RAMIPRIL KRKA 10 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RAMIPRIL KRKA 10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ramipril.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......10 mg

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé contient 183,54 mg delactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé plat non enrobé, blanc à blanc cassé, en forme de gélule(11,0 × 5,5 mm).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention cardiovasculaire :

Réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires chez lespatients-présentant :

· Une maladie cardiovasculaire athérothrombotique manifeste (antécédentsde maladie coronaire ou d'accident vasculaire cérébral, ou maladie vasculairepérip­hérique) ou

· Un diabète avec au moins un facteur de risque cardiovasculaire (voirrubrique 5.1).

· Néphropathie glomérulaire diabétique débutante définie par laprésence d'une microalbuminurie.

· Néphropathie glomérulaire diabétique manifeste, définie par unemacroprotéinurie chez les patients avec au moins un facteur de risquecardiovas­culaire (voir rubrique 5.1).

· Néphropathie glomérulaire non diabétique manifeste, définie par unemacroprotéinurie ≥ 3 g/jour (voir rubrique 5.1).

Prévention secondaire après un infarctus du myocarde aigu :

Réduction de la mortalité dans la phase aiguë de l'infarctus du myocardechez les patients avec signes cliniques d'insuffisance cardiaque, avecinstauration du traitement >48 heures après l'infarctus dumyocarde aigu.

4.2. Posologie et mode d'administration

Patients sous traitement diurétique

Une hypotension peut survenir à la mise en route d’un traitement parRAMIPRIL KRKA ; ceci en particulier chez les patients recevant un traitementcon­comitant par des diurétiques. Il est par conséquent recommandé de prendredes précautions puisque ces patients peuvent présenter une déplétionhydro­sodée.

Si possible, il convient d'arrêter le diurétique 2 à 3 jours avant decommencer traitement avec RAMIPRIL KRKA (voir rubrique 4.4).

Pour les patients hypertendus chez qui le traitement diurétique n'est pasarrêté, l'administration de RAMIPRIL KRKA doit être commencée à la dose de1,25 mg. Il convient de surveiller la fonction rénale et le taux sérique depotassium. La posologie doit ensuite être ajustée en fonction de la pressionartéri­elle cible.

Hypertension

La posologie doit être ajustée individuellement en fonction du profil dupatient (voir rubrique 4.4) et du contrôle tensionnel.

RAMIPRIL KRKA peut être utilisé en monothérapie ou en association àd’autres classes de médicaments antihypertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 and 5.1).

Dose initiale

RAMIPRIL KRKA doit être commencé progressivement avec une dose initialerecommandée de 2,5 mg par jour.

Les patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortementactivé pourraient présenter une chute excessive de la pression artérielleaprès la première dose. Une dose initiale de 1,25 mg est recommandée cheztels patients, et la mise en route du traitement sera effectuée soussurveillance médicale (voir rubrique 4.4).

Ajustement de la posologie et dose d'entretien

La posologie peut être doublée à intervalle de deux à quatre semainespour atteindre progressivement la pression sanguine cible ; la posologiemaximale autorisée est de 10 mg de RAMIPRIL KRKA par jour. La dose estgénéralement administrée une fois par jour.

Prévention cardiovasculaire

Dose initiale

La posologie initiale recommandée est de 2,5 mg de RAMIPRIL KRKA une foispar jour.

Ajustement de la posologie et dose d'entretien

En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose seragraduellement augmentée.

Il est recommandé de doubler la dose après une ou deux semaines detraitement et, après encore deux à trois semaines supplémentaires, del'augmenter jusqu'à la dose d'entretien cible de 10 mg de RAMIPRIL KRKA unefois par jour.

Voir également plus haut la posologie pour les patients sous traitementdiu­rétique.

Traitement de l'insuffisance rénale

Chez les patients avec diabète et microalbuminurie :

Dose initiale

La posologie initiale recommandée est de 1,25 mg de RAMIPRIL KRKA une foispar jour.

Ajustement de la posologie et dose d'entretien

En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose seragraduellement augmentée.

Il est recommandé de passer à 2,5 mg une fois par jour après 2 semaines,puis à 5 mg après 2 semaines supplémentaires.

Chez les patients avec diabète et au moins un facteur de risquecardiovas­culaire

Dose initiale

La posologie initiale recommandée est de 2,5 mg de RAMIPRIL KRKA une foispar jour.

Ajustement de la posologie et dose d'entretien

En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose seragraduellement augmentée.

Il est recommandé de doubler la dose quotidienne de RAMIPRIL KRKA à 5 mgaprès une ou deux semaines, puis de passer à 10 mg de RAMIPRIL KRKA aprèsdeux ou trois semaines supplémentaires. La dose quotidienne cible est de10 mg.

Chez les patients avec néphropathie non-diabétique, définie par unemacroprotéinurie ≥3 g/jour.

Dose initiale

La posologie initiale recommandée est de 1,25 mg de RAMIPRIL KRKA une foispar jour.

Ajustement de la posologie et dose d'entretien

En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose seragraduellement augmentée.

Il est recommandé de passer à 2,5 mg une fois par jour après 2 semaines,puis à 5 mg après 2 semaines supplémentaires.

Insuffisance cardiaque symptomatique

Dose initiale

Chez les patients stabilisés sous traitement diurétique, la posologieinitiale recommandée est de 1,25 mg par jour.

Ajustement de la posologie et dose d'entretien

La posologie de RAMIPRIL KRKA doit être ajustée en doublant la dose toutesles une à deux semaines jusqu'à une dose quotidienne maximale de 10 mg. Ilest préférable de répartir l'administration en deux prises par jour.

Prévention secondaire après un infarctus du myocarde aigu et avec uneinsuffisance cardiaque

Dose initiale

Quarante-huit heures après un infarctus du myocarde chez un patient stabledu point de vue clinique et hémodynamique, la dose de départ est de 2,5 mgdeux fois par jour pendant trois jours. Si la dose initiale de 2,5 mg n'est pastolérée, administrer une dose de 1,25 mg deux fois par jour pendant deuxjours avant d'augmenter à 2,5 mg et 5 mg deux fois par jour. Si la posologiene peut pas être portée à 2,5 mg deux fois par jour, le traitement doitêtre arrêté.

Voir également plus haut la posologie pour les patients sous traitementdiu­rétique.

Ajustement de la posologie et dose d'entretien

La dose quotidienne est ensuite augmentée en doublant la posologie à desintervalles de un à trois jours, jusqu'à la posologie d'entretien cible de5 mg deux fois par jour.

La dose d'entretien est divisée en 2 prises par jour quand c'estpossible.

Si la dose ne peut être augmente à 2,5 mg deux fois par jour, letraitement sera arrêté. A ce jour, l’expérience de ce traitement chez lespatients présentant une insuffisance cardiaque sévère (NYHA IV)immédiatement après un infarctus du myocarde n’est pas suffisante. Si ladécision de traiter ces patients est prise, il est recommandé de débuter letraitement par 1,25 mg une fois par jour, et des précautions particulières­doivent être proses pour toute augmentation de la dose.

Populations spéciales

Patients avec insuffisance rénale

La dose quotidienne chez les patients avec insuffisance rénale doit êtrebasée sur la clairance de la créatinine (voir rubrique 5.2) :

· si la clairance de la créatinine est ≥60 mL/min, il n'est pasnécessaire d'ajuster la posologie initiale (2,5 mg/jour) ; la dose quotidiennemaximale est de 10 mg ;

· si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 60 mL/min, iln'est pas nécessaire d'ajuster la posologie initiale (2,5 mg/jour) ; la dosequotidienne maximale est de 5 mg ;

· si la clairance de la créatinine est comprise entre 10 et 30 mL/min, laposologie initiale est de 1,25 mg/jour, et la dose quotidienne maximale est de5 mg ;

· chez les patients hypertendus hémodialysés : le ramipril estlégèrement dialysable ; la posologie initiale est de 1,25 mg/jour et la dosequotidienne maximale est de 5 mg ; le médicament doit être administréquelques heures après la séance d'hémodialyse.

Patients avec insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2)

Chez les patients avec insuffisance hépatique, un traitement avec RAMIPRILKRKA ne doit être instauré que sous surveillance médicale étroite, et ladose quotidienne maximale est de 2,5 mg de RAMIPRIL KRKA.

Patients âgés

La posologie initiale doit être plus basse et les ajustements de posologieultérieurs doivent être plus progressifs à cause du plus grand risqued'effets indésirables, particulièrement chez les patients très âgés etfragiles. Envisager une dose initiale de 1,25 mg de ramipril.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de ramipril n'ont pas été établies chezl'enfant.

Les données actuellement disponibles pour RAMIPRIL KRKA sont décrites dansles rubriques 4.8, 5.1, 5.2 et 5.3, mais aucune recommandation de posologie nepeut être formulée.

Voie orale.

Il est recommandé de prendre RAMIPRIL KRKA chaque jour à lamême heure.

RAMIPRIL KRKA peut être pris avant, pendant ou après un repas ; laconsommation d'aliments ne modifie pas sa biodisponibilité (voirrubrique 5.2).

RAMIPRIL KRKA doit être pris avec une boisson. Le comprimé ne doit pasêtre mâché ou écrasé.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, à un quelconque des excipientsindiqués dans la rubrique 6.1 ou à tout autre IEC (inhibiteur de l’enzymede conversion de l'angiotensine) (voir rubrique 6.1).

· Antécédents d'angio-œdème (héréditaire, idiopathique ou dû à unangio-œdème antérieur avec des IEC ou des ARA‑2).

· Traitements extracorporels entraînant un contact entre le sang et dessurfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5).

· Sténose bilatérale significative de l'artère rénale ou de sténose del'artère rénale d'un rein fonctionnel unique.

· Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Le ramipril ne doit pas être utilisé chez les patients présentant unehypotension ou un état instable sur le plan hémodynamique.

· L’association de RAMIPRIL KRKA à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par RAMIPRIL KRKA ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir également rubriques4.4 et 4­.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Grossesse

Ne pas instaurer un traitement avec un IEC comme le ramipril ou avec unantagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) pendant la grossesse.À moins que la poursuite d'un traitement avec un IEC/ARAII soit considéréeessen­tielle, les patientes envisageant une grossesse doivent passer à un autretraitement antihypertenseur dont le profil de sécurité durant la grossesse estbien établi. En cas de diagnostic d'une grossesse, l'administration d'IEC/ARAIIdoit être arrêtée immédiatement et, si nécessaire, un autre traitement doitêtre instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Patients à risque particulier d'hypotension

· Patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone estfortement activé

Les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est fortementactivé sont exposés à un risque de chute aiguë importante de la pressionsanguine et d'une détérioration de la fonction rénale due à l'inhibition del'IEC, surtout lorsqu'un IEC ou un diurétique concomitant est administré pourla première fois, ou lors d'une première augmentation de la posologie.

Une activation significative du système rénine-angiotensine-aldostéronedoit être attendue, et une surveillance médicale est nécessaire, avec unesurveillance de la pression artérielle, notamment dans les cas suivants :

· patients présentant une hypertension sévère,

· patients présentant une insuffisance cardiaque congestivedécom­pensée,

· patients présentant une obstruction hémodynamique significative del'éjection ou du remplissage ventriculaire gauche (par ex. sténose aortique oumitrale),

· patients présentant une sténose unilatérale de l'artère rénale avecsecond rein fonctionnel,

· patients avec déplétion hydrique ou électrolytique, ou présentant cerisque (notamment les patients sous diurétiques),

· patients avec cirrhose du foie et/ou ascite,

· patients soumis à une intervention chirurgicale majeure ou pendant uneanesthésie avec des produits qui entraînent une hypotension.

Il est généralement recommandé de corriger la déshydratation,l'hy­povolémie ou la déplétion électrolytique avant l'instauration dutraitement (chez les patients avec insuffisance cardiaque, il convient cependantd'évaluer soigneusement le risque de surcharge volumique.)

· Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

· Insuffisance cardiaque passagère ou persistante après un IM

· Patients exposés à un risque d'ischémie cardiaque ou cérébrale en casd'hypotensi­on aiguë

La phase initiale du traitement nécessite une surveillance médicaleparti­culière.

Patients âgés

Voir rubrique 4.2.

Il est recommandé d'interrompre le traitement avec des IEC, comme leramipril, un jour avant l'intervention, quand c'est possible.

La fonction rénale doit être évaluée avant et pendant le traitement, etla posologie doit être ajustée, en particulier au cours des premièressemaines du traitement. Une surveillance particulièrement étroite est requisechez les patients avec insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Il existe eneffet un risque d'atteinte de la fonction rénale, en particulier chez lespatients atteints d'insuffisance cardiaque congestive ou après unetransplantation rénale.

Des cas d'angio-œdème (tels qu’un gonflement des voies respiratoires oude la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire) ont été signalés chezdes patients traités avec des IEC, notamment avec le ramipril (voirrubrique 4.8).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de ramipril. Le traitementpar ramipril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernièredose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères) (par ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accrud’angio-œdème (par ex. gonflement des voies aériennes ou de la langue, avecou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5).

Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

En cas d'angio-œdème, l'administration de RAMIPRIL KRKA doit êtrearrêtée.

Un traitement d'urgence doit être instauré rapidement. Le patient seraplacé en observation pendant au moins 12 à 24 heures, et ne quitteral'hôpital qu'après la disparition complète des symptômes.

Des cas d'angio-œdème intestinal ont été signalés chez des patientstraités avec des IEC, notamment avec RAMIPRIL KRKA (voir rubrique 4.8). Cespatients présentaient une douleur abdominale (avec ou sans nausées ouvomissements).

La probabilité et la sévérité des réactions anaphylactiques etanaphylactoïdes à des venins d'insectes et à d'autres allergènes sont plusélevées sous traitement avec des IEC. Il faut envisager une suspensiontem­poraire du traitement avec RAMIPRIL KRKA avant la désensibilisation.

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale.

Les patients qui présentent un risque de développement d'hyperkaliémiesont les insuffisants rénaux, les patients âgés (>70 ans), les patientsavec diabète sucré non contrôlé.

Chez les patients insuffisants rénaux et/ou chez les patients qui utilisentle potassium (y compris les substituts de sel), des diurétiques épargneurs depotassium ou ceux qui utilisent d'autres substances actives associées à uneaugmentation de potassium sérique par ex. héparine, triméthoprime ouco-trimoxazole également connu sous le nom de triméthoprime /sulfaméthoxazole et en particulier des antagonistes de l’aldostérone ou desantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, une hyperkaliémie peutsurvenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chezles patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doiventêtre surveillées (voir rubrique 4.5).

Le syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH)et une hyponatrémie subséquente ont été observés chez certains patientstraités par le ramipril. Il est recommandé de surveiller régulièrement lestaux de sodium sérique chez les personnes plus âgées et chez d’autrespatients à risque d’hyponatrémie.

De rares cas de neutropénie/a­granulocytose, ainsi que de thrombocytopénieet d'anémie ont été rapportés, ainsi que des cas de dépression médullaire.Il est recommandé de surveiller la numération leucocytaire pour détecter uneéventuelle leucopénie. Une surveillance plus fréquente est conseillée audébut du traitement et chez les patients qui présentent une altération de lafonction rénale, ceux atteints d’une maladie concomitante du collagène (parex. lupus érythémateux ou sclérodermie) et chez ceux traités par d'autresmédicaments susceptibles de modifier la formule sanguine (voir rubriques4.5 et 4­.8).

Les IEC sont associés à un taux plus élevé d'angio-œdème chez lespatients à peau noire que chez les autres patients.

Comme d'autres IEC, le ramipril peut être moins efficace pour réduire lapression artérielle des patients à peau noire que chez les autres patients,peut-être en raison d'une prévalence plus élevée d'hypertension associée àun faible taux de rénine dans la population noire hypertendue.

L'utilisation d'IEC a été associée à des cas de toux. Cette toux esttypiquement non productive et persistante, et disparaît après l'arrêt dutraitement. Le diagnostic différentiel de la toux doit envisager une touxinduite par un IEC.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des maladieshérédi­taires rares telles qu’une intolérance au galactose, un déficittotal en lactose ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose nedoivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Traitements extracorporels entraînant un contact entre le sang et dessurfaces chargées négativement, comme une dialyse ou une hémofiltratio­nutilisant certaines membranes à haute perméabilité (par ex. membranes enpolyacryloni­trile) et l'aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)avec du sulfate de dextran, en raison de l'augmentation du risque de réactionsanap­hylactoïdes sévères (voir rubrique 4.3). Si un tel traitement estnécessaire, il convient d'envisager l'utilisation d'un autre type de membranede dialyse ou d'une autre classe d'agents antihypertenseurs.

· Sels de potassium, héparine, diurétiques d'épargne potassique ou autressubstances actives induisant une augmentation du taux plasmatique de potassium(notamment les antagonistes de l'angiotensine II, le tacrolimus, laciclosporine)

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par ramipril.Les diurétiques épargneurs de potassium (par ex. spironolactone, triamtérèneou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenantdu potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de lakaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration de ramipril avec d’autres médicaments hyperkaliémian­ts,tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride (voir rubrique 4.4).Par conséquent, l’association du ramipril avec les médicamentssus­mentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante estindiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’unesurveillance fréquente de la kaliémie.

· Ciclosporine :

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

· Héparine :

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

· Agents antihypertenseurs (par ex. diurétiques) et autres substancessus­ceptibles d'abaisser la pression artérielle (par ex. dérivés nitrés,antidé­presseurs tricycliques, anesthésiques, consommation aiguë d'alcool,baclofène, alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine)

Une potentialisation du risque d'hypotension doit être attendue (voirrubrique 4.2 pour les diurétiques).

· Sympathomimétiques vasopresseurs et autres substances susceptibles deréduire l'effet antihypertenseur de RAMIPRIL KRKA (par ex. isoprotérénol,do­butamine, dopamine, adrénaline)

Une surveillance de la pression sanguine est recommandée.

· Allopurinol, immunosuppresseurs, corticostéroïdes, procaïnamide,cy­tostatiques et autres substances susceptibles de modifier la numérationglo­bulaire

Augmentation du risque de réactions hématologiques (voirrubrique 4.4).

· Sels de lithium

L'excrétion du lithium peut être réduite par les IEC, ce qui peut doncentraîner une augmentation de la toxicité du lithium. Le taux de lithium doitêtre surveillé.

· Antidiabétiques, notamment l'insuline

Des réactions hypoglycémiques peuvent survenir. Il est recommandé desurveiller la glycémie.

· Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique

Une réduction de l'effet antihypertenseur de RAMIPRIL KRKA doit êtreattendue. En outre, l'utilisation concomitante d’inhibiteurs de I’IEC etd’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peut entraîner uneaugmentation du risque de détérioration de la fonction rénale ainsi qu'uneaugmentation de la kaliémie.

· Médicaments augmentant le risque d'angio-oedème

L'utilisation concomitante des IEC et de sacubitril/val­sartan estcontre-indiquée car cela augmente le risque d'angio-oedème (voir rubriques4.3 et 4­.4).

L’utilisation concomitante des IEC et de racécadotril, des inhibiteurs demTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et des inhibiteurs de laDPP-IV (par ex. vildagliptine) peut conduire à un risque accru d'angio-oedème(voir rubrique 4.4). La prudence est de mise au début du traitement avec leracécadotril, les inhibiteurs de mTOR ou les inhibiteurs de la DPP-IV (voirrubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

RAMIPRIL KRKA n'est pas recommandé pendant le premier trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4) et est contre-indiqué pendant le deuxième et letroisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.3).

Les données épidémiologiques concernant le risque de tératogénicitéaprès une exposition à des IEC au cours du premier trimestre de la grossessene sont pas concluantes ; une augmentation du risque ne peut cependant pas êtreexclue. À moins que la poursuite d'un traitement avec un IEC soit considéréeessen­tielle, les patientes envisageant une grossesse doivent passer à un autretraitement antihypertenseur, dont le profil de sécurité durant la grossesseest bien établi. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement avec des IECdoit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un autre traitement doitêtre instauré.

L'exposition à un IEC/ antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II(ARAII) au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse estconnue pour entraîner une fœtotoxicité chez l'humain (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) etune toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie)(voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à des IEC à partir du deuxièmetrimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie dufœtus pour vérifier la fonction rénale et le crâne. Les nourrissons dont lamère a pris des IEC doivent être étroitement surveillés pour détecter toutsigne d'hypotension, d'oligurie et d'hyperkaliémie (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Compte tenu du manque de données disponibles concernant l'utilisation duramipril pendant l'allaitement (voir rubrique 5.2), RAMIPRIL KRKA n'est pasrecommandé pendant l'allaitement et il est préférable d'utiliser d'autrestraitements présentant des profils de sécurité mieux établis, en particulierlors de l'allaitement de nouveau-nés ou de prématurés.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Certains effets indésirables (par ex. des symptômes de diminution de lapression sanguine comme des vertiges) peuvent affecter la capacité deconcentration et de réaction du patient, et donc constituer un risque dans lessituations où ces capacités revêtent une importance particulière (comme laconduite d'un véhicule ou l'utilisation d'une machine).

Ces effets peuvent survenir plus particulièrement au début du traitement oulors de changement depuis d'autres médicaments.

Après la prise de la première dose et après les augmentations ultérieuresde la dose, il est recommandé de ne pas conduire et de ne pas utiliser demachines pendant plusieurs heures.

4.8. Effets indésirables

Le profil de tolérance du ramipril comporte une toux sèche et desréactions dues à l'hypotension. Les effets indésirables graves sont lessuivants : angio-œdème, hyperkaliémie, insuffisance rénale ou hépatique,pan­créatite, réactions cutanées sévères etneutropénie/a­granulocytose.

La fréquence des effets indésirables est définie en utilisant lesconventions suivantes :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100 à <1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100)

· Rare (≥ 1/10 000 à <1/1000)

· Très rare (<1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base desdonnées disponibles)

Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

La tolérance du ramipril a été surveillée dans 2 études cliniques sur325 enfants et adolescents âgés de 2 à 16 ans. La nature et la sévéritédes effets indésirables sont similaires à celles des adultes, mais lafréquence des effets suivants est plus élevée chez les enfants :

· Tachycardie, congestion nasale et rhinite : „fréquent“ (≥1/100 à< 1/10) dans la population pédiatrique, et „peu fréquent“ (≥1/1000 à<1/100) dans la population adulte.

· Conjonctivite : „fréquent“ (≥1/100 à <1/10) dans la populationpédi­atrique mais „rare“ (≥1/10 000 à < 1/1000) dans la populationadulte.

· Tremblement et urticaire : „peu fréquent“ (≥1/1000 à <1/100)dans la population pédiatrique mais „rare“ (≥1/10 000 à <1/1000)dans la population adulte.

Le profil de tolérance global du ramipril chez les patients pédiatriques nediffère pas significativement du profil de sécurité chez les adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes associés à un surdosage d'IEC peuvent être unevasodilatation périphérique excessive (avec hypotension marquée, choc), unebradycardie, des troubles électrolytiques et une insuffisance rénale.

Le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite et recevoir untraitement symptomatique et de soutien. Les mesures proposées comportent unedétoxification primaire (lavage gastrique, administration d'adsorbants) et desmesures visant à rétablir la stabilité hémodynamique, notammentl'ad­ministration d'agonistes alpha1-adrénergiques ou d'angiotensine II(angiotensi­namide). Le ramiprilate, le métabolite actif du ramipril, estfaiblement éliminé de la circulation générale par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC)non associés. Code ATC : C09AA05.

Le ramiprilate, le métabolite actif de la promolécule ramipril, inhibel'enzyme dipeptidylcar­boxypeptidase I (synonymes : enzyme de conversion del'angiotensine ; kininase II). Dans le plasma et les tissus, cette enzymecatalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, une moléculevasocon­strictrice active, ainsi que la dégradation de la bradykinine, unvasodilatateur actif. La réduction de la formation d'angiotensine II etl'inhibition de la dégradation de la bradykinine entraînent unevasodilatation.

Comme l'angiotensine II stimule également la libération d'aldostérone, leramiprilate entraîne une réduction de la sécrétion d'aldostérone. Laréponse moyenne à une monothérapie avec un IEC est plus faible chez lespatients hypertendus à peau noire (Afro-Antillais) (généralement unepopulation hypertendue à faible taux de rénine) que chez les autrespatients.

Propriétés antihypertensives :

L'administration de ramipril entraîne une réduction marquée de larésistance artérielle périphérique. On n'observe généralement aucunchangement majeur du débit plasmatique rénal et du taux de filtrationglo­mérulaire. L'administration de ramipril à des patients hypertendusentraîne une réduction de la pression artérielle en décubitus dorsal et enposition debout, sans augmentation compensatrice de la fréquence cardiaque.

Chez la majorité des patients, le début de l'effet antihypertenseur d'uneadministration unique apparaît 1 à 2 heures après l'administration orale.L'effet maximal d'une administration unique est généralement atteint 3 à6 heures après l'administration orale. L'effet antihypertenseur d'uneadministration unique dure généralement 24 heures.

L'effet antihypertenseur maximal d'un traitement continu avec du ramiprilapparaît généralement après 3 à 4 semaines. On a montré que l'effetantihy­pertenseur persiste lors d'un traitement de longue durée de 2 ans.

L'arrêt brutal du ramipril n'entraîne pas d'augmentation rebond rapide etexcessive de la pression sanguine.

Insuffisance cardiaque :

Ajouté à un traitement classique avec des diurétiques et éventuellementdes glycosides cardiaques, le ramipril s'est avéré efficace chez les patientsavec classe fonctionnelle II–IV de la New York Heart Association.

Le médicament exerce des effets bénéfiques sur l'hémodynamique cardiaque(baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit, diminutionde la résistance vasculaire périphérique totale, augmentation du débitcardiaque et amélioration de l'index cardiaque). Il réduit égalementl'ac­tivation neuro-endocrinienne.

Prévention cardiovascula­ire/Néphropro­tection :

Dans une étude préventive contrôlée par placebo (étude HOPE), leramipril a été ajouté à un traitement standard chez plus de 9200 patients­.L'étude a enrôlé des patients présentant une augmentation du risque demaladie cardiovasculaire à cause soit d'une maladie cardiovascula­ireathérothrom­botique (antécédent de coronaropathie, d'accident vasculairecérébral ou de maladie vasculaire périphérique), soit d'un diabète sucréavec au moins un facteur de risque supplémentaire (microalbuminu­riedocumentée, hypertension, taux élevé cholestérol total, taux bas decholestérol à lipoprotéines de haute densité ou tabagisme).

L'étude a montré que le ramipril réduit de manière statistiquemen­tsignificative l'incidence des infarctus du myocarde, des décèscardiovas­culaires et des accidents vasculaires cérébraux, que ces critèressoient évalués individuellement ou qu'ils soient combinés (événementspri­maires combinés).

Étude HOPE : principaux résultats

L'étude MICRO-HOPE, une sous-étude prédéfinie de HOPE, a examiné l'effetde l'ajout de ramipril 10 mg au protocole médical actuel, par rapport auplacebo, chez 3577 patients âgés d'au moins 55 ans (sans limite supérieured'âge) ; la majorité de ces patients présentaient un diabète de type 2 (etau moins un autre facteur de risque CV), avec une pression sanguine normale ouune hypertension.

L'analyse primaire a montré que 117 participants (6,5 %) sous ramipril et149 (8,4 %) sous placebo ont développé une néphropathie franche, ce quicorrespond à une RRR de 24 % ; IC de 95 % [3–40], p=0,027.

L'étude REIN, une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, surgroupes parallèles, contrôlée par placebo, a évalué l'effet du traitementavec le ramipril sur la vitesse de détérioration du taux de filtrationglo­mérulaire (TFG) chez 352 patients normotendus ou hypertendus (18–70 ans)présentant une protéinurie légère (excrétion moyenne de protéinesurinaires >1 et <3 g/24 h) ou sévère (≥3 g/24 h) due à unenéphropathie chronique non diabétique. Les deux sous-populations ont étéstratifiées de manière prospective.

L'analyse principale des patients présentant la protéinurie la plussévère (strate interrompue prématurément en raison du bénéfice observédans le groupe ramipril) a montré que la diminution mensuelle moyenne du TFGétait inférieure avec le ramipril, par comparaison avec le placebo ; –0,54(0,66) vs –0,88 (1,03) mL/min/mois, p=0,038. La différence entre lesgroupes s'élevait donc à 0,34 [0,03–0,65] par mois et à environ4 mL/min/an ; 23,1 % des patients du groupe ramipril ont atteint le critèred'évaluation secondaire combiné de doublement du taux sérique de ligne debase de la créatinine et/ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) (nécessitéd'une dialyse ou d'une transplantation rénale), contre 45,5 % dans le groupeplacebo (p=0,02).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Prévention secondaire après un infarctus du myocarde aigu

L'étude AIRE a enrôlé plus de 2000 patients présentant des signescliniques passagers ou persistants d'insuffisance cardiaque après un infarctusdu myocarde documenté. Le traitement avec le ramipril a été commencé 3 à10 jours après l'infarctus du myocarde aigu.

L'étude a montré qu'après une période de suivi moyenne de 15 mois, lamortalité chez les patients traités avec le ramipril était de 16,9 %, contre22,6 % chez les patients traités avec le placebo.

Cela équivaut à une réduction absolue de la mortalité de 5,7 % et à uneréduction du risque relatif de 27 % (IC de 95 % [11–40 %]).

Dans une étude clinique randomisée en double aveugle portant sur244 patients pédiatriques atteints d'hypertension (73 % d'hypertensio­nartérielle essentielle), âgés de 6 à 16 ans, les patients ont reçu unefaible dose, une dose moyenne ou une dose élevée de ramipril pour obtenir desconcentrations plasmatiques de ramiprilate correspondant à la plage posologiqueadulte de 1,25 mg, 5 mg et 20 mg sur la base du poids corporel. À la fin des4 semaines, le ramipril était inefficace pour le critère d'évaluation deréduction de la pression systolique, mais il réduisait la pression diastoliqueà la dose la plus élevée. La dose moyenne et la dose élevée de ramiprilinduisaient une diminution significative des pressions systolique et diastoliquechez les enfants atteints d'hypertension confirmée.

Cet effet n'a pas été observé dans une étude de sevrage en doubleaveugle, randomisée, avec dose croissante, d'une durée de 4 semaines, menéesur 218 patients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans (75 % d'hypertension­primaire) chez lesquels les pressions systolique et diastolique ont présentéun léger rebond, mais pas un retour statistiquement significatif à la ligne debase, avec les trois niveaux de dose testés, faible dose (0,625–2,5 mg),dose moyenne (2,5–10 mg) ou dose élevée (5–20 mg) de ramipril, sur la basedu poids corporel. On n'a pas observé de relation dose-réponse linéaire pourle ramipril dans la population pédiatrique étudiée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Pharmacocinétique et métabolisme

Après une administration orale, le ramipril est rapidement absorbé dans letractus gastro-intestinal : le pic de concentration plasmatique du ramipril estobtenu en une heure. Sur la base de la récupération urinaire, l'absorption estd'au moins 56 % et n'est pas significativement influencée par la présenced'aliments dans le tractus gastro-intestinal. Après une administration orale de2,5 mg et de 5 mg de ramipril, la biodisponibilité du métabolite actif, leramiprilate, est de 45 %.

Le pic de concentration plasmatique du ramiprilate, le seul métabolite actifdu ramipril, est atteint 2 à 4 heures après la prise du ramipril. Laconcentration plasmatique à l'équilibre du ramiprilate après une prise uniquequotidienne de doses habituelles de ramipril est atteinte aux environs duquatrième jour du traitement.

La liaison du ramipril aux protéines sériques est d'environ 73 %, et celledu ramiprilate d'environ 56 %.

Le ramipril est presque complètement métabolisé en ramiprilate, en esterdicétopi­pérazine, en acide dicétopipérazine et en glucuroconjugués duramipril et du ramiprilate.

L'excrétion des métabolites s'effectue principalement par voie rénale.

La concentration plasmatique du ramiprilate diminue de manière polyphasique.En raison de sa liaison forte et saturable à l'IEC et de sa dissociation lentede l'enzyme, le ramiprilate présente une phase d'élimination terminaleprolongée à une concentration plasmatique très basse.

Après une administration répétée de doses uniquotidiennes de ramipril, lademi-vie effective de la concentration de ramiprilate était de 13–17 heurespour les doses de 5–10 mg, et était plus longue pour les doses plus faiblesde 1,25–2,5 mg. Cette différence est liée à la capacité saturable del'enzyme à se lier au ramiprilate.

L'administration d'une dose orale unique de ramipril a induit des tauxindétectables de ramipril et de son métabolite dans le lait maternel. L'effetd'une administration répétée n'est cependant pas connu.

Patients avec insuffisance rénale (voir rubrique 4.2)

L'excrétion rénale du ramiprilate est réduite chez les patients quiprésentent une atteinte de la fonction rénale, et la clairance rénale duramiprilate est proportionnellement liée à la clairance de la créatinine. Ilen résulte une augmentation de la concentration plasmatique du ramiprilate, quibaisse plus lentement que chez les sujets avec fonction rénale normale.

Patients avec insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2)

Chez les patients qui présentaient une atteinte de la fonction hépatique,la métabolisation du ramipril en ramiprilate était retardée, à cause de lamoindre activité des estérases hépatiques, et le taux plasmatique de ramiprilétait augmenté.

Cependant, le pic de la concentration plasmatique du ramiprilate observéchez ces patients n'était pas différent de celui observé chez les sujets avecfonction hépatique normale.

Allaitement

L'administration d'une dose orale unique de ramipril a induit des tauxindétectables de ramipril et de son métabolite dans le lait maternel. L'effetd'une administration répétée n'est cependant pas connu.

Population pédiatrique

Le profil pharmacocinétique du ramipril a été étudié chez 30 patientspé­diatriques hypertendus âgés de 2–16 ans, d'un poids >10 kg. Aprèsl'adminis­tration de doses de 0,05 à 0,2 mg/kg, le ramipril était rapidementet largement métabolisé en ramiprilate. Le pic de concentration plasmatique duramiprilate était atteint en 2–3 heures. La clairance du ramiprilate étaitfortement corrélée avec le log du poids corporel (p <0,01) ainsi qu'avec ladose (p <0,001). La clairance et le volume de distribution augmentaient avecl'âge des enfants dans chaque groupe de dose. Chez l'enfant, la dose de0,05 mg/kg a permis d'obtenir des niveaux d'exposition comparables à ceuxobservés chez les adultes traités avec une dose de 5 mg de ramipril. Chezl'enfant, la dose de 0,2 mg/kg induisait des niveaux d'exposition plus élevésque la dose maximale recommandée de 10 mg par jour chez l'adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le ramipril par voie orale s'est avéré dénué de toxicité aiguë chez lesrongeurs et le chien.

Des études d'évaluation de l'administration orale chronique ont étémenées sur le rat, le chien et le singe.

Des signes de modifications des électrolytes plasmatiques et del'hémogramme ont été observés dans ces trois espèces.

Suite à l'activité pharmacodynamique du ramipril, une hypertrophie marquéede l'appareil juxtaglomérulaire a été observée chez le chien et le singe àpartir de doses quotidiennes de 250 mg/kg/j.

Le rat, le chien et le singe ont toléré des doses quotidiennes derespectivement 2, 2,5 et 8 mg/kg/j, sans présenter d'effets nocifs.

Les études de toxicologie de la reproduction menées sur le rat, le lapin etle singe n'ont mis en évidence aucune propriété tératogène.

La fécondité n'était pas affectée chez les rats mâles et femelles.

L'administration de ramipril à des rats femelles pendant la période fœtaleet la lactation a provoqué des lésions rénales irréversibles (dilatation dubassinet du rein) dans les portées avec des doses quotidiennes supérieures ouégales à 50 mg/kg de poids corporel.

Une étude approfondie de la mutagénicité, basée sur plusieurs systèmesde test, n'a mis en évidence aucun signe de potentiel mutagène ou génotoxiquedu ramipril.

Un endommagement irréversible des reins a été observé chez de trèsjeunes rats à qui on avait administré une dose unique de ramipril.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydrogénocarbonate de sodium, lactose monohydraté, croscarmellose sodique,amidon de maïs prégélatinisé, fumarate de stéaryle sodique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine, à l’abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 100 comprimés sous plaquettes(OPA/a­luminium/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA D.D. NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 274 054 0 2 : 10 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 274 055 7 0 : 14 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 274 056 3 1 : 20 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 274 058 6 0 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 274 059 2 1 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 274 060 0 3 : 50 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 274 061 7 1: 60 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 274 062 3 2 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 585 029 8 9 : 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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