RAMIPRIL BOUCHARA RECORDATI 10 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI 10 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ramipril.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......10 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention cardiovasculaire : réduction de la morbidité et de lamortalité cardiovasculaire chez les patients présentant :

· une maladie cardiovasculaire athérothrombotique manifeste (antécédentsde maladie coronaire ou d’accident vasculaire cérébral, ou artériopathie­périphérique) ou

· un diabète avec au moins un facteur de risque cardiovasculaire (voirrubrique 5.1).

· Néphropathie glomérulaire diabétique débutante, telle que définie parla présence d’une microalbuminurie ;

· Néphropathie glomérulaire diabétique manifeste, telle que définie parune macroprotéinurie chez les patients présentant au moins un facteur derisque cardiovasculaire (voir rubrique 5.1) ;

· Néphropathie glomérulaire non-diabétique manifeste, telle que définiepar une macroprotéinurie ≥ 3 g/jour (voir rubrique 5.1).

Prévention secondaire à la suite d’un infarctus aigu du myocarde :réduction de la mortalité à la phase aigüe de l’infarctus du myocarde chezles patients ayant des signes cliniques d’insuffisance cardiaque, en débutant> 48 heures après l’infarctus.

4.2. Posologie et mode d'administration

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité du ramipril chez les enfants n’ont pasété établies.

Les données actuellement disponibles pour RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI sontdécrites dans les rubriques 4.8, 5.1, 5.2 et 5.3, mais aucune recommandation­spécifique sur la posologie ne peut être faite

Adultes

Patients traités par diurétique

Une hypotension peut survenir à la mise en route d’un traitement parRAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI ; ceci en particulier chez les patients recevant untraitement concomitant par des diurétiques. Il est par conséquent recommandéde prendre des précautions puisque ces patients peuvent présenter unedéplétion hydrosodée.

Si possible, le diurétique sera arrêté 2 à 3 jours avant le début dutraitement par RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI (voir rubrique 4.4).

Chez les patients hypertendus chez lesquels le diurétique n’est pasarrêté, le traitement par RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI sera débuté à la dosede 1,25 mg. La fonction rénale et la kaliémie seront surveillées. Laposologie de RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI sera ajustée par la suite en fonctionde la pression artérielle cible.

Hypertension

La dose sera individualisée selon le profil du patient (voir rubrique 4.4)et le contrôle tensionnel.

RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI peut être utilisé en monothérapie ou enassociation à d’autres classes de médicaments antihypertenseurs (voirrubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Dose initiale

RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI sera débuté graduellement à la dose initialerecommandée de 2,5 mg par jour.

Les patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortementactivé pourraient présenter une chute excessive de la pression artérielleaprès la première dose. Une dose initiale de 1,25 mg est recommandée chez detels patients, et la mise en route du traitement sera effectuée soussurveillance médicale (voir rubrique 4.4).

Titration et dose d’entretien

La dose peut être doublée toutes les deux à quatre semaines de manière àatteindre progressivement la pression artérielle cible ; la dose maximaleautorisée de RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI est de 10 mg par jour. En général,la dose est administrée en une prise quotidienne.

Prévention cardiovasculaire

Dose initiale

La dose initiale recommandée est de 2,5 mg de RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATIune fois par jour.

Titration et dose d’entretien

En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose seragraduellement augmentée. Il est recommandé de doubler la dose au terme d’uneà deux semaines de traitement et, au terme de deux à trois semainessupplé­mentaires, de l’augmenter pour atteindre la dose cible d’entretien de10 mg de RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI en une prise quotidienne.

Voir également plus haut la posologie chez les patients sousdiurétique.

Traitement de la néphropathie

Chez les patients présentant un diabète et une microalbuminurie

Dose initiale

La dose initiale recommandée est de 1,25 mg de RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATIune fois par jour.

Titration et dose d’entretien

En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose estaugmentée par la suite. Il est recommandé de doubler la dose quotidienneunique à 2,5 mg au terme de deux semaines, puis à 5 mg au terme de deuxsemaines supplémentaires.

Chez les patients présentant un diabète et au moins un facteur de risquecardiovas­culaire

Dose initiale

La dose initiale recommandée est de 2,5 mg de RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATIune fois par jour.

Titration et dose d’entretien

En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose estaugmentée par la suite. Il est recommandé de doubler la dose quotidienne à5 mg de RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI au terme d’une à deux semaines, puis à10 mg de RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI au terme de deux à trois semainessupplé­mentaires. La dose quotidienne cible est de 10 mg.

Chez les patients présentant une néphropathie non-diabétique telle quedéfinie par une macroprotéinurie ≥ 3 g/jour

Dose initiale

La dose initiale recommandée est de 1,25 mg de RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATIune fois par jour.

Titration et dose d’entretien

En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose estaugmentée par la suite. Il est recommandé de doubler la dose quotidienneunique à 2,5 mg au terme de deux semaines, puis à 5 mg au terme de deuxsemaines supplémentaires.

Insuffisance cardiaque symptomatique

Dose initiale

Chez les patients stabilisés sous traitement diurétique, la dose initialerecommandée est de 1,25 mg par jour.

Titration et dose d’entretien

La posologie de RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI sera ajustée en doublant la dosetoutes les une à deux semaines, jusqu’à une dose quotidienne maximale de10 mg. Deux prises par jour sont préférables.

Prévention secondaire après infarctus aigu du myocarde et en présenced’une insuffisance cardiaque

Dose initiale

48 heures après un infarctus du myocarde, chez un patient cliniquement ethémodynamiquement stable, la dose initiale sera de 2,5 mg deux fois par jourdurant trois jours. Si la dose initiale de 2,5 mg n’est pas tolérée, unedose de 1,25 mg deux fois par jour sera administrée durant deux jours puisaugmentée à 2,5 mg et 5 mg deux fois par jour. Si la dose ne peut pas êtreaugmentée à 2,5 mg deux fois par jour, le traitement doit être arrêté.

Voir également plus haut la posologie chez les patients sousdiurétique.

Titration et dose d’entretien

La dose quotidienne sera augmentée par la suite en doublant la dose à un àtrois jours d’intervalle jusqu’à atteindre la dose d’entretien cible de5 mg deux fois par jour.

La dose d’entretien sera répartie en 2 prises quotidiennes dans la mesuredu possible.

Si la dose ne peut être augmentée à 2,5 mg deux fois par jour, letraitement sera arrêté. A ce jour, l’expérience de ce traitement chez lespatients présentant une insuffisance cardiaque sévère (NYHA IV)immédiatement après un infarctus de myocarde n’est pas suffisante. Si ladécision de traiter ces patients est prise, il est recommandé de débuter letraitement par 1,25 mg une fois par jour, et des précautions particulières­doivent être prises pour toute augmentation de la dose.

Populations particulières

Patients ayant une insuffisance rénale

La dose quotidienne chez les patients insuffisants rénaux doit être baséesur la clairance de la créatinine (voir rubrique 5.2) :

· en cas de clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min, il n’est pasnécessaire d’ajuster la dose initiale (2,5 mg/jour) ; la dose quotidiennemaximale est de 10 mg ;

· en cas de clairance de la créatinine située entre 30 et 60 mL/min, iln’est pas nécessaire d’ajuster la dose initiale (2,5 mg/jour) ; la dosequotidienne maximale est de 5 mg ;

· en cas de clairance de la créatinine située entre 10 et 30 mL/min, ladose initiale est de 1,25 mg/jour et la dose quotidienne maximale de5 mg ;

· chez les patients hémodialysés hypertendus : le ramipril est faiblementdia­lysable ; la dose initiale est de 1,25 mg/jour et la dose quotidiennemaximale de 5 mg ; le médicament sera administré quelques heures après laréalisation de l’hémodialyse.

Patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2)

Chez les patients insuffisants hépatiques, le traitement par RAMIPRILBOUCHARA-RECORDATI sera mis en route sous étroite surveillance médicale et ladose quotidienne maximale sera de 2,5 mg de RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI.

Sujet âgé

Les doses initiales seront plus faibles, et la titration ultérieure de ladose sera plus graduelle, en raison d’une plus grande probabilité de survenued’effets indésirables, en particulier chez les patients très âgés etfrêles. Une dose initiale réduite de 1,25 mg de ramipril sera envisagée.

Voie orale.

Il est recommandé de prendre RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI chaque jour aumême moment de la journée.

RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI peut être pris avant, pendant ou après lesrepas, la prise alimentaire ne modifiant pas sa biodisponibilité (voirrubrique 5.2).

RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI doit être avalé avec du liquide. Il ne doitêtre ni mâché ni écrasé.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité au principe actif, à l’un ou l’autre desexcipients, ou à tout autre IEC (inhibiteur de l’enzyme de conversion) (voirrubrique 6.1) ;

· antécédents d’angioedème (héréditaire, idiopathique ou du faitd’un antécédent d’angiœdème avec les IEC ou les ARA-2) ;

· traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avec dessurfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5) ;

· sténose artérielle rénale bilatérale significative, ou sténoseartérielle rénale sur rein fonctionnellement unique ;

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubrique 4.4 et4.6) ;

· le ramipril ne doit pas être utilisé chez les patients hypotendus ouinstables hémodynamiquement ;

· l’association de RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI à des médicamentscon­tenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant undiabète ou une insuffisante rénale (Débit de Filtration Glomérulaire <60 ml/min / 1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Patients à système rénine-angiotensine-aldostéronefor­tement activé

Les patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortementactivé sont à risque d’une chute brutale de la pression artérielle etd’une altération de la fonction rénale en raison de l’inhibition del’enzyme de conversion, en particulier lorsqu’un IEC ou un diurétiquecon­comitant est administré pour la première fois ou lors de la premièreaugmen­tation de dose.

Une activation significative du système rénine-angiotensine-aldostéroneest à prévoir, et une surveillance médicale, y compris le contrôle de lapression artérielle, est nécessaire par exemple en cas de :

o patients ayant une hypertension sévère

o patients ayant une insuffisance cardiaque congestive décompensée

o patients ayant une obstruction hémodynamique significative au remplissageou à l’éjection du ventricule gauche (par ex. une sténose de la valveaortique ou mitrale)

o patients ayant une sténose artérielle rénale unilatérale avec unsecond rein fonctionnel

o patients ayant ou susceptibles de développer une déplétion hydrosodée(y compris les patients sous diurétiques)

o patients ayant une cirrhose hépatique et/ou une ascite

o patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou durant uneanesthésie par des agents entraînant une hypotension.

En général, il est recommandé de corriger toute déshydratation,hy­povolémie ou déplétion sodée avant la mise en route du traitement (chezles patients en insuffisance cardiaque toutefois, une telle action correctricedoit être soigneusement pesée contre le risque de surcharge volumique).

· Insuffisance cardiaque transitoire ou persistante après un IDM.

· Patients à risque d’ischémie cardiaque ou cérébrale en casd’hypotensi­on aiguë.

La phase initiale de traitement nécessite une surveillance médicaleparti­culière.

Patients âgés (voir rubrique 4.2)

Chirurgie

Il est recommandé d’arrêter un traitement par les inhibiteurs del’enzyme de conversion de l’angiotensine tels que le ramipril si possible unjour avant l’intervention.

Surveillance de la fonction rénale

La fonction rénale sera évaluée avant et durant le traitement, et laposologie ajustée, en particulier au cours des premières semaines detraitement. Une surveillance particulièrement soigneuse est requise chez lespatients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2). Un risque d’altération dela fonction rénale existe, en particulier chez les patients en insuffisancecar­diaque congestive ou après une transplantation rénale.

Angiœdème

Un angiœdème a été rapporté chez des patients traités par des IEC, ycompris le ramipril (voir rubrique 4.8).

En cas d’angiœdème, RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI doit être arrêté.

Un traitement d’urgence sera promptement instauré. Le patient seramaintenu sous observation durant au moins 12 à 24 heures et libéré aprèsrésolution complète des symptômes.

Un angiœdème intestinal a été rapporté chez des patients traités pardes IEC, y compris RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI (voir rubrique 4.8). Ces patientsprésen­taient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ouvomissements).

Réactions anaphylactiques au cours d’une désensibilisation

La probabilité et la sévérité des réactions anaphylactiques etanaphylactoïdes au venin d’insecte et à d’autres allergènes sontaugmentées lors de l’inhibition de l’enzyme de conversion. Une interruptiontem­poraire de RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI sera envisagée avant unedésensibili­sation.

Hyperkaliémie

Une hyperkaliémie a été observée chez certains patients traités par lesIEC, y compris RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI. Les patients à risque dedévelopper une hyperkaliémie incluent ceux, ayant une insuffisance rénale, unâge > 70 ans, un diabète sucré non contrôlé, ou ceux utilisant des selsde potassium, des diurétiques épargneurs de potassium ou d’autres substancesactives augmentant le taux plasmatique du potassium, ou ceux présentant despathologies telles qu’une déshydratation, une décompensation cardiaqueaiguë, une acidose métabolique. Si l’administration simultanée des agentssusmentionnés est jugée appropriée, une surveillance régulière du potassiumsérique est recommandée (voir rubrique 4.5).

Neutropénie/a­granulocytose

Une neutropénie/a­granulocytose, ainsi qu’une thrombocytopénie et uneanémie, ont été rarement observées, et une dépression médullaire aégalement été rapportée. Il est recommandé de surveiller la numérationleu­cocytaire afin de permettre la détection d’une éventuelle leucopénie.Une surveillance plus fréquente est conseillée au cours de la phase initialedu traitement et chez les patients ayant une altération de la fonction rénale,ceux atteints d’une maladie concomitante du collagène (tel le lupusérythémateux ou la sclérodermie), et ceux traités par d’autresmédicaments entraînant des modifications de la formule sanguine (voirrubriques 4.5 et 4.8).

Différences ethniques

Les IEC entraînent un taux plus élevé d’angiœdème chez les patientsnoirs que chez les patients non noirs.

Comme pour les autres IEC, le ramipril pourrait être moins efficace entermes de diminution de la pression artérielle chez les sujets issus depopulations noires que chez les sujets issus d’autres populations, peut-êtreen raison d’une prévalence plus élevée de l’hypertension à faible tauxde rénine chez la population hypertensive noire.

Toux

Une toux a été rapportée lors de la prise des IEC. Typiquement, la touxest non productive, persistante et résolutive après arrêt du traitement. Latoux induite par les IEC doit être envisagée lors du diagnostic différentield’u­ne toux.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Liées aux excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubrique4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avecdes surfaces chargées négativement tels que la dialyse ou l’hémofiltrati­onutilisant certaines membranes de haute perméabilité (par ex. les membranes enpolyacryloni­trile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité sursulfate de dextran, en raison du risque accru de réactions anaphylactoïdes­sévères (voir rubrique 4.3). Si un tel traitement est requis, le recours à untype différent de membrane de dialyse ou à une classe différente d’agentsantihy­pertenseurs doit être envisagé.

+ Aliskiren chez le patient diabétique ou insuffisant rénal

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de lamorbi-mortalité cardio-vasculaire.

+ Racécadotril en cas d’antécédents d’angio-œdème sous IEC

Risque de majoration des effets indésirables à type d’œdèmeangio-neurotique (angio-œdème).

Aliskiren chez les patients non diabétiques et non insuffisants rénaux

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de lamorbi-mortalité cardio-vasculaire.

+ Diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés), sauf pourl’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre 12.5 mg et50 mg/jour dans le traitement de l’insuffisance cardiaque, ainsi qu’en casd’hypokaliémie :

Risque d’hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d’uneinsuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).

Si l’association est justifiée un contrôle strict de la kaliémie et dela fonction rénale devra être effectué.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d’œdèmeangio-neurotique (angio-œdème).

+ Lithium

Augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l’excrétion rénale du lithium).

Si l’usage d’un IEC est indispensable, surveillance stricte de lalithiémie et adaptation de la posologie du lithium.

+ Potassium

Hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d’une insuffisancerénale (addition des effets hyperkaliémiants)

Cette association est déconseillée sauf si il existe une hypokaliémie.

+ Racécadotril

Risque de majoration des effets indésirables à type d’œdèmeangio-neurotique (angio-œdème).

Sympathomimétiques vasopresseurs et autres substances (tellesl’isopro­térénol, la dobutamine, la dopamine, l’épinéphrine) susceptiblesde réduire l’effet antihypertenseur de RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI

Une surveillance de la pression artérielle est recommandée.

+ Allopurinol, immunosuppresseurs, corticoïdes, procaïnamide, cytostatiqueset autres substances susceptibles de modifier la numération sanguine

Probabilité accrue de réactions hématologiques (voir rubrique 4.4).

+ Insuline

L’utilisation des IEC peut entrainer une majoration de l’effethypogly­cémiant chez le diabétique traité par insuline. La survenue demalaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la toléranceau glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins eninsuline).

L’auto-surveillance glycémique doit être renforcée.

+ Acide acétylsalicylique, pour des doses anti-inflammatoires d’acideacétyl­salicylique (>= 1 g par prise et/ou >= 3 g par jour) ou pour desdoses antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3 gpar jour) :

Risque d’insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, pardiminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de lasynthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs une réduction de l’effetantihy­pertenseur est à prévoir.

Il faut veiller à la bonne hydratation du malade et surveiller la fonctionrénale en début de traitement.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Risque d’insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé,déshydraté, sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée), pardiminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces due aux anti-inflammatoires non stéroïdiens). Ces effets sontgénéralement réversibles. Par ailleurs une réduction de l’effetantihy­pertenseur est à prévoir.

Il faut veiller à la bonne hydratation du malade et surveiller la fonctionrénale en début de traitement et régulièrement pendant l’association.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d’hypotension artérielle brutale et/ou d’insuffisance rénaleaiguë lors de l’instauration ou de l’augmentation de la posologie d’untraitement par un inhibiteur de l’enzyme de conversion en cas de déplétionhydrosodée préexistante.

Dans l’hypertension artérielle, lorsqu’un traitement diurétiquepréalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par RAMIPRILBOUCHARA-RECORDATI, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant sinécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites de RAMIPRILBOUCHARA-RECORDATI et augmenter progressivement la posologie.

Dans l’insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques,com­mencer par une dose très faible de RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI,éven­tuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémian­tassocié.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatinémie) dans lespremières semaines du traitement par RAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI.

+ Eplérénone

Majoration du risque d’hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé.

Un contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendantl’asso­ciation doit être fait.

+ Spironolactone

A la posologie de 12.5 à 50 mg par jour, et avec des doses faibles deRAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI, dans le traitement de l’insuffisance cardiaque declasse III ou IV (NYHA) avec fraction d’éjection <35% et préalablementtra­itée par l’association inhibiteur de conversion + diurétique del’anse :

Risque d’hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect desconditions de prescription de cette association.

Il faut vérifier au préalable l’absence d’hyperkaliémie etd’insuffisance rénale.

Il faut réaliser une surveillance biologique étroite de la kaliémie et dela créatinémie (1 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois parmois ensuite).

+ Sulfamides hypoglycémiants

L’utilisation des IEC peut entrainer une majoration de l’effethypogly­cémiant chez le diabétique traité par sulfamides hypoglycémiants. Lasurvenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de latolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins ensulfamides hypoglycémiants).

L’autosurveillance glycémique doit être renforcée.

+ Gliptines

Majoration du risque de survenue d’angio-oedèmes, chez les patientstraités par inhibiteur de l’enzyme de conversion, en lien avec la réductionde l’activité de l’enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par lesgliptines.

+ Inhibiteurs de mTOR

Majoration du risque de la survenue d’angio-oedèmes, chez les patientstraités par inhibiteur de l’enzyme de conversion.

+ Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, dans les indicationsoù cette association est possible :

Risque accru de dégradation de la fonction rénale, voire insuffisancerénale aiguë, et majoration de l’hyperkaliémie, ainsi que del’hypotension et des syncopes.

+ Or, avec les sels d’or administrés par voie IV :

Risque de réaction « nitritoïde » à l’introduction de RAMIPRILBOUCHARA-RECORDATI (nausées, vomissements, effets vasomoteurs à type de flush,hypotension, éventuellement collapsus).

+ Hyperkaliémiants : substances actives augmentant les taux plasmatiques dupotassium (comprenant les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémian­ts,les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensineII, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poidsmoléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporineou le tacrolimus, le triméthoprime)

Risque de majoration de l’hyperkaliémie potentiellement létale, parconséquent, une surveillance étroite du potassium sérique est requise.

+ Alpha-bloquants à visée urologique

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique­majoré.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque majoré d’hypotensionor­thostatique.

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique(a­cépromazine, acéprométazine, alfuzosine, alimémazine, alizapride,aman­tadine, amifostine, amitriptyline, amoxapine, apomorphine, aripiprazole,a­senapine, avanafil, baclofène, bromocriptine, chlorproéthazi­ne,chlorproma­zine, clomipramine, clozapine, cyamémazine, desipramine, dinitrated'iso­sorbide, dosulepine, doxazosine, doxepine, dropéridol, entacapone,flu­anisone, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, imipramine, isosorbide,lé­vodopa, levomepromazine, linsidomine, lisuride, loxapine, maprotiline,me­topimazine, molsidomine, nicorandil, nortriptyline, olanzapine, opipramol,oxo­mémazine, paliperidone, penfluridol, pergolide, perphenazine, pimozide,pipam­perone, piperazine, pipotiazine, piribédil, pramipexole, prazosine,prochlor­perazine, prométhazine, propericiazine, rasagiline, riociguat,ris­peridone, ropinirole, sélégiline, sildénafil, silodosine, sulpiride,sul­topride, tadalafil, tamsulosine, térazosine, thioproperazine, tiapride,tolcapone, trifluoperazine, trifluperidol, trimipramine, trinitrine,var­dénafil, zuclopenthixol)

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partirdu 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC seront étroitementsur­veillés à la recherche d’une hypotension, d’une oligurie et d’unehyperkaliémie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation deRAMIPRIL BOUCHARA-RECORDATI au cours de l’allaitement, RAMIPRILBOUCHARA-RECORDATI est déconseillé. Il est préférable d’utiliserd’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendantl’alla­itement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Certains effets indésirables (par ex. les symptômes d’une réduction dela pression artérielle tels des étourdissements) peuvent perturber lacapacité de concentration et de réaction du patient, et par conséquentcon­stituer un risque dans les situations où ces capacités revêtent uneimportance particulière (telles la conduite d’un véhicule ou l’utilisationd’une machine).

Ceci peut avoir lieu en particulier au début du traitement, ou lors duremplacement d’autres traitements. Après la première dose ou desaugmentations ultérieures de la dose, il n’est pas conseillé de conduire nid’utiliser des machines durant plusieurs heures.

4.8. Effets indésirables

Le profil de tolérance du ramipril comporte une toux sèche persistante etdes réactions dues à une hypotension. Les réactions indésirables gravescomportent un angiœdème, une hyperkaliémie, une altération de la fonctionrénale ou hépatique, une pancréatite, des réactions cutanées sévères etune neutropénie / agranulocytose.

La fréquence des réactions indésirables est définie selon la conventionsui­vante :

Très fréquentes (≥ 1/10) ; fréquentes (≥ 1/100 à < 1/10) ; peufréquentes (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000 à <1/1 000) ; très rares (< 1/10 000) ; de fréquence inconnue (ne peut êtreestimée à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

La tolérance du ramipril a été suivie chez 325 enfants et adolescentsâgés de 2 à 16 ans, au cours de 2 essais cliniques. Alors que la nature etla sévérité des effets s’avèrent similaires à celles des adultes, lafréquence des effets indésirables suivants est plus élevée chez lesenfants :

· Tachycardie, congestion nasale et rhinite, « fréquent » (≥ 1/100 à< 1/10) chez la population pédiatrique et « peu fréquent » (≥ 1/1000 à< 1/100) chez la population adulte.

· Conjonctivite « fréquent » (≥ 1/100 à < 1/10) chez la populationpédi­atrique, et « rare » (≥ 1/10000 à < 1/1000) chez la populationadulte.

· Tremblements et urticaire « peu fréquent » (≥ 1/1000 à < 1/100)chez la population pédiatrique, et « rare » (≥ 1/10000 à < 1/1000) chezla population adulte.

Le profil global de tolérance du ramipril dans la population pédiatrique nediffère pas significativement de celui dans la population adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes associés à un surdosage des IEC peuvent comporter unevasodilatation périphérique excessive (avec hypotension marquée, collapsus)une bradycardie, des troubles électrolytiques et une insuffisance rénale. Lepatient sera étroitement surveillé, avec traitement symptomatique et desoutien. Les mesures suggérées comportent une détoxification primaire (lavagegastrique, administration d’absorbants) et des mesures visant à restaurer lastabilité hémodynamique, y compris l’administration d’agonistes alpha1 adrénergiques ou l’administration d’angiotensine II (angiotensina­mide).Le ramiprilate, métabolite actif du ramipril, est faiblement éliminé de lacirculation générale par une hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion(IEC) non associés, code ATC : C09AA05.

Le ramiprilate, le métabolite actif de la promolécule ramipril, inhibel’enzyme dipeptidylcar­boxypeptidase I (synonymes : enzyme de conversion del’angiotensine ; kininase II). Dans le plasma et les tissus, cette enzymecatalyse la conversion de l’angiotensine I en une substance vasoconstrictri­ceactive, l’angiotensine II, ainsi que la dégradation de la bradykinine,sub­stance vasodilatatrice active. Une réduction de la formationd’an­giotensine II et une inhibition de la dégradation de la bradykinineen­traînent une vasodilatation.

L’angiotensine II stimulant également la libération de l’aldostérone,le ramiprilate entraîne une réduction de la sécrétion d’aldostérone. Laréponse moyenne à une monothérapie d’IEC s’est avérée plus faible chezles patients hypertendus noirs (Afro-Antillais) (généralement une populationhyper­tensive à faible taux de rénine) que chez les patients non noirs.

Propriétés antihypertensives

L’administration de ramipril entraîne une réduction marquée desrésistances artérielles périphériques. En général, on n’observe pas dechangements majeurs du débit plasmatique rénal ni du taux de filtrationglo­mérulaire. L’administration de ramipril à des patients hypertendusentraîne une réduction de la pression artérielle couché et debout sansélévation compensatrice de la fréquence cardiaque.

Chez la majorité des patients, le début de l’effet antihypertense­urd’une dose unique apparaît 1 à 2 heures après administration orale. Laconcentration maximale après administration d’une dose unique estgénéralement atteinte 3 à 6 heures après administration orale. L’effetantihy­pertenseur d’une dose unique dure en général 24 heures.

L’effet antihypertenseur maximal d’un traitement continu de ramiprilapparaît généralement au bout de 3 à 4 semaines. Il a été démontré quel’effet antihypertenseur persiste lors d’un traitement à long terme durant2 ans.

L’interruption brutale de ramipril n’entraîne pas d’augmentation­rapide et excessive avec effet rebond de la pression artérielle.

Insuffisance cardiaque

Outre le traitement classique par les diurétiques et les glucosidescar­diaques facultatifs, le ramipril s’est avéré bénéfique chez lespatients appartenant aux classes fonctionnelles II-IV de la New-York HeartAssociation. Le produit a présenté des effets bénéfiques surl’hémodynamique cardiaque (diminution des pressions de remplissageven­triculaire gauche et droite, réduction des résistances vasculairespé­riphériques totales, augmentation du débit cardiaque et amélioration del’indice cardiaque). Il a également réduit l’activationne­uroendocrine.

Prévention cardiovascula­ire/Néphropro­tection

Une étude préventive contrôlée versus placebo (étude HOPE) a étémenée en ajoutant du ramipril au traitement standard chez plus de9 200 patients. Ont été inclus dans l’étude des patients à risque accrude maladie cardiovasculaire après soit une maladie cardiovascula­ireathérothrom­botique (antécédents de maladie coronaire, d’accident vasculairecérébral ou de vasculopathie périphérique), soit un diabète sucré avec aumoins un facteur de risque supplémentaire (documentation d’unemicroalbu­minurie, d’une hypertension, d’un taux élevé de cholestéroltotal ou de cholestérol LDL, ou d’un tabagisme).

L’étude a montré que le ramipril diminue de façon statistiquemen­tsignificative l’incidence de l’infarctus du myocarde, de la mortalité decauses cardiovasculaires et de l’accident vasculaire cérébral, seul etassocié (critères principaux combinés).

Etude HOPE : Principaux résultats

L’étude MICRO-HOPE, une sous-étude prédéfinie de l’étude HOPE, aévalué l’effet de l’ajout du ramipril 10 mg au schéma médical actuelversus placebo chez 3 577 patients âgés d’au moins 55 ans (sans limitesupérieure d’âge), avec une majorité de cas de diabète de type 2 (et aumoins un autre facteur de risque CV), normotendus ou hypertendus.

L’analyse principale a montré que 117 (6,5%) participants sous ramipril et149 (8,4%) sous placebo ont développé une néphropathie manifeste, ce quicorrespond à un RRR de 24% ; IC à 95% [3–40], p = 0,027.

L’étude REIN, une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, àgroupes parallèles, contrôlée versus placebo, avait pour objectifd’évaluer l’effet d’un traitement par le ramipril sur le taux dediminution du débit de filtration glomérulaire (DFG) chez 352 patientsnor­motendus ou hypertendus (âgés de 18 à 70 ans) souffrant de protéinurieminime (c’est-à-dire excrétion protéique urinaire moyenne > 1 et <3 g/24 h) ou sévère (≥ 3 g/24 h) due à une néphropathie chroniquenon-diabétique. Les deux sous-populations avaient été stratifiéespros­pectivement.

L’analyse principale des patients ayant la protéinurie la plus sévère(strate arrêtée prématurément en raison d’un bénéfice observé dans legroupe ramipril) a montré que le taux moyen de diminution du DFG par moisétait plus faible sous ramipril que sous placebo ; soit –0,54 (0,66)vs. –0,88 (1,03) mL/min/mois, p = 0,038. La différence intergroupe étaitdonc de 0,34 [0,03–0,65] par mois, et autour de 4 mL/min/an ; 23,1% despatients du groupe ramipril ont atteint le critère secondaire combiné d’undoublement de la créatininémie de base et/ou de néphropathie terminale (NT)(nécessité d’une dialyse ou d’une transplantation rénale) vs. 45,5% dansle groupe placebo (p = 0,02).

Prévention secondaire après infarctus du myocarde

L’étude AIRE a inclus plus de 2 000 patients présentant des signescliniques transitoires/per­sistants d’insuffisance cardiaque après uninfarctus du myocarde documenté. Le traitement par ramipril a été débuté3 à 10 jours après l’infarctus aigu du myocarde. L’étude a montréqu’au terme d’une durée moyenne de suivi de 15 mois, la mortalité chezles patients traités par ramipril était de 16,9% et de 22,6% chez les patientssous placebo. Ceci signifie une réduction de la mortalité absolue de 5,7% etune réduction du risque relatif de 27% (IC à 95% [11–40%]).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlésONTARGET (ON going Telmisartan Alone and in combinaison with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédentsde maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteintsd’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.

L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résulats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez les patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’évènements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireset les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les évènementsindé­sirables et certains évènements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Dans une étude clinique randomisée, double-aveugle, contrôlée versusplacebo chez 244 patients âgés de 6 à 16 ans avec une hypertension (73%hypertension artérielle essentielle), les patients ont reçu soit une dosebasse, soit une dose moyenne ou une dose élevée de ramipril, pour atteindredes concentrations plasmatiques de ramiprilate correspondant à des doses chezl’adulte de 1,25 mg, 5 mg et 20 mg, sur la base du poids corporel. Après4 semaines, le ramipril à la dose la plus élevée était inefficace sur labaisse de la pression artérielle systolique, mais a baissé la pressionartérielle diastolique.

Les doses moyennes et basses de ramipril ont toutes les 2 montré une baissesignificative des pressions artérielles systoliques et diastoliques chez lesenfants avec une hypertension confirmée.

Cet effet n’a pas été constaté dans une étude de retrait à escaladesde doses sur 4 semaines, randomisée, double aveugle chez des patientspédia­triques âgés de 6 à 16 ans (75% hypertension artérielleessen­tielle), dans laquelle les pressions artérielles diastoliques etsystoliques ont montré un modeste rebond, mais pas un retour statistiquemen­tsignificatif à la valeur de base, pour les 3 niveaux de dose de ramiprilétudiés en fonction du poids [dose basse (0.625 mg – 2.5 mg), dosemoyenne (2.5 mg – 10 mg) ou dose élevée (5mg – 20 mg)]. Le ramipriln’a pas montré de réponse linéaire en fonction de la dose chez lapopulation pédiatrique étudiée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le ramipril est rapidement absorbé du tubedigestif : le pic de concentration plasmatique de ramipril est atteint dansl’heure qui suit. Sur la base de la récupération urinaire, le tauxd’absorption est d’au moins 56 % et n’est pas significative­mentinfluencé par la présence d’aliments dans le tube digestif. Labiodisponibilité du métabolite actif, le ramiprilate, après administrationorale de 2,5 mg et de 5 mg de ramipril est de 45%.

Le pic de concentration plasmatique du ramiprilate, le seul métabolite actifdu ramipril, est atteint 2 à 4 heures après la prise du ramipril. Lesconcentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du ramiprilate aprèsprise unique quotidienne des doses habituelles de ramipril sont atteintes auxalentours du quatrième jour du traitement.

La liaison du ramipril aux protéines sériques est d’environ 73%, et celledu ramiprilate d’environ 56%.

Le ramipril est presque complètement métabolisé en ramiprilate, en esterdicétopi­pérazine, en acide dicétopipérazine, et en glucoroconjugués duramipril et du ramiprilate.

L’excrétion des métabolites se fait principalement par voie rénale.

Les concentrations plasmatiques du ramiprilate diminuent de manièrepolypha­sique. En raison de sa liaison forte et saturable à l’enzyme deconversion et de sa dissociation lente de l’enzyme, le ramiprilate présenteune phase d’élimination terminale prolongée à de très faiblesconcen­trations plasmatiques.

Après administration répétée de doses uniques quotidiennes de ramipril,la demi-vie effective des concentrations du ramiprilate était de 13–17 heurespour les doses de 5–10 mg et plus longue pour les doses plus faibles de1,25–2,5 mg. Cette différence est liée à la capacité saturable del’enzyme à se lier au ramiprilate.

Populations particulières

Patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2)

L’excrétion rénale du ramiprilate est réduite chez les patients ayantune insuffisance rénale, et la clairance rénale du ramiprilate estproportion­nellement liée à la clairance de la créatinine. Ceci entraîne uneélévation des concentrations plasmatiques du ramiprilate, qui diminuent pluslentement que chez les sujets à fonction rénale normale.

Patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2)

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, le métabolisme duramipril en ramiprilate est retardé en raison de la baisse d’activité desestérases hépatiques, et les taux plasmatiques de ramipril sont élevés. Lesconcentrations maximales du ramiprilate chez ces patients ne sont toutefois pasdifférentes de celles observées chez les sujets à fonction hépatiquenormale.

Population pédiatrique

Le profil pharmacocinétique du ramipril a été étudié chez 30 patientshy­pertendus, âgés de 2 à 16 ans, avec un poids ≥ 10 kg. Après des dosesde 0.05 à 0.2 mg/kg, le ramipril a été rapidement et largement métaboliséen ramiprilate. Le pic de concentration plasmatique du ramiprilate a étéatteint en 2 à 3 heures. La clairance du ramiprilate a été fortementcorrélée avec le logarithme du poids corporel (p < 0.01) et la dose (p <0.001).

La clairance et le volume de distribution ont augmenté avec l’élévationde l’âge des enfants pour chaque groupe de doses. La dose de 0.05 mg/kg chezles enfants a atteint des niveaux d’exposition comparables à ceux atteintschez les adultes traités avec une dose de ramipril de 5 mg. La dose de0.2 mg/kg chez les enfants a conduit à des niveaux d’exposition plusélevés que ceux atteints chez l’adulte avec la dose maximale recommandée de10 mg par jour

Patientes en période d’allaitement

L’administration d’une dose orale unique de 10 mg de ramipril a étésuivie d’un taux indétectable de ramipril et de son métabolite dans le laitmaternel. Toutefois, l’effet de l’administration de doses répétéesn’est pas connu.

5.3. Données de sécurité préclinique

L’administration orale du ramipril s’est avérée exempte de toxicitéaiguë chez le rongeur et le chien. Des études impliquant une administrationorale chronique ont été menées chez le rat, le chien et le singe. Desindications de modifications électrolytiques plasmatiques et de modificationsde la formule sanguine ont été décelées chez les 3 espèces. En tantqu’expression de l’activité pharmacodynamique du ramipril, une hypertrophiemarquée de l’appareil juxtaglomérulaire a été notée chez le chien et lesinge à partir de doses quotidiennes de 250 mg/kg/j. Le rat, le chien et lesinge ont toléré des doses quotidiennes totales de 2 ; 2,5 et 8 mg/kg/jrespec­tivement, sans effets néfastes. Des atteintes rénales irréversibles ontété observées chez les très jeunes rats avec une dose unique deramipril.

Les études de toxicologie de la reproduction menées chez le rat, le lapinet le singe n’ont révélé aucune propriété tératogène.

La fertilité n’a pas été perturbée chez le rat, mâle ou femelle.

L’administration de ramipril à des femelles rat au cours de la périodefœtale et de l’allaitement a entraîné des lésions rénales irréversibles(di­latation du bassinet rénal) chez la portée, à des doses quotidiennes de50 mg/kg de poids ou plus.

Des tests extensifs du potentiel mutagène sur différents systèmes de testn’ont pas montré que le ramipril possède des propriétés mutagènes ougénotoxiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, bicarbonate de sodium, amidon prégélatinisé,cros­carmellose sodique, fumarate de stéaryle sodique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 14, 21, 28, 30, 50, 90 ou 100 comprimés sécables sous plaquettesther­moformées (Aluminium/Alu­minium).

7, 14, 21, 28, 30, 50 ou 100 gélules en pilulier (PP) avec un bouchon (PE)contenant un dessicant (gel de silice).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BOUCHARA-RECORDATI

70 AVENUE DU GENERAL DE GAULLE

IMMEUBLE « LE WILSON »

92800 PUTEAUX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 34009 372 632 9 0 : 7 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· CIP 34009 372 633 5 1 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· CIP 34009 372 634 1 2 : 21 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· CIP 34009 372 635 8 0 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· CIP 34009 372 636 4 1 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· CIP 34009 568 158 8 3 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· CIP 34009 374 013 4 0 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· CIP 34009 568 159 4 4 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· CIP 34009 372 637 0 2 : 7 comprimés en pilulier (PP).

· CIP 34009 372 638 7 0 : 14 comprimés en pilulier (PP).

· CIP 34009 372 639 3 1 : 21 comprimés en pilulier (PP).

· CIP 34009 372 640 1 3 : 28 comprimés en pilulier (PP).

· CIP 34009 372 641 8 1 : 30 comprimés en pilulier (PP).

· CIP 34009 568 160 2 6 : 50 comprimés en pilulier (PP).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

19 Janvier 2006 / 19 Janvier 2011.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Juillet 2017.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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