RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/12,5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/12,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ramipril.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.5,00 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...12,50 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé oblong, plat, rose, avec une barre de cassure sur une face etmarqué « R » et « 2 » de part et d’autre de cette barre.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients dont lapression artérielle n'est pas adéquatement contrôlée par le ramipril seul oul'hydrochlo­rothiazide se­ul.

4.2. Posologie et mode d'administration

Il est recommandé de prendre RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA unefois par jour, au même moment de la journée, généralement le matin.

RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA peut être pris avant, pendant ouaprès les repas, la prise alimentaire ne modifiant pas sa biodisponibili­té(voir rubrique 5.2).

RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA doit être avalé avec duliquide. Il ne doit être ni mâché ni écrasé.

Adultes

La dose sera individualisée selon le profil du patient (voir rubrique 4.4)et le contrôle tensionnel.

L'administration de l'association fixe de ramipril et d'hydrochlorot­hiazideest généralement recommandée après ajustement posologique de l'un descomposants individuels.

RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA sera débuté à la posologie laplus faible disponible. Si nécessaire, la dose pourra être progressivemen­taugmentée de manière à atteindre la pression artérielle cible ; les dosesmaximales autorisées sont de 10 mg de ramipril et de 25 mgd'hydrochlo­rothiazide par jour.

Populations particulières

· Patients traités par diurétiques

Chez les patients traités simultanément par des diurétiques, unehypotension pouvant suivre la mise en route du traitement, il est recommandé deprendre des précautions. La réduction de la dose du diurétique ou l'arrêt dudiurétique doivent être envisagés avant la mise en route d'un traitement parRAMIPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA.

Si l’arrêt n’est pas possible, il est recommandé de débuter letraitement avec la dose la plus faible possible de ramipril en association(1,25 mg par jour). Ensuite, il est recommandé de modifier la dose initialejournalière sans dépasser 2,5 mg de ramipril/12,5 mg­d’hydrochlorot­hiazide.

· Patients ayant une insuffisance rénale

RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA est contre-indiqué en casd'insuffisance rénale sévère, en raison de son composant hydrochlorothi­azide(clairan­ce de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, une réduction de ladose de RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA peut être nécessaire. Lespatients ayant une clairance de la créatinine située entre 30 et 60 ml/minseront traités uniquement par l'association à la dose fixe la plus faible deramipril et d'hydrochlorot­hiazide après administration du ramipril seul. Lesdoses maximales autorisées sont de 5 mg de ramipril et 25 mgd'hydrochlo­rothiazide par jour.

· Patients ayant une insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée, un traitement par RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA seramis en route sous étroite surveillance médicale, avec des doses maximalesquoti­diennes de 2,5 mg de ramipril et de 12,5 mg d'hydrochlorot­hiazide.

RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA est contre-indiqué en casd'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés

Les doses initiales seront plus faibles, et l'ajustement ultérieur de ladose sera plus graduel, en raison d'une plus grande probabilité de survenued'effets indésirables, en particulier chez les patients très âgés etfrêles.

Population pédiatrique

L'utilisation de RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA chez l’enfantet l’adolescent de moins de 18 ans est déconseillée, en raison de donnéesinsuffi­santes de tolérance et d'efficacité.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à tout autre inhibiteur del'enzyme de conversion (IEC), à d'autres diurétiques thiazidiques, auxsulfamides ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédents d’angio-œdème (héréditaire, idiopathique ou du faitd'un antécédent d’angio-œdème avec les IEC ou les ARA-II).

· Traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avec dessurfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5).

· Sténose artérielle rénale bilatérale significative, ou sténoseartérielle rénale sur rein fonctionnellement unique.

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine inférieureà 30 ml/min chez un patient non dialysé.

· Troubles électrolytiques cliniquement significatifs susceptibles des'aggraver après traitement par RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA(voir rubrique 4.4).

· Insuffisance hépatique sévère.

· Encéphalopathie hépatique.

· L’association de RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète sucré ou une insuffisance rénale (DFG [débit defiltration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques4.5 et 5­.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par ramipril/hydrochlo­rothiazde ne doit pas être débuté moins de36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir égalementrubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les IEC tels que le ramipril, ou les antagonistes des récepteurs del’angiotensine II (ARA II) ne doivent pas être débutés au cours de lagrossesse. A moins que le traitement par IEC/ARA II ne soit considéré commeessentiel, le traitement antihypertenseur des patientes qui envisagent unegrossesse doit être modifié pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar IEC/ARA II doit être arrêté immédiatement et si nécessaire untraitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Patients à risque particulier d’hypotension

· Patients à système rénine-angiotensine-aldostéronefor­tement activé

Les patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortementactivé sont à risque d'une chute brutale de la pression artérielle et d'unealtération de la fonction rénale en raison de l'inhibition de l'enzyme deconversion, en particulier lorsqu'un IEC ou un diurétique concomitant estadministré pour la première fois ou lors de la première augmentationde do­se.

Une activation significative du système rénine-angiotensine-aldostéroneest à prévoir, et une surveillance médicale, y compris le contrôle de lapression artérielle, est nécessaire par exemple en cas de :

o Patients ayant une hypertension sévère.

o Patients ayant une insuffisance cardiaque congestive décompensée.

o Patients ayant une obstruction hémodynamique significative au remplissageou à l’éjection du ventricule gauche (par ex. une sténose de la valveaortique ou mitrale).

o Patients ayant une sténose artérielle rénale unilatérale avec unsecond rein fonctionnel.

o Patients ayant ou susceptibles de développer une déplétion hydrosodée(y compris les patients sous diurétiques).

o Patients ayant une cirrhose hépatique et/ou une ascite.

o Patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou durant uneanesthésie par des agents entraînant une hypotension.

En général, il est recommandé de corriger toute déshydratation,hy­povolémie ou déplétion sodée avant la mise en route du traitement (chezles patients en insuffisance cardiaque toutefois, une telle action correctricedoit être soigneusement pesée contre le risque de surcharge volumique).

· Patients à risque d'ischémie cardiaque ou cérébrale en casd'hypotensi­on aiguë

La phase initiale de traitement nécessite une surveillance médicaleparti­culière.

Hyperaldostéronisme primaire

L'association de ramipril + hydrochlorothiazide ne représente pas untraitement de choix pour l'hyperaldosté­ronisme primaire. Si l'association­ramipril + hydrochlorothiazide est utilisée chez un patient souffrantd'hy­peraldostéronis­me primaire, une surveillance soigneuse de la kaliémieest nécessaire.

Sujets âgés

Voir rubrique 4.2.

Patients souffrant de maladie du foie

Des troubles électrolytiques dus à un traitement diurétique, y comprisl'hydrochlo­rothiazide, peuvent entraîner une encéphalopathie hépatique chezles patients souffrant de pathologies hépatiques.

Il est recommandé d'arrêter un traitement par les inhibiteurs de l'enzymede conversion de l'angiotensine tels que le ramipril si possible un jour avantl'interven­tion.

La fonction rénale sera évaluée avant et durant le traitement, et laposologie ajustée, en particulier au cours des premières semaines dutraitement. Une surveillance particulièrement soigneuse est requise chez lespatients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2). Le risque d'altération de lafonction rénale existe, en particulier chez les patients en insuffisancecar­diaque congestive ou après une transplantation rénale ou avec une maladieréno-vasculaire y compris les patients avec une sténose unilatérale del’artère rénale hémodynamiquement pertinente.

Chez les patients souffrant de néphropathies, les thiazidiques peuventprécipiter une urémie. Des effets cumulés du principe actif peuvent sedévelopper chez les patients insuffisants rénaux. En cas de manifestationd'une insuffisance rénale progressive, telle qu'indiquée par une élévationde l'azotémie, une réévaluation soigneuse du traitement est nécessaire, etl'arrêt du traitement diurétique à envisager (voir rubrique 4.3).

Comme pour tout patient recevant un traitement diurétique, unedétermination périodique des électrolytes sanguins sera réalisée àintervalles appropriés. Les thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide,peuvent entraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie,hy­ponatrémie et alcalose hypochlorémique). Bien qu'une hypokaliémie puisse sedévelopper avec la prise de diurétiques thiazidiques, le traitement simultanépar ramipril pourrait réduire l'hypokaliémie induite par le diurétique. Lerisque d'hypokaliémie est le plus élevé chez les patients atteints d'unecirrhose hépatique, les patients ayant une diurèse rapide, les patientsrecevant un traitement électrolytique inadéquat, et les patients recevant untraitement simultané de corticoïdes ou d'ACTH (voir rubrique 4.5). Lapremière mesure des taux plasmatiques de potassium sera menée au cours de lapremière semaine de traitement. Si de faibles taux de potassium sont décelés,une correction est requise.

Une hyponatrémie de dilution peut survenir. La réduction des taux de sodiumpeut initialement être asymptomatique et une vérification régulière est doncnécessaire. Les tests seront plus fréquents chez les patients âgés etcirrhotiques. Les thiazidiques se sont avérés augmenter l'excrétion urinairedu magnésium, avec pour résultat possible une hypomagnésémie.

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, dutriméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Les patients à risque de développer une hyperkaliémie incluent ceux ayantun âge > 70 ans, un diabète sucré non contrôlé, ou ceux utilisant dessels de potassium, ou d'autres substances actives augmentant le taux plasmatiquedu potassium, ou ceux présentant des pathologies telles qu'une déshydratation,une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique. Sil'administration simultanée des agents susmentionnés est jugée appropriée,une surveillance régulière du potassium sérique est recommandée (voirrubrique 4.5).

Un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique(SIADH), avec une hyponatrémie consécutive, a été observé chez quelquespatients traités avec du ramipril. Il est recommandé de surveillerrégu­lièrement les taux de sodium sérique chez les patients âgés et chez lesautres patients à risque d’hyponatrémie.

Les troubles électrolytiques dus à un traitement diurétique, y comprisl'hydrochlo­rothiazide, peuvent entraîner une encéphalopathie hépatique chezles patients atteints de maladie du foie. Le traitement sera immédiatementstoppé en cas d'encéphalopathie hépatique.

L'hydrochlorot­hiazide stimule la réabsorption rénale du calcium et peutentraîner une hypercalcémie. Ceci peut interférer avec les tests de lafonction parathyroïdienne.

Un angio-œdème a été rapporté chez des patients traités par des IEC, ycompris le ramipril (voir rubrique 4.8).

En cas d'angio-œdème, RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA doitêtre arrêté.

Un traitement d'urgence sera promptement instauré. Le patient sera maintenusous observation durant au moins 12 à 24 heures et libéré aprèsrésolution complète des symptômes.

Un angio-œdème intestinal a été rapporté chez des patients traités pardes IEC, y compris ramipril/hydrochlo­rothiazide (voir rubrique 4.8). Cespatients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ouvomissements). Les symptômes de l’angio-œdème intestinal ont disparu aprèsl’arrêt du traitement par IEC.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison d’un risque accrud’angiœdème (voir rubrique 4.3). Le traitement par sacubitril/val­sartan nedoit pas être débuté moins de 36 heures après la prise de la dernière dosede ramipril/hydrochlo­rothiazide. Le traitement parramipril/hy­drochlorothia­zide ne doit pas être débuté moins de 36h après ladernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par exemple sirolimus évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptinepeut entraîner un risque accru d’angiœdème (p.ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimusévéro­limus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient déjàsous IEC.

La probabilité et la sévérité des réactions anaphylactiques etanaphylactoïdes au venin d'insecte et à d'autres allergènes sont augmentéeslors de l'inhibition de l'enzyme de conversion. Une interruption temporaire deRAMIPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA sera envisagée avant unedésensibili­sation.

Une neutropénie/a­granulocytose a été rarement observée, et unedépression médullaire a également été rapportée. Il est recommandé desurveiller la numération leucocytaire afin de permettre la détection d'uneéventuelle leucopénie. Une surveillance plus fréquente est conseillée aucours de la phase initiale du traitement et chez les patients ayant unealtération de la fonction rénale, ceux atteints d'une maladie concomitante ducollagène (tel le lupus érythémateux ou la sclérodermie), et ceux traitéspar d'autres médicaments entraînant des modifications de la formule sanguine(voir rubriques 4.5 et 4.8).

L’hydrochlorot­hiazide, un sulfamide, peut déclencher une réactionidiosyn­cratique, qui peut conduire

à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopieaiguë transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes, quiapparaissent typiquement des heures ou des semaines après le début dutraitement, incluent l’apparition brutale d’une diminution de l’acuitévisuelle ou une douleur oculaire. Un glaucome aigu par fermeture d’angle nontraité peut conduire à une perte définitive de la vision. Le premiertraitement consiste à arrêter l’hydrochlorot­hiazide aussi rapidement quepossible. Un traitement médical ou chirurgical rapide peut être considéré sila pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque pourdévelopper un glaucome aigu par fermeture d’angle peuvent inclure desantécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.

Les IEC entraînent un taux plus élevé d’angio-œdème chez les patientsnoirs que chez les patients non noirs. Comme pour les autres IEC, le ramiprilpourrait être moins efficace en termes de diminution de la pression artériellechez les sujets issus de populations noires que chez les sujets d’autrespopula­tions, peut-être en raison d’une prévalence plus élevée del’hypertension à faible taux de rénine chez la populationhyper­tendue noire.

L'hydrochlorot­hiazide peut produire un résultat d'analyse positif lorsd'un test antidopage.

Un traitement thiazidique peut entraîner une intolérance glucidique. Chezles patients diabétiques, des ajustements posologiques de l'insuline ou desagents hypoglycémiants oraux pourraient être requis. Un diabète sucré latentpourrait devenir manifeste au cours d'un traitement thiazidique.

Des élévations des taux de cholestérol et de triglycérides ont étéassociées à un traitement par diurétique thiazidique. Une hyperuricémie peutsurvenir, ou une crise franche de goutte être précipitée chez certainspatients recevant un traitement thiazidique.

Une toux a été rapportée lors de la prise des IEC. Typiquement, la touxest non productive, persistante et résolutive après arrêt du traitement. Latoux induite par les IEC doit être envisagée lors du diagnostic différentield'u­ne toux.

Des réactions de sensibilité peuvent survenir chez des patients avec ousans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique. La possibilité d'uneexacerbation ou d'une activation d'un lupus érythémateux systémique a étérapportée.

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles, telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate, devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’œdème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA doit être retiré et untraitement approprié doit être administré. L’hydrochlorot­hiazide ne doitpas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à lasuite d’une prise d’hydrochlorot­hiazide.

Excipient(s)

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Les traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avecdes surfaces chargées négativement tels que la dialyse ou l'hémofiltrati­onutilisant certaines membranes de haute perméabilité (par ex. les membranes enpolyacryloni­trile) et l'aphérèse des lipoprotéines de faible densité sursulfate de dextran, en raison du risque accru de réactions anaphylactoïdes­sévères (voir rubrique 4.3). Si un tel traitement est requis, le recours à untype différent de membrane de dialyse ou à une classe différente d'agentsantihy­pertenseurs doit être envisagé.

+ Sacubitril/val­sartan

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angiœdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit être initiéque 36 heures après la prise de la dernière dose deramipril/hy­drochlorothia­zide. Le traitement par ramipril/hydrochlo­rothiazidene doit être initié que 36 heures après la dernière dose desacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

+ Racécadotril

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril peut entraîner unrisque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités parramipril/hy­drochlorothia­zide. Les diurétiques épargneurs de potassium (p.ex. spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques oules substituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner desaugmentations significatives de la kaliémie. Il convient également de fairepreuve de prudence lors de l’administration de ramipril/hydrochlo­rothiazideavec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que le triméthoprime et lecotrimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agitcomme un diurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Parconséquent, l’association du ramipril/hydrochlo­rothiazide avec lesmédicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisationcon­comitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et êtreaccompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Sels de potassium, et autres substances actives augmentant les tauxplasmatiques du potassium (y compris les antagonistes de l'angiotensine II, letacrolimus)

Une hyperkaliémie peut survenir, par conséquent, une surveillance étroitedu potassium sérique est requise (voir rubrique 4.4).

+ Agents antihypertenseurs (par ex. les diurétiques) et autres substancespouvant abaisser la pression artérielle (par ex. les nitrates, lesantidépresseurs tricycliques, les anesthésiques, la prise aiguë d'alcool, lebaclofène, l'alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la tamsulosine, latérazosine)

Une potentialisation du risque d'hypotension est à prévoir (voirrubrique 4.2).

+ Sympathomimétiques vasopresseurs et autres substances (épinéphrine)sus­ceptibles de réduire l'effet antihypertenseur du ramipril

Une surveillance de la pression artérielle est recommandée. De plus,l’effet des sympathomimétiques vasopresseurs peut être atténué parl’hydrochlo­rothiazide.

+ Allopurinol, immunosuppresseurs, corticoïdes, procaïnamide, cytostatiqueset autres substances susceptibles de modifier la numération sanguine

Probabilité accrue de réactions hématologiques (voir rubrique 4.4).

+ Sels de lithium

L'excrétion du lithium pourrait être réduite par les IEC, et parconséquent la toxicité du lithium augmentée. Les taux de lithium doiventêtre surveillés. La prise simultanée de diurétiques thiazidiques peutaugmenter le risque de toxicité du lithium et aggraver le risque déjà élevéde toxicité du lithium avec les IEC. L'association de ramipril etd'hydrochlo­rothiazide au lithium n'est par conséquent pas recommandée.

+ Agents antidiabétiques, y compris l'insuline

Des réactions hypoglycémiques peuvent survenir. L'hydrochlorot­hiazidepeut atténuer l'effet des médicaments antidiabétiques. Une surveillancegly­cémique particulièrement étroite est donc recommandée lors de la phaseinitiale d'administration conjointe.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique

Une réduction de l'effet antihypertenseur de RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE­MYLAN PHARMA est à prévoir. En outre, un traitement concomitant d'IEC etd'AINS peut entraîner un risque accru d'aggravation de la fonction rénaleainsi qu'une élévation de la kaliémie.

+ Anticoagulants oraux

L'effet anticoagulant peut être diminué par la prise simultanéed'hy­drochlorothia­zide.

+ Corticoïdes, ACTH, amphotéricine B, carbénoxolone, quantitésimpor­tantes de réglisse, laxatifs (en cas d'utilisation prolongée), et autresagents kaliurétiques ou hypokaliémiants

Risque accru d'hypokaliémie.

+ Préparations digitaliques, substances actives connues pour allongerl'inter­valle QT, et antiarythmiques

Leur toxicité arythmogène peut être accrue ou leur effet antiarythmiqu­ediminué en présence de troubles électrolytiques (tels une hypokaliémie, unehypomagnésémie).

+ Méthyldopa

Hémolyse possible.

+ Cholestyramine ou autres échangeurs d'ions administrés par voieentérale

Absorption réduite de l'hydrochlorot­hiazide. Les diurétiques sulfamidesseront pris au moins une heure avant ou quatre à six heures après cesmédicaments.

+ Myorelaxants de type curare

Intensification et prolongation possible de l'effet myorelaxant.

+ Sels de calcium et médicaments élevant la calcémie

Une élévation des taux de calcium est à prévoir en cas d'administrati­onsimultanée d'hydrochlorot­hiazide ; par conséquent, une surveillance étroitede la calcémie est requise.

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie en raison d'un effet additif avecl'hydrochlo­rothiazide.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation induite par les diurétiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide, il existe un risque accru d'insuffisance rénaleaiguë, en particulier lorsque des doses importantes de produits de contrasteiodés sont utilisées.

+ Pénicilline

L'hydrochlorot­hiazide est éliminé au niveau du tubule distal, et réduitl'excrétion de la pénicilline.

+ Quinine

L'hydrochlorot­hiazide réduit l'excrétion de la quinine.

+ Héparine

Elévation possible des taux de potassium.

+ Inhibiteurs de la protéine mTOR ou vildagliptine

L’utilisation concomitante d’IEC avec les inhibiteurs de mTOR (p. ex.sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner unrisque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).

Une prudence particulière devra être observée au début du traitement(voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA est déconseillé pendant le 1ertrimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4) et est contre-indiqué aux 2èmeet 3ème trimestres de la grossesse (voir rubrique 4.3).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue.

A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, ilest recommandé de modifier le traitement antihypertenseur des patientes quienvisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar IEC/antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) doit êtrearrêté immédiatement, et si nécessaire un traitement alternatif seradébuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir aussi rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC àpartir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mères traitées par IEC doivent êtresurveillés étroitement à la recherche d’une hypotension, d’une oligurieet d’une hyperkaliémie (voir aussi rubriques 4.3 et 4.4).

L’hydrochlorot­hiazide, en cas d’exposition prolongée au cours dutroisième trimestre de la grossesse, peut entraîner une ischémiefœto-placentaire et un risque de retard de croissance. En outre, de rares casd’hypoglycémie et de thrombocytopénie ont été rapportés chez desnouveau-nés en cas d’exposition à l’approche du terme.L’hydrochlo­rothiazide peut réduire le volume plasmatique ainsi que ledébit sanguin utéroplacentaire.

RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA est contre-indiqué durantl’allai­tement.

Le ramipril et l’hydrochlorot­hiazide sont excrétés dans le laitmaternel à un degré tel que des effets sur l’enfant allaité sont probablessi des doses thérapeutiques de ramipril et d’hydrochlorot­hiazide sontadministrées à la mère qui allaite.

Les informations disponibles concernant l’utilisation du ramipril au coursde l’allaitement sont insuffisantes, et des traitements alternatifs disposantde profils de tolérance mieux établis durant l’allaitement sontpréférables, en particulier lors de l’allaitement d’un nouveau-né oud’un nourrisson prématuré.

L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait humain. La prise dethiazidiques par des femmes allaitantes a été associée à une diminutionvoire une suppression de la lactation. Une hypersensibilité aux substancesactives dérivées des sulfamides, une hypokaliémie ou un ictère nucléairepeuvent survenir.

En raison du potentiel de réactions graves à ces deux substances activeschez les enfants allaités, une décision devra être prise concernantl’arrêt de l’allaitement ou du traitement, en tenant compte del’importance de ce traitement pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Certains effets indésirables (par ex. les symptômes d'une réduction de lapression artérielle tels des étourdissements) peuvent perturber la capacitéde concentration et de réaction du patient, et par conséquent constituer unrisque dans les situations où ces capacités revêtent une importancepar­ticulière (telles la conduite d'un véhicule ou l'utilisation d'unemachine).

Ceci peut avoir lieu en particulier au début du traitement, ou lors duremplacement d'autres traitements. Après la première dose ou des augmentationsul­térieures de la dose, il n'est pas conseillé de conduire ni d'utiliser desmachines durant plusieurs heures.

4.8. Effets indésirables

Le profil de tolérance du ramipril + hydrochlorothiazide comporte desréactions indésirables survenant dans un contexte d'hypotension et/ou dedéplétion hydrique due à une diurèse accrue. Le ramipril peut induire unetoux sèche persistante, alors que la substance active l'hydrochlorot­hiazidepeut entraîner une aggravation du métabolisme du glucose, des lipides et del'acide urique. Les deux substances actives ont des effets inverses sur lakaliémie. Les réactions indésirables graves comprennent un angio-œdème ouune réaction anaphylactique, une insuffisance rénale ou hépatique, unepancréatite, des réactions cutanées sévères et uneneutropéni­e/agranulocyto­se.

La fréquence des réactions indésirables est définie selon la conventionsui­vante :

Très fréquentes (≥ 1/10) ; fréquentes (≥ 1/100 à < 1/10) ; peufréquentes (≥ 1/1000 à <1/100) ; rares (≥ 1/10000 à < 1/1000) ;très rares (< 1/10000) ; de fréquence inconnue (ne peut être estimée àpartir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes associés à un surdosage des IEC peuvent comporter unevasodilatation périphérique excessive (avec hypotension marquée, collapsus),une bradycardie, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, unearythmie cardiaque, des troubles de la conscience y compris un coma, desconvulsions cérébrales, des parésies et un iléus paralytique.

Chez les patients prédisposés (par ex. une hyperplasie prostatique), unsurdosage en hydrochlorothiazide peut induire une rétention aiguë d'urine.

Le patient sera étroitement surveillé, avec traitement symptomatique et desoutien. Les mesures suggérées comportent une détoxification primaire (lavagegastrique, administration d'adsorbants) et des mesures visant à restaurer lastabilité hémodynamique, y compris l'administration d'agonistes alpha1 adrénergiques ou l'administration d'angiotensine II (angiotensinamide). Leramiprilate, métabolite actif du ramipril, est faiblement éliminé de lacirculation générale par une hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Ramipril et diurétiques, code ATC :C09BA05.

Ramipril

Le ramiprilate, le métabolite actif de la promolécule ramipril, inhibel'enzyme dipeptidylcar­boxypeptidase I (synonymes : enzyme de conversion del'angiotensine ; kininase II). Dans le plasma et les tissus, cette enzymecatalyse la conversion de l'angiotensine I en une substance vasoconstrictri­ceactive, l'angiotensine II, ainsi que la dégradation de la bradykinine,sub­stance vasodilatatrice active. Une réduction de la formation d'angiotensineII et une inhibition de la dégradation de la bradykinine entraînent unevasodilatation.

L'angiotensine II stimulant également la libération de l'aldostérone, leramiprilate entraîne une réduction de la sécrétion d'aldostérone. Laréponse moyenne à une monothérapie d'IEC s'est avérée plus faible chez lespatients hypertendus noirs (Afro-Antillais) (généralement une populationhyper­tendue à faible taux de rénine) que chez les patients non noirs.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme del'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas entièrementconnu. Il inhibe la réabsorption du sodium et du chlorure au niveau du tubuledistal. L'excrétion rénale accrue de ces ions s'accompagne d'un volumeurinaire augmenté (en raison d'une liaison osmotique de l'eau). L'excrétion dupotassium et du magnésium sont augmentées, l'excrétion d'acide urique estdiminuée. Les mécanismes possibles de l'action antihypertensive del'hydrochlo­rothiazide sont : une homéostasie modifiée du sodium, uneréduction du volume de l'eau extracellulaire et du plasma, une modification desrésistances vasculaires rénales, ainsi qu'une réponse réduite à lanorépinéphrine et à l'angiotensine II.

Ramipril

L'administration de ramipril entraîne une réduction marquée desrésistances artérielles périphériques. En général, on n'observe pas dechangements majeurs du débit plasmatique rénal ni du taux de filtrationglo­mérulaire. L'administration de ramipril à des patients hypertendusentraîne une réduction de la pression artérielle couché et debout sansélévation compensatrice de la fréquence cardiaque.

Chez la majorité des patients, le début de l'effet antihypertenseur d'unedose unique apparaît 1 à 2 heures après administration orale. Laconcentration maximale après administration d'une dose unique estgénéralement atteinte 3 à 6 heures après administration orale. L'effetantihy­pertenseur d'une dose unique dure en général 24 heures.

L'effet antihypertenseur maximal d'un traitement continu de ramiprilapparaît généralement au bout de 3 à 4 semaines. Il a été démontré quel'effet antihypertenseur persiste lors d'un traitement à long terme durant2 ans.

L'interruption brutale du ramipril n'entraîne pas d'augmentation rapide etexcessive avec effet rebond de la pression artérielle.

Hydrochlorothiazide

Avec l'hydrochlorot­hiazide, le début de la diurèse a lieu dans les2 heures, et l'effet maximal est obtenu environ 4 heures après la prise,alors que l'action persiste durant environ 6 à 12 heures.

Le début de l'effet antihypertenseur apparaît au bout de 3 à 4 jours etpeut persister jusqu'à une semaine après l'arrêt du traitement.

L'effet hypotenseur s'accompagne de discrètes élévations de la fraction defiltration, des résistances vasculaires rénales et de l'activité de larénine plasmatique.

Lors d'essais cliniques, l'association a entraîné des réductions plusimportantes de la pression artérielle que l'un ou l'autre produit administréseul. Vraisemblablement via un blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, l'administration conjointe du ramipril et del'hydrochlo­rothiazide tend à inverser la perte potassique associée auxdiurétiques. L'association d'un IEC à un diurétique thiazidique produit uneffet synergique et diminue également le risque d'hypokaliémie provoqué parle diurétique seul.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète sucré de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète sucré de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 % : 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 % : 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pourune utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour ladose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Ramipril

Après administration orale, le ramipril est rapidement absorbé au niveau dutube digestif : le pic de concentration plasmatique de ramipril est atteint dansl'heure qui suit. Sur la base de la récupération urinaire, le tauxd’absorption est d'au moins 56 % et n'est pas significativement influencéepar la présence d'aliments dans le tube digestif. La biodisponibilité dumétabolite actif, le ramiprilate, après administration orale de 2,5 mg et de5 mg de ramipril est de 45 %. Le pic de concentration plasmatique duramiprilate, le seul métabolite actif du ramipril, est atteint 2 à 4 heuresaprès la prise du ramipril. Les concentrations plasmatiques à l'étatd'équilibre du ramiprilate après une unique prise quotidienne des doseshabituelles de ramipril sont atteintes aux alentours du quatrième jour dutraitement.

La liaison du ramipril aux protéines sériques est d'environ 73 %, et celledu ramiprilate d'environ 56 %.

Le ramipril est presque complètement métabolisé en ramiprilate, en esterdicétopi­pérazine, en acide dicétopipérazine, et en glucoroconjugués duramipril et du ramiprilate.

L'excrétion des métabolites se fait principalement par voie rénale. Lesconcentrations plasmatiques du ramiprilate diminuent de manière polyphasique.En raison de sa liaison forte et saturable à l’enzyme de conversion et de ladissociation lente de l'enzyme, le ramiprilate présente une phased'élimination terminale prolongée à de très faibles concentration­splasmatiques. Après administration répétée de doses uniques quotidiennes deramipril, la demi-vie effective des concentrations du ramiprilate est de 13–17heures pour les doses de 5–10 mg et plus longue pour les doses plus faibles de1,25 – 2,5 mg. Cette différence est liée à la capacité saturable del'enzyme à se lier au ramiprilate.

L'administration d'une dose orale unique de ramipril a été suivie d'un tauxindétectable de ramipril et de ses métabolites dans le lait maternel.Toutefois, l'effet de l'administration de doses répétées n'estpas connu.

· Patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2)

L'excrétion rénale du ramiprilate est réduite chez les patients ayant uneinsuffisance rénale, et la clairance rénale du ramiprilate estproportion­nellement liée à la clairance de la créatinine. Ceci entraîne uneélévation des concentrations plasmatiques du ramiprilate, qui diminuent pluslentement que chez les sujets à fonction rénale normale.

· Patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2)

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, le métabolisme duramipril en ramiprilate est retardé en raison de la baisse d'activité desestérases hépatiques, et les taux plasmatiques de ramipril sont élevés. Lesconcentrations maximales du ramiprilate chez ces patients ne sont toutefois pasdifférentes de celles observées chez les sujets à fonction hépatiquenormale.

Hydrochlorothiazide

Après administration orale, environ 70 % de l'hydrochlorot­hiazide sontabsorbés au niveau du tube digestif. Les pics de concentration plasmatique sontatteints en 1,5 à 5 heures.

La liaison de l'hydrochlorot­hiazide aux protéines plasmatiques est de40 %.

L'hydrochlorot­hiazide subit un métabolisme hépatique négligeable.

ÉliminationL'hy­drochlorothia­zide est éliminé presque complètement(> 95 %) sous forme inchangée par le rein ; 50 à 70 % d'une dose uniquesont éliminés dans les 24 heures. La demi-vie d'élimination est de 5 à6 heures.

· Patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2)

L'excrétion rénale de l'hydrochlorot­hiazide est réduite chez lespatients insuffisants rénaux, la clairance rénale de l'hydrochlorot­hiazideest proportionnellement liée à la clairance de la créatinine. Ceci entraînedes concentrations plasmatiques élevées d'hydrochlorot­hiazide, quidécroissent plus lentement que chez les sujets à fonction rénale normale.

· Patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2)

Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, la pharmacocinétique del'hydrochlo­rothiazide n'est pas significativement modifiée. Lapharmacocinétique de l'hydrochlorot­hiazide n'a pas été étudiée chez lespatients ayant une insuffisance cardiaque.

Ramipril et Hydrochlorothiazide

L'administration conjointe de ramipril et d'hydrochlorot­hiazide n'affectepar leur biodisponibilité. L'association de ces 2 substances au sein d'un seulproduit peut être considérée bioéquivalente aux produits contenant lescomposants individuels.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez le rat et la souris, l'association de ramipril etd'hydrochlo­rothiazide n'a présenté aucune activité toxique aiguë jusqu'à10 000 m­g/kg. Les études d'administration de doses répétées menées chezle rat et le singe n'ont révélé que des troubles de l'équilibreélec­trolytique.

Aucune étude du potentiel mutagène et carcinogène n'a été menée surl'association, les études des composants individuels ayant montré l'absence derisque.

Les études de la reproduction chez le rat et le lapin ont révélé quel'association était quelque peu plus toxique que l'un ou l'autre des composantsseul, mais aucune des études n'a révélé un effet tératogène del'association.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Bicarbonate de sodium, sulfate de calcium dihydraté, amidon de maïsprégélatinisé, fumarate de stéaryle sodique, colorant PB 24823 rose [amidonprégéla­tinisé, oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde defer jaune (E172)].

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

30 ou 100 comprimés en flacon (PEHD) muni d’un bouchon (PEBD).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 269 485 7 3 : 10 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 269 486 3 4 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 269 488 6 3 : 15 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 269 489 2 4 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 269 490 0 6 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 269 491 7 4 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 269 492 3 5 : 56 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 269 494 6 4 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 269 495 2 5 : 84 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 269 496 9 3 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 269 497 5 4 : 30 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 584 459 9 6 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 584 460 7 8 : 100 comprimés en flacon (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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