique 5.1).

Des cas d'hypomagnésémies ont été rapportés chez des patients traitéspar des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que rabéprazole pendantau moins trois mois et, dans la plupart des cas pendant un an.L'hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques graves tels quefatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensations vertigineuses,a­rythmie ventriculaire, mais elle peut débuter de façon insidieuse et passerinaperçue. Chez la plupart des patients, l'hypomagnésémie s'est amélioréeaprès supplémentation en magnésium et arrêt de I'ΙΡΡ.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en casd'association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvantinduire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du tauxde magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santéavant de commencer le traitement par I'ΙΡΡ puis régulièrement pendant letraitement.

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s'ils sont utilisésà fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmentermodérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres,prin­cipalement chez les patients âgés ou en présence d'autres facteurs derisque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteursde la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à40%. Cette augmentation peut être en partie due à d'autres facteurs de risque.Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être pris en chargeconformément aux recommandations en vigueur, et recevoir un apport appropriéen vitamine D et en calcium.

Les données de la littérature suggèrent que l’utilisation concomitanted’IPP et de méthotrexate (surtout à forte dose ; se référer àl’information produit du méthotrexate) peut augmenter et prolonger les tauxplasmatiques de méthotrexate et/ou de son métabolite, et entrainer unetoxicité associée au méthotrexate. Lorsque le méthotrexate est administréà forte dose, une interruption temporaire de l’IPP peut être envisagée chezcertains patients.

Comme tous les médicaments qui inhibent la sécrétion acide, lerabéprazole-sodium peut réduire l'absorption de la vitamine B12(cyanocoba­lamine) à la suite d'une hypochlorhydrie ou d'une achlorhydrie. Celadoit être pris en compte en cas de traitement à long terme chez des patientsdont les réserves corporelles en vitamine B12 sont réduites ou qui présententdes facteurs de risque pour une diminution de l'absorption de la vitamine B12,ou lorsque des symptômes cliniques correspondants sont observés.

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter RABÉPRAZOLE KRKA. La survenue d’un LECS aprèstraitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque deLECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour évitercette interférence, le traitement par RABEPRAZOLE KRKA doit être interrompu aumoins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique 5.1). Si les tauxde CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après la mesure initiale, lesmesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitement parinhibiteur de la pompe à protons.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le rabéprazole sodique produit une forte et durable inhibition de lasécrétion d'acide gastrique. Une interaction avec des produits dontl'absorption est dépendante du pH gastrique peut se produire. L'administrati­onconcomitante de rabéprazole sodique avec le kétoconazole ou l'itraconazolepeut entraîner une diminution significative du taux plasmatique de cesantifongiques. De ce fait une surveillance des patients peut se révélernécessaire lors de l'utilisation concomitante de kétoconazole oud'itraconazole.

Lors des études cliniques, des antiacides ont été utilisés de façonconcomitante avec RABÉPRAZOLE KRKA et une étude spécifique n'a pas montréd'interaction avec les antiacides en solution.

L'atazanavir 300 mg et le ritonavir 100 mg administrés en association avecl'oméprazole (40 mg en une prise par jour) ou l'atazanavir 400 mg avec lelansoprazole (60 mg par jour), chez des volontaires sains, ont entraîné unediminution importante de l'exposition à l'atazanavir. L'absorption del'atazanavir est pH dépendant. Bien que non étudié, des résultats similairessont attendus avec les autres inhibiteurs de la pompe à protons. Les IPPs, dontle rabéprazole, ne doivent donc pas être administrés en association avecl'atazanavir (voir rubrique 4.4).

Des notifications spontanées, des études publiées de pharmacocinétique depopulation et des analyses rétrospectives suggèrent que l’utilisation­concomitante d’IPP et de méthotrexate (surtout à forte dose ; se référerà l’information produit du méthotrexate) peut augmenter et prolonger lestaux plasmatiques de méthotrexate et/ou de son métabolite,l’hy­droxyméthotre­xate. Cependant, aucune étude d’interaction­médicamenteuse n’a été réalisée entre le méthotrexate et les IPP.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données cliniques relatives à la sécurité d'emploi durabéprazole lors de la grossesse. Les études de reproduction chez le rat etchez le lapin n'ont apporté aucune preuve de diminution de la fertilité ou derisque pour le fœtus attribuable au rabéprazole sodique, en dépit d'un faiblepassage fœto-placentaire chez le rat. RABÉPRAZOLE KRKA est contre-indiqué aucours de la grossesse.

L'excrétion dans le lait maternel du rabéprazole sodique n'est pasdocumentée. Il n'y a pas d'étude chez la femme allaitante. Le rabéprazolesodique est excrété dans le lait chez la rate. En conséquence, RABÉPRAZOLEKRKA ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Du fait de ses propriétés pharmacodynamiques et de son profil d'effetssecon­daires, il est improbable que RABÉPRAZOLE KRKA puisse modifier l'aptitudeà la conduite automobile ou à l'utilisation de machines. Cependant sil'attention du patient est réduite du fait de somnolence il est recommandéd'éviter la conduite automobile ou l'utilisation de machines complexes.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables les plus souvent rapportés au cours d'étudescliniques avec du rabéprazole ont été : céphalées, diarrhées, douleurabdominale, asthénie, flatulence, rash et sécheresse de la bouche.

La majorité des événements indésirables expérimentés lors d'étudescliniques étaient d'une intensité faible ou modérée et de typetransitoire.

Les événements indésirables suivants ont été rapportés au cours desétudes cliniques et lors du suivi de post-marketing.

Les fréquences sont définies comme suit : fréquents (≥ 1/100 et <1/10), peu fréquents (≥ 1/1000 et < 1/100), rares (≥ 1/10 000 et <1/1000), très rares (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés dans l’ordre de sévérité décroissante.

1 Y compris œdème de la face, hypotension et dyspnée

2 Les érythèmes, les réactions bulleuses et les réactionsd'hy­persensibilité ont généralement disparu après arrêt du traitement

3 Il a été rapporté de rares cas d'encéphalopathie hépatique chez despatients souffrant de cirrhose. Chez les patients souffrant dedysfonction­nements hépatiques sévères, il est recommandé au prescripteurd'e­xercer une surveillance accrue lors de l'instauration d'un traitement par lerabéprazole (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'expérience en cas de surdosage intentionnel ou accidentel est limitée àce jour. Les doses maximales ingérées n'ont pas dépassé 60 mg deux fois parjour ou 160 mg une fois par jour. Les effets sont généralement minimes, enaccord avec le profil des événements secondaires connus, et sont réversiblessans intervention spécifique.

Il n'existe pas d'antidote spécifique connu. Le rabéprazole sodique estfortement lié aux protéines plasmatiques et n'est donc pas aisémentdialysable. En cas de surdosage, le traitement sera symptomatique et visera àpréserver les fonctions vitales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: Médicaments contre les troubles del'acidité, Inhibiteurs de la pompe à protons, Code ATC: A02BC04.

Le rabéprazole sodique appartient à la classe des produitsanti-sécrétoires, dérivés des benzimidazolés, qui ne possèdent pas depropriétés anticholinergiques ou antagonistes histaminiques de type H2, maisagissent en supprimant la sécrétion d'acide gastrique par inhibitionspé­cifique de l'enzyme H+/K±ATPase (la pompe à protons ou à acides). Ceteffet est dose-dépendant et conduit, quel que soit le stimulus, à uneinhibition des sécrétions basale et stimulée. Les études chez l'animalindiquent que, après son administration, le rabéprazole sodique disparaîtrapidement à la fois du flux sanguin et de la muqueuse gastrique. Comme toutebase faible, le rabéprazole est rapidement absorbé quelle que soit la dose etse concentre dans l'environnement acide des cellules pariétales. Lerabéprazole est converti en dérivé sulfamide actif par protonation, dérivéqui réagit avec les radicaux cystéinés disponibles au niveau de la pompe àprotons.

Activité anti-sécrétoire :

Après administration orale d'une dose de 20 mg de rabéprazole sodique ledébut de l'effet anti-sécrétoire se produit dans l'heure, il est maximum en2 à 4 heures. Vingt-trois heures après la première prise de rabéprazolesodique, l'inhibition des sécrétions, basale et stimulée par l'absorption denourriture, est respectivement de 69 % et de 82 %, et l'effet se prolongejusqu'à 48 heures. L'activité inhibitrice du rabéprazole sodique sur lasécrétion acide augmente légèrement en cas d'administration quotidiennerépétée, atteignant un état d'équilibre inhibiteur après 3 jours. Àl'arrêt du traitement l'activité sécrétoire se normalise en 2 à3 jours.

La diminution de l'acidité gastrique, quelle qu'en soit la cause, y comprispar les inhibiteurs de la pompe à protons tels que le rabéprazole, augmente lenombre de bactéries normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal.Il est possible qu'un traitement par les inhibiteurs de la pompe à protonspuisse augmenter le risque d'infections gastro-intestinales provoquées par desbactéries telles que Salmonella, Campylobacter et Clostridium difficile.

Effets sur la gastrine sérique :

Lors des études cliniques les patients ont été traités par 10 à 20 mgde rabéprazole sodique, en prise unique quotidienne, pendant une durée allantjusqu'à 43 mois. Les concentrations de gastrine sérique ont augmenté durantles 2 à 8 premières semaines, reflétant l'activité inhibitrice sur lasécrétion acide; elles sont restées stables au cours du traitementd'en­tretien. Les valeurs de gastrine sérique sont retournées aux valeurs depré-traitement, en règle générale, 1 à 2 semaines après l'arrêt dutraitement.

Des prélèvements obtenus par biopsie d'estomac humain provenant de l'antreet du fundus chez plus de 500 patients traités par rabéprazole sodique oucomparateur sur une durée allant jusqu'à 8 semaines n'ont pas permis dedéceler de modifications de l'histologie des cellules ECL, du degré degastrite, de l'incidence des atrophies gastriques ou des métaplasiesin­testinales ni de la distribution des infections à H. pylori. Chez plus de250 patients, suivis pendant 36 mois en traitement continu, il n'a pas éténoté de changements significatifs par rapport aux données initiales.

Pendant le traitement par des médicaments anti-sécrétoires, laconcentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de lasécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminutionde l'acidité gastrique. L'augmentation du taux de CgA peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe àprotons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

Autres effets :

Aucun effet systémique du rabéprazole sodique sur le SNC, le systèmecardio­vasculaire ou respiratoire n'a été identifié à ce jour. Lerabéprazole sodique administré à la dose orale de 20 mg pendant 2 semainesest sans effet sur la fonction thyroïdienne, le métabolisme des hydrates decarbone, ou les taux circulants de l'hormone parathyroïdienne, du cortisol, desœstrogènes, de la testostérone, de la prolactine, de la cholecystokinine, dela sécrétine, du glucagon, de la FSH, de la LH, de la rénine, del'aldostérone ou de l'hormone somatotrope

Les études chez les sujets sains ont montré l'absence d'interaction­cliniquement significative entre le rabéprazole sodique et l'amoxicilline. Lerabéprazole n'induit pas de modification des concentrations plasmatiquesd'a­moxicilline ou la clarythromycine lorsqu'ils sont administrés dans le butd'éradiquer une infection gastro intestinale haute par Helicobacter pylori.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

RABÉPRAZOLE KRKA est un comprimé enrobé, gastro-résistant à base derabéprazole sodique.

Cette formulation est liée au caractère instable du rabéprazole en milieuacide. En conséquence, l'absorption du rabéprazole ne débute qu'après que lecomprimé ait quitté l'estomac. L'absorption est rapide conduisant à uneconcentration plasmatique maximale en 3,5 heures environ aprèsl'adminis­tration d'une dose de 20 mg. Entre 10 et 40 mg, la concentration­plasmatique maximale (Cmax) de rabéprazole et l'aire sous la courbe (ASC)varient de façon linéaire en fonction de la dose. La biodisponibilité absolued'une dose orale de 20 mg (par rapport à la voie intraveineuse) est de 52 %environ, principalement due à une métabolisation pré-systémique. De plus labiodisponibilité ne semble pas augmenter lors de l'administration répétée.Chez le volontaire sain la demi-vie plasmatique est de 1 heure environ (0,7 à1,5 heure), et la clairance totale est estimée à 283 ± 98 ml/min. Nil'alimentation, ni l'heure d'administration n'ont d'influence sur l'absorptiondu rabéprazole sodique.

Chez l'homme le rabéprazole est lié aux protéines plasmatiques à 97 %environ.

Le rabéprazole sodique, comme les autres médicaments de la classe desinhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est métabolisé au niveau hépatiquepar le cytochrome P450 (CYP450). Des études in vitro sur microsomes hépatiqueshumain ont montré que le rabéprazole sodique est métabolisé par lesiso-enzymes CYP2C19 et CYP3A4 du CYP450. Dans ces études, aux concentration­sattendues chez l'homme, le rabéprazole ne provoque pas d'induction oud'inhibition du CYP3A4, et bien que les études in vitro ne soient pas toujoursprédictives de l'effet in vivo, ces résultats indiquent qu'une interactionentre le rabéprazole et la ciclosporine n'est pas attendue en clinique.

Chez l'homme, les dérivés thio-éther (M1) et acide carboxylique (M6) sontles métabolites plasmatiques principaux. Les dérivés sulphones (M2),déméthyl-thio-éther (M4) et le conjugué de l'acide mercapturique (M5) sontdes métabolites mineurs présents à des concentrations plus faibles. Seul ledérivé déméthyl (M3) présente une faible activité anti-sécrétoire maisn'est pas retrouvé dans le plasma.

Après l'administration d'une dose unique de 20 mg de rabéprazole sodiquemarqué au 14C, le produit n'est pas retrouvé sous forme inchangée dans lesurines. Environ 90 % de la dose est éliminée dans les urines principalementsous forme de deux métabolites : un dérivé conjugué de l'acide mercapturique(M5) et un composé acide carboxylique (M6), plus deux autres métabolites nonidentifiés. Le reste de la dose est retrouvé dans les fèces.

Après administration d'une dose unique de 20 mg, il n'existe pas dedifférence au niveau des paramètres pharmacocinétiques liée au sexe dupatient après ajustement en fonction du poids corporel et de la taille.

Chez des patients insuffisants rénaux en phase terminale, stabilisés,né­cessitant une hémodialyse régulière (clairance à la créatinine ≤5 ml/min/1,73 m2) la disponibilité du rabéprazole s'est montrée trèssimilaire à celle observée chez le volontaire sain. L'ASC et la Cmax chez cespatients étaient environ 35 % inférieures à celles observées chez levolontaire sain. La demi-vie du rabéprazole était de 0,82 h chez levolontaire sain, de 0,95 h chez les patients sous dialyse et de 3,6 h aprèsdialyse.

La clairance de ce médicament était multipliée par 2 environ chez lepatient insuffisant rénal nécessitant une hémodialyse régulièrecompa­rativement au volontaire sain.

Après l'administration d'une dose unique de 20 mg de rabéprazole, l'ASCétait doublée et la demi-vie multipliée par 2 à 3 chez les patientssouffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée comparativementaux volontaires sains. Cependant, après 7 jours d'une administration­quotidienne de 20 mg, l'ASC n'a été multipliée que par 1,5 et la Cmax parseulement 1,2. La demi-vie chez l'insuffisant hépatique était de 12,3 hcomparée à 2,1 h chez le volontaire sain. La réponse pharmacodynami­que(contrôle du pH gastrique) dans les deux groupes a été comparable au planclinique.

L'élimination du rabéprazole était très légèrement diminuée chez lapersonne âgée. Après 7 jours d'une administration quotidienne de 20 mg derabéprazole sodique, l'ASC était approximativement doublée, la Cmaxaugmentée de 60 % et la demi-vie d'élimination de 30 % environcompara­tivement au volontaire sain jeune. Il n'a cependant pas été mis enévidence d'accumulation du rabéprazole.

Polymorphisme CYP2C19

Après 7 jours d'une administration quotidienne de 20 mg de rabéprazolesodique chez le sujet métaboliseur lent CYP2C19, l'ASC et la demi-vied'élimination étaient respectivement 1,9 et 1,6 fois plus importantes quecelles observées chez le métaboliseur rapide alors que la Cmax n'étaitaugmentée que de 40 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors des études non-cliniques, des effets n'ont été observés qu'aprèsexposition à des doses largement supérieures à celles utilisées chezl'homme. En conséquence, les effets notés chez l'animal sont négligeables auregard de la sécurité d'emploi chez l'homme.

Les études de mutagenèse ont conduit à des résultats contradictoires. Lesétudes sur lymphome murin ont donné des résultats positifs mais les étudessur le micronoyau in vivo et d'aberration chromosomique in vivo et in vitro ontdonné des résultats négatifs. Les études de carcinogénèse n'ont pas mis enévidence de phénomènes qui puissent être préjudiciables chez l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : Mannitol (E421), oxyde de magnésium (E530),hydroxy­propylcellulo­se (E463) , hydroxypropyl­cellulose faiblementsub­stituée (E463), stéarate de magnésium (E470b).

Enrobage : Éthylcellulose (E462), oxyde de magnésium (E530), phtalated'hypro­mellose, monoglycérides diacétylés (E472a), talc (E553b), dioxyde detitane (E171), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri del’humidité et de la lumière.

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 98 et 100 comprimés gastro-résistantssous plaquettes formées à froid (Polyamide/Alu­minium/PVC-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 494 954 0 5 : 7 comprimés gastro-résistants sous plaquettesformées à froid

(Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 34009 494 955 7 3 : 14 comprimés gastro-résistants sous plaquettesformées à froid

(Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 34009 494 956 3 4 : 15 comprimés gastro-résistants sous plaquettesformées à froid

(Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 34009 494 958 6 3 : 28 comprimés gastro-résistants sous plaquettesformées à froid

(Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 34009 494 959 2 4 : 30 comprimés gastro-résistants sous plaquettesformées à froid

(Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 34009 494 960 0 6 : 56 comprimés gastro-résistants sous plaquettesformées à froid

(Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 34009 494 961 7 4 : 60 comprimés gastro-résistants sous plaquettesformées à froid

(Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 34009 494 962 3 5 : 90 comprimés gastro-résistants sous plaquettesformées à froid

(Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 34009 494 965 2 5 : 98 comprimés gastro-résistants sous plaquettesformées à froid

(Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 34009 494 966 9 3 : 100 comprimés gastro-résistants sous plaquettesformées à froid

(Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 34009 494 877 7 7 : 10 comprimés gastro-résistants sous plaquettesformées à froid

(Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste II.

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