Résumé des caractéristiques - RAMIPRIL SUN 1,25 mg, comprimé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
RAMIPRIL SUN 1,25 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Ramipril.............................................................................................................................1,25 mg
Pour un comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Comprimés oblong, blanc à blanc cassé, de dimension8,1 × 4,1 × 3,0 mm, marqué « R » et « 17 » sur une face de part etd’autre d’une barre de cassure et avec une barre de cassure surl’autre face.
La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé,elle ne le divise pas en doses égales.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
· Traitement de l’hypertension.
· Prévention cardiovasculaire : réduction de la morbidité et lamortalité cardiovasculaires chez les patients présentant :
o une maladie cardiovasculaire athérothrombotique manifeste (antécédentsde maladie coronaire ou d’accident vasculaire cérébral, ou artériopathiepériphérique) ou
o un diabète avec au moins un facteur de risque cardiovasculaire (voirrubrique 5.1).
· Traitement de la néphropathie.
o Néphropathie glomérulaire diabétique débutante, telle que définie parla présence d’une micro-albuminurie,
o Néphropathie glomérulaire diabétique manifeste, telle que définie parune macroprotéinurie chez les patients présentant au moins un facteur derisque cardiovasculaire (voir rubrique 5.1),
o Néphropathie glomérulaire non-diabétique manifeste, telle que définiepar une macroprotéinurie ≥ 3 g/jour (voir rubrique 5.1).
· Traitement de l’insuffisance cardiaque symptomatique.
· Prévention secondaire à la suite d’un infarctus aigu du myocarde :réduction de la mortalité à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde chezles patients ayant des signes cliniques d’insuffisance cardiaque, en débutant> 48 heures après l’infarctus.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieIl est recommandé de que RAMIPRIL SUN soit pris chaque jour au même momentde la journée.
RAMIPRIL SUN peut être pris avant, pendant ou après les repas, la prisealimentaire ne modifiant pas sa biodisponibilité (voir rubrique 5.2).
RAMIPRIL SUN doit être avalé avec du liquide. Il ne doit être ni mâchéni écrasé.
Adultes
Patients traités par diurétique
Une hypotension peut survenir à la mise en route d’un traitement parRAMIPRIL SUN; ceci en particulier chez les patients recevant un traitementconcomitant par des diurétiques. Il est par conséquent recommandé de prendredes précautions puisque ces patients peuvent présenter une déplétionhydrosodée.
Si possible, le diurétique sera arrêté 2 à 3 jours avant le début dutraitement par RAMIPRIL SUN (voir rubrique 4.4).
Chez les patients hypertendus chez lesquels le diurétique n’est pasarrêté, le traitement par RAMIPRIL SUN sera débuté à la dose de 1,25 mg.La fonction rénale et la kaliémie seront surveillées. La dose de RAMIPRIL SUNsera ajustée par la suite en fonction de la pression artérielle cible.
Hypertension
La dose sera individualisée selon le profil du patient (voir rubrique 4.4)et le contrôle tensionnel.
RAMIPRIL SUN peut être utilisé en monothérapie ou en association àd’autres classes de médicaments antihypertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).
Dose initiale
RAMIPRIL SUN sera débuté graduellement à la dose initiale recommandée de2,5 mg par jour.
Les patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortementactivé pourraient présenter une chute excessive de la pression artérielleaprès la première dose. Une dose initiale de 1,25 mg est recommandée chez detels patients, et la mise en route du traitement sera effectuée soussurveillance médicale (voir rubrique 4.4).
Titration et dose d’entretien
La dose peut être doublée toutes les deux à quatre semaines de manière àatteindre progressivement la pression artérielle cible ; la dose maximaleautorisée de RAMIPRIL SUN est de 10 mg par jour. En général, la dose estadministrée en une prise quotidienne.
Prévention cardiovasculaire
Dose initiale
La dose initiale recommandée est de 2,5 mg de RAMIPRIL SUN une foispar jour.
Titration et dose d’entretien
En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose seragraduellement augmentée. Il est recommandé de doubler la dose au terme d’uneà deux semaines de traitement et, au terme de deux à trois semainessupplémentaires, de l’augmenter pour atteindre la dose cible d’entretien de10 mg de RAMIPRIL SUN en une prise quotidienne.
Voir également plus haut la posologie chez les patients sousdiurétique.
Traitement de la néphropathie
Chez les patients présentant un diabète et une micro-albuminurie
Dose initiale
La dose initiale recommandée est de 1,25 mg de RAMIPRIL SUN une foispar jour.
Titration et dose d’entretien
En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose estaugmentée par la suite. Il est recommandé de doubler la dose quotidienneunique à 2,5 mg au terme de deux semaines, puis à 5 mg au terme de deuxsemaines supplémentaires.
Chez les patients présentant un diabète et au moins un facteur de risquecardiovasculaire
Dose initiale
La dose initiale recommandée est de 2,5 mg de RAMIPRIL SUN une foispar jour.
Titration et dose d’entretien
En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose estaugmentée par la suite. Il est recommandé de doubler la dose quotidienne à5 mg de RAMIPRIL SUN au terme d’une à deux semaines, puis à 10 mg deRAMIPRIL SUN au terme de deux à trois semaines supplémentaires. La dosequotidienne cible est de 10 mg.
Chez les patients présentant une néphropathie non-diabétique telle quedéfinie par une macroprotéinurie ≥ 3 g/jour
Dose initiale
La dose initiale recommandée est de 1,25 mg de RAMIPRIL SUN une foispar jour.
Titration et dose d’entretien
En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose estaugmentée par la suite. Il est recommandé de doubler la dose quotidienneunique à 2,5 mg au terme de deux semaines, puis à 5 mg au terme de deuxsemaines supplémentaires.
Insuffisance cardiaque symptomatique
Dose initiale
Chez les patients stabilisés sous traitement diurétique, la dose initialerecommandée est de 1,25 mg par jour.
Titration et dose d’entretien
La posologie de RAMIPRIL SUN sera ajustée en doublant la dose toutes les uneà deux semaines, jusqu’à une dose quotidienne maximale de 10 mg. Deuxprises par jour sont préférables.
Prévention secondaire après infarctus aigu du myocarde et en présenced’une insuffisance cardiaque
Dose initiale
48 heures après un infarctus du myocarde, chez un patient cliniquement ethémodynamiquement stable, la dose initiale sera de 2,5 mg deux fois par jourdurant trois jours. Si la dose initiale de 2,5 mg n’est pas tolérée, unedose de 1,25 mg deux fois par jour sera administrée durant deux jours puisaugmentée à 2,5 mg et 5 mg deux fois par jour. Si la dose ne peut pas êtreaugmentée à 2,5 mg deux fois par jour, le traitement doit être arrêté.
Voir également plus haut la posologie chez les patients sousdiurétique.
Titration et dose d’entretien
La dose quotidienne sera augmentée par la suite en doublant la dose à un àtrois jours d’intervalle jusqu’à atteindre la dose d’entretien cible de5 mg deux fois par jour.
La dose d’entretien sera répartie en 2 prises quotidiennes dans la mesuredu possible.
Si la dose ne peut être augmentée à 2,5 mg deux fois par jour, letraitement sera arrêté. A ce jour, l’expérience de ce traitement chez lespatients présentant une insuffisance cardiaque sévère (NYHA IV)immédiatement après un infarctus du myocarde n’est pas suffisante. Si ladécision de traiter ces patients est prise, il est recommandé de débuter letraitement par 1,25 mg une fois par jour, et des précautions particulièresdoivent être prises pour toute augmentation de la dose.
Populations particulières
Insuffisance rénale
La dose quotidienne chez les patients insuffisants rénaux doit être baséesur la clairance de la créatinine (voir rubrique 5.2) :
· en cas de clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min, il n’est pasnécessaire d’ajuster la dose initiale (2,5 mg/jour) ; la dose quotidiennemaximale est de 10 mg ;
· en cas de clairance de la créatinine située entre 30 et 60 mL/min, iln’est pas nécessaire d’ajuster la dose initiale (2,5 mg/jour) ; la dosequotidienne maximale est de 5 mg ;
· en cas de clairance de la créatinine située entre 10 et 30 mL/min, ladose initiale est de 1,25 mg/jour et la dose quotidienne maximale de5 mg ;
· chez les patients hémodialysés hypertendus : le ramipril est faiblementdialysable ; la dose initiale est de 1,25 mg/jour et la dose quotidiennemaximale de 5 mg ; le médicament sera administré quelques heures après laréalisation de l’hémodialyse.
Insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2)
Chez les patients insuffisants hépatiques, le traitement par RAMIPRIL SUNsera mis en route sous étroite surveillance médicale et la dose quotidiennemaximale sera de 2,5 mg de RAMIPRIL SUN.
Sujet âgé
Les doses initiales seront plus faibles, et la titration ultérieure de ladose sera plus graduelle, en raison d’une plus grande probabilité de survenued’effets indésirables, en particulier chez les patients très âgés etfrêles. Une dose initiale réduite de 1,25 mg de ramipril sera envisagée.
Population pédiatrique
La tolérance et l’efficacité du ramipril chez les enfants n’ont pasété encore établies.
Les données actuellement disponibles pour le ramipril sont décrites dansles rubriques 4.8, 5.1, 5.2 et 5.3, mais aucune recommandation sur la posologiene peut être faite.
Mode d’administrationVoie orale.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité à la substance active, à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1 ou à tout autre IEC (inhibiteur de l’enzymede conversion),
· Antécédents d'angiœdème (héréditaire, idiopathique ou du fait d’unantécédent d’angiœdème avec les IEC ou les ARA-2),
· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan. Letraitement par ramiprill ne doit pas être débuté moins de 36 heures aprèsla dernière dose de sacubitril/valsartan (voir également rubriques4.4 et 4.5),
· Traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avec dessurfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5),
· Sténose artérielle rénale bilatérale significative, ou sténoseartérielle rénale sur rein fonctionnellement unique,
· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4.6),
· le ramipril ne doit pas être utilisé chez les patients hypotendus ouinstables hémodynamiquement,
· L’association de RAMIPRIL SUNà des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Populations particulières
Grossesse
Les IEC comme le ramipril, ou les antagonistes de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse. A l’exception descas où la poursuite du traitement par IEC/ARA II est considérée commeindispensable, un traitement antihypertenseur alternatif présentant un profilde sécurité bien établi au cours de la grossesse devra être proposé aux lespatientes envisageant une grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, letraitement par IEC/ARA II devra être arrêté immédiatement, et si nécessaireun traitement alternatif devra être instauré (voir rubriques4.3 et 4.6).
Patients à risque particulier d’hypotension
Patients à système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé
Les patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortementactivé sont à risque d’une chute brutale de la pression artérielle etd’une altération de la fonction rénale en raison de l’inhibition del’enzyme de conversion, en particulier lorsqu’un IEC ou un diurétiqueconcomitant est administré pour la première fois ou lors de la premièreaugmentation de dose.
Une activation significative du système rénine-angiotensine-aldostéroneest à prévoir, et une surveillance médicale, y compris le contrôle de lapression artérielle, est nécessaire par exemple en cas de :
· patients ayant une hypertension sévère,
· patients ayant une insuffisance cardiaque congestive décompensée,
· patients ayant une obstruction hémodynamique significative au remplissageou à l’éjection du ventricule gauche (par ex. une sténose de la valveaortique ou mitrale),
· patients ayant une sténose artérielle rénale unilatérale avec unsecond rein fonctionnel,
· patients ayant ou susceptibles de développer une déplétion hydrosodée(y compris les patients sous diurétiques),
· patients ayant une cirrhose hépatique et/ou une ascite,
· patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou durant uneanesthésie par des agents entraînant une hypotension.
En général, il est recommandé de corriger toute déshydratation,hypovolémie ou déplétion sodée avant la mise en route du traitement (chezles patients en insuffisance cardiaque toutefois, une telle action correctricedoit être soigneusement pesée contre le risque de surcharge volumique).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisancerénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiediabétique.
Insuffisance cardiaque transitoire ou persistante après un IDM
Patients à risque d’ischémie cardiaque ou cérébrale en casd’hypotension aiguë
La phase initiale de traitement nécessite une surveillance médicaleparticulière.
Sujets âgés
(Voir rubrique 4.2.)
Chirurgie
Il est recommandé d’arrêter un traitement par les inhibiteurs del’enzyme de conversion de l’angiotensine tels que le ramipril si possible unjour avant l’intervention.
Surveillance de la fonction rénale
La fonction rénale sera évaluée avant et durant le traitement, et laposologie ajustée, en particulier au cours des premières semaines detraitement. Une surveillance particulièrement soigneuse est requise chez lespatients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2). Un risque d‘altération dela fonction rénale existe, en particulier chez les patients en insuffisancecardiaque congestive ou après une transplantation rénale.
Hypersensibilité/angiœdème
L’utilisation concomitante d’IEC avec l’associationsacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de ramipril. Le traitementpar ramipril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernièredose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).
L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.
En cas d’angiœdème, RAMIPRIL SUNdoit être arrêté.
Un traitement d’urgence sera promptement instauré. Le patient seramaintenu sous observation durant au moins 12 à 24 heures et libéré aprèsrésolution complète des symptômes.
Un angiœdème intestinal a été rapporté chez des patients traités pardes IEC, y compris RAMIPRIL SUN (voir rubrique 4.8). Ces patients présentaientdes douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements).
Réactions anaphylactiques au cours d’une désensibilisation
La probabilité et la sévérité des réactions anaphylactiques etanaphylactoïdes au venin d’insecte et à d’autres allergènes sontaugmentées lors de l’inhibition de l’enzyme de conversion. Une interruptiontemporaire de RAMIPRIL SUNsera envisagée avant une désensibilisation.
Surveillance des électrolytes : hyperkaliémie
Une hyperkaliémie a été observée chez certains patients traités par lesIEC, y compris RAMIPRIL SUN.. Les patients à risque de développer unehyperkaliémie incluent ceux ayant une insuffisance rénale, un âge >70 ans, un diabète sucré non contrôlé, ou ceux utilisant des sels depotassium, des diurétiques épargneurs de potassium ou d’autres substancesactives augmentant le taux plasmatique du potassium, ou ceux présentant despathologies telles qu’une déshydratation, une décompensation cardiaqueaiguë, une acidose métabolique. Si l’administration simultanée des agentssusmentionnés est jugée appropriée, une surveillance régulière du potassiumsérique est recommandée (voir rubrique 4.5).
Surveillance des électrolytes : Hyponatrémie
Le syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH)et une hyponatrémie consécutive ont été observés chez certains patientstraités par le ramipril. Il est recommandé de surveiller régulièrement lestaux de sodium sérique chez les personnes plus âgées et chez d’autrespatients à risque d’hyponatrémie.
Kaliémie
Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’aldostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, dutriméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtriméthoprime/sulfaméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).
Neutropénie/agranulocytose
Une neutropénie/agranulocytose, ainsi qu’une thrombocytopénie et uneanémie, ont été rarement observées, et une dépression médullaire aégalement été rapportée. Il est recommandé de surveiller la numérationleucocytaire afin de permettre la détection d’une éventuelle leucopénie.Une surveillance plus fréquente est conseillée au cours de la phase initialedu traitement et chez les patients ayant une altération de la fonction rénale,ceux atteints d’une maladie concomitante du collagène (tel le lupusérythémateux ou la sclérodermie), et ceux traités par d’autresmédicaments entraînant des modifications de la formule sanguine (voirrubriques 4.5 et 4.8).
Différences ethniques
Les IEC entraînent un taux plus élevé d’angiœdème chez les patientsnoirs que chez les patients non noirs. Comme pour les autres IEC, le ramiprilpourrait être moins efficace en termes de diminution de la pression artériellechez les patients issus de populations noires que chez les patients issusd’autres populations, peut-être en raison d’une prévalence plus élevéede l’hypertension à faible taux de rénine chez la populationhypertensive noire.
Toux
Une toux a été rapportée lors de la prise des IEC. Typiquement, la touxest non productive, persistante et résolutive après arrêt du traitement. Latoux induite par les IEC doit être envisagée lors du diagnostic différentield’une toux.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisationconcomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).
Associations contre-indiquéesLes traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avecdes surfaces chargées négativement tels que la dialyse ou l’hémofiltrationutilisant certaines membranes de haute perméabilité (par ex. les membranes enpolyacrylonitrile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité sursulfate de dextran, en raison du risque accru de réactions anaphylactoïdessévères (voir rubrique 4.3). Si un tel traitement est requis, le recours à untype différent de membrane de dialyse ou à une classe différente d’agentsantihypertenseurs doit être envisagé.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi+ Sels de potassium, héparine, diurétiques épargnants potassiques etautres substances actives augmentant les taux plasmatiques du potassium (ycompris les antagonistes de l’angiotensine II, le triméthoprime, letacrolimus, la ciclosporine)
Une hyperkaliémie peut survenir, par conséquent, une surveillance étroitedu potassium sérique est requise.
+ Triméthoprime seul et en association à dose fixe avec lesulfaméthoxazole (Co-trimoxazole)
Une augmentation de l’incidence de l’hyperkaliémie a été observéechez les patients prenant des inhibiteurs de l’IEC avec le triméthoprime seulet en association à dose fixe avec le sulfaméthoxazole (Co-trimoxazole).
+ Agents antihypertenseurs (par ex. les diurétiques) et autres substancespouvant abaisser la pression artérielle (par ex. les nitrates, lesantidépresseurs tricycliques, les anesthésiques, la prise aiguë d’alcool,le baclofène, l’alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la tamsulosine, latérazosine)
Une potentialisation du risque d’hypotension est à prévoir (voir rubrique4.2 concernant les diurétiques).
+ Sympathomimétiques vasopresseurs et autres substances (tellesl’isoprotérénol, la dobutamine, la dopamine, l’épinéphrine) susceptiblesde réduire l’effet antihypertenseur de RAMIPRIL SUN
Une surveillance de la pression artérielle est recommandée.
+ Allopurinol, immunosuppresseurs, corticoïdes, procaïnamide, cytostatiqueset autres substances susceptibles de modifier la numération sanguine
Probabilité accrue de réactions hématologiques (voir rubrique 4.4).
+ Sels de lithium
L’excrétion du lithium pourrait être réduite par les IEC, et parconséquent la toxicité du lithium augmentée. La lithiémie doit êtresurveillée.
+ Agents antidiabétiques, y compris l’insuline
Des réactions hypoglycémiques peuvent survenir. Une surveillanceglycémique est recommandée.
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique
Une réduction de l’effet antihypertenseur de RAMIPRIL SUNest à prévoir.En outre, un traitement concomitant par IEC et AINS peut entraîner un risqueaccru d’aggravation de la fonction rénale ainsi qu’une élévation de lakaliémie.
+ Médicaments augmentant le risque d’angio-oedème
L’utilisation concomitante d’IEC avec l’associationsacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4).
L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).
+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium
Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par ramipril.Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone, triamtérèneou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenantdu potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de lakaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration de ramipril avec d’autres médicaments hyperkaliémiants,tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(triméthoprime/sulfaméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’association du ramipril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.
+ Ciclosporine
Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.
+ Héparine
Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubrique 4.3 ) |
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue.
A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, ilest recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leurtraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritébien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, letraitement par IEC doit être arrêté immédiatement, et si nécessaire untraitement alternatif sera débuté.
L’exposition aux IEC/inhibiteur d’antagonistes des récepteurs del’angiotensine II (ARA II) au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partirdu 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent êtresurveillés étroitement afin de rechercher tout signe d’hypotension,d’oligurie et d’hyperkaliémie (voir rubriques 4.3 et 4.4).
AllaitementEn raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation duramipril au cours de l’allaitement (voir rubrique 5.2), RAMIPRIL SUNestdéconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant unprofil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrementchez le nouveau-né ou le prématuré.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Certains effets indésirables (par ex. les symptômes d’une réduction dela pression artérielle tels des étourdissements) peuvent perturber lacapacité de concentration et de réaction du patient, et par conséquentconstituer un risque dans les situations où ces capacités revêtent uneimportance particulière (telles la conduite d’un véhicule ou l’utilisationd’une machine).
Ceci peut avoir lieu en particulier au début du traitement, ou lors duremplacement d’autres traitements. Après la première dose ou desaugmentations ultérieures de la dose, il n’est pas conseillé de conduire nid’utiliser des machines durant plusieurs heures.
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Le profil de tolérance du ramipril comporte une toux sèche persistante etdes réactions dues à une hypotension. Les réactions indésirables gravescomportent un angiœdème, une hyperkaliémie, une altération de la fonctionrénale ou hépatique, une pancréatite, des réactions cutanées sévères etune neutropénie/agranulocytose.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
La fréquence des réactions indésirables est définie selon la conventionsuivante :
Très fréquentes (≥ 1/10) ; fréquentes (≥ 1/100 à < 1/10) ; peufréquentes (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rares (≥ 1/10000 à < 1/1000) ;très rares (< 1/10000), de fréquence inconnue (ne peut être estimée àpartir des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.
Fréquents | Peu fréquents | Rares | Très rares | Fréquence inconnue | |
Troubles du sang et du système lymphatique | Eosinophilie | Réduction du nombre de leucocytes (y compris neutropénie ouagranulocytose), réduction du nombre d’hématies, réduction del’hémoglobine, réduction du nombre de plaquettes | Insuffisance médullaire, pancytopénie, anémie hémolytique | ||
Troubles du système immunitaire | Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, augmentation de l’anticorpsanti-nucléaire | ||||
Troubles endocriniens | Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH) | ||||
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Elévation de la kaliémie | Anorexie, perte d’appétit | Baisse de la natrémie | ||
Troubles psychiatriques | Humeur dépressive, anxiété, nervosité, agitation, troubles du sommeil ycompris somnolence | Etat confus | Trouble de l’attention | ||
Troubles du système nerveux | Céphalées, étourdissements | Vertiges, paresthésies, agueusie, dysgueusie | Tremblements, trouble de l’équilibre | Ischémie cérébrale, y compris accident vasculaire cérébral ischémiqueet accident ischémique transitoire, perturbation des aptitudes psychomotrices,sensation de brûlure, parosmie | |
Troubles ophtalmologiques | Troubles visuels, y compris vision trouble | Conjonctivite | |||
Troubles auriculaires et labyrinthiques | Troubles de l’audition, acouphènes | ||||
Troubles cardiaques | Ischémie myocardique, y compris angor ou infarctus du myocarde, tachycardie,arythmies, palpitations, œdèmes périphériques | ||||
Troubles vasculaires | Hypotension, chute de la pression artérielle orthostatique, syncope | Bouffées vasomotrices | Sténose vasculaire, hypoperfusion, vasculite | Syndrome de Raynaud | |
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | Toux irritative non-productive bronchite, sinusite, dyspnée | Bronchospasme y compris asthme aggravé, congestion nasale | |||
Troubles gastro-intestinaux | Inflammation gastro-intestinale, troubles digestifs, gêne abdominale,dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements | Pancréatite (des cas avec issue fatale ont été très exceptionnellementrapportés sous IEC), élévation des enzymes pancréatiques, angiœdème del’intestin grêle, douleurs abdominales hautes y compris gastrite,constipation, sécheresse buccale | Glossite | Stomatite aphteuse | |
Troubles hépatobiliaires | Elévation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine conjuguée | Ictère cholestatique, lésions hépato-cellulaires | Insuffisance hépatique aiguë, hépatite cholestatique ou cytolytique (trèsexceptionnellement d’issue fatale) | ||
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané | Rash, en particulier maculo-papulaire | Angiœdème ; très exceptionnellement, une obstruction des voies aériennesrésultant d’un angiœdème peut entraîner une issue fatale ; prurit,hyperhidrose | Dermatite exfoliante, urticaire, onycholyse | Réaction de photo-sensibilité | Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythèmepolymorphe, pemphigus, psoriasis aggravé, dermatite psoriasiforme, exanthèmeou énanthème pemphigoïde ou lichenoïde, alopécie |
Troubles musculo-squelettique et du tissu conjonctif | Spasmes musculaires, myalgie | Arthralgie | |||
Troubles rénaux et urinaires | Altération de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë,augmentation du volume d’urine, aggravation d’une protéinuriepréexistante, élévation de l’urée sanguine, élévation de lacréatininémie | ||||
Troubles du système reproductif et des seins | Dysfonction érectile transitoire, diminution de la libido | Gynécomastie | |||
Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Douleur thoracique, fatigue | Pyrexie | Asthénie |
La tolérance du ramipril a été suivie chez 325 enfants et adolescentsâgés de 2 à 16 ans, au cours de 2 essais cliniques. Alors que la nature etla sévérité des effets indésirables s’avèrent similaires à celles desadultes, la fréquence des effets indésirables suivants est plus haute chez lesenfants :
· Tachycardie, congestion nasale et rhinite, « fréquent » (≥ 1/100 à< 1/10) chez la population pédiatrique et « peu fréquent » (≥ 1/1000 à< 1/100) chez la population adulte.
· Conjonctivite « fréquent » (≥ 1/100 à < 1/10) chez la populationpédiatrique, et « rare » (≥ 1/10 000 à < 1/1000) chez la populationadulte.
· Tremblements et urticaire « peu fréquent » (≥ 1/1000 à < 1/100)chez la population pédiatrique, et « rare » (≥ 1/10 000 à < 1/1000)chez la population adulte.
Le profil global de tolérance du ramipril dans la population pédiatrique nediffère pas significativement de celui dans la population adulte.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Symptômes
Les symptômes associés à un surdosage des IEC peuvent comporter unevasodilatation périphérique excessive (avec hypotension marquée, collapsus),une bradycardie, des troubles électrolytiques et une insuffisance rénale.
Traitement
Le patient sera étroitement surveillé, avec traitement symptomatique et desoutien. Les mesures suggérées comportent une détoxification primaire (lavagegastrique, administration d’adsorbants) et des mesures visant à restaurer lastabilité hémodynamique, y compris l’administration d’agonistes alpha1 adrénergiques ou l’administration d’angiotensine II (angiotensinamide).Le ramiprilate, métabolite actif du ramipril, est faiblement éliminé de lacirculation générale par une hémodialyse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC)non associés, code ATC: C09AA05.
Mécanisme d'actionLe ramiprilate, le métabolite actif de la pro-molécule ramipril, inhibel’enzyme dipeptidylcarboxypeptidase I (synonymes : enzyme de conversion del’angiotensine ; kininase II). Dans le plasma et les tissus, cette enzymecatalyse la conversion de l’angiotensine I en une substance vasoconstrictriceactive, l’angiotensine II, ainsi que la dégradation de la bradykinine,substance vasodilatatrice active. Une réduction de la formationd’angiotensine II et une inhibition de la dégradation de la bradykinineentraînent une vasodilatation.
L’angiotensine II stimulant également la libération de l’aldostérone,le ramiprilate entraîne une réduction de la sécrétion d’aldostérone. Laréponse moyenne à une monothérapie d’IEC s’est avérée plus faible chezles patients hypertendus de race noire (Afro-Antillais) (généralement unepopulation hypertensive à faible taux de rénine) que chez les patients desautres races.
Effets pharmacodynamiquesPropriétés antihypertensives
L'administration de ramipril entraîne une réduction marquée desrésistances artérielles périphériques. En général, on n'observe pas dechangements majeurs du débit plasmatique rénal ni du taux de filtrationglomérulaire. L'administration de ramipril à des patients hypertendusentraîne une réduction de la pression artérielle couché et debout sansélévation compensatrice de la fréquence cardiaque.
Chez la majorité des patients, le début de l'effet antihypertenseur d'unedose unique apparaît 1 à 2 heures après administration orale. Laconcentration maximale après administration d'une dose unique estgénéralement atteinte 3 à 6 heures après administration orale. L'effetantihypertenseur d'une dose unique dure en général 24 heures.
L'effet antihypertenseur maximal d'un traitement continu de ramiprilapparaît généralement au bout de 3 à 4 semaines. Il a été démontré quel'effet antihypertenseur persiste lors d'un traitement à long terme durant2 ans.
L'interruption brutale du ramipril n'entraîne pas d'augmentation rapide etexcessive avec effet rebond de la pression artérielle.
Insuffisance cardiaque
Outre le traitement classique par les diurétiques et les glucosidescardiaques facultatifs, le ramipril s'est avéré bénéfique chez les patientsappartenant aux classes fonctionnelles II-IV de la New-York Heart Association.Le produit a présenté des effets bénéfiques sur l'hémodynamique cardiaque(diminution des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droite,réduction des résistances vasculaires périphériques totales, augmentation dudébit cardiaque et amélioration de l'indice cardiaque). Il a égalementréduit l'activation neuroendocrine.
Efficacité et sécurité cliniquePrévention cardiovasculaire/Néphroprotection
Une étude préventive contrôlée versus placebo (étude HOPE) a étémenée en ajoutant du ramipril au traitement standard chez plus de9 200 patients. Ont été inclus dans l’étude des patients à risque accrude maladie cardiovasculaire après soit une maladie cardiovasculaireathérothrombotique (antécédents de maladie coronaire, d’accident vasculairecérébral ou de vasculopathie périphérique), soit un diabète sucré avec aumoins un facteur de risque supplémentaire (documentation d’unemicro-albuminurie, d’une hypertension, d’un taux élevé de cholestéroltotal ou de cholestérol LDL, ou d’un tabagisme).
L’étude a montré que le ramipril diminue de façon statistiquementsignificative l’incidence de l’infarctus du myocarde, de la mortalité decauses cardiovasculaires et de l’accident vasculaire cérébral, seul etassocié (critères principaux combinés).
Etude HOPE : Principaux résultats
Ramipril | Placebo | Risque relatif (intervalle de confiance à 95 %) | valeur de p | |
% | % | |||
Tous les patients | n = 4 645 | N = 4 652 | ||
Critères principaux combinés | 14,0 | 17,8 | 0,78 (0,70 – 0,86) | <0,001 |
Infarctus du myocarde | 9,9 | 12,3 | 0,80 (0,70 – 0,90) | <0,001 |
Décès de causes cardiovasculaires | 6,1 | 8,1 | 0,74 (0,64 – 0,87) | <0,001 |
Accident vasculaire cérébral | 3,4 | 4,9 | 0,68 (0,56 – 0,84) | <0,001 |
Critères secondaires | ||||
Décès de toutes causes | 10,4 | 12,2 | 0,84 (0,75 – 0,95) | 0,005 |
Revascularisation requise | 16,0 | 18,3 | 0,85 (0,77 – 0,94) | 0,002 |
Hospitalisation pour angor instable | 12,1 | 12,3 | 0,98 (0,87 – 1,10) | NS |
Hospitalisation pour insuffisance cardiaque | 3,2 | 3,5 | 0,88 (0,70 – 1,10) | 0,25 |
Complications liées au diabète | 6,4 | 7,6 | 0,84 (0,72 – 0,98) | 0,03 |
L’étude MICRO-HOPE, une sous-étude prédéfinie de l’étude HOPE, aévalué l’effet de l’ajout du ramipril 10 mg au schéma médical actuelversus placebo chez 3 577 patients âgés d’au moins 55 ans (sans limitesupérieure d’âge), avec une majorité de cas de diabète de type 2 (et aumoins un autre facteur de risque CV), normotendus ou hypertendus.
L’analyse principale a montré que 117 (6,5 %) participants sous ramiprilet 149 (8,4 %) sous placebo ont développé une néphropathie manifeste, ce quicorrespond à un RRR de 24 % ; IC à 95 % [3–40], p = 0,027.
L’étude REIN, une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, àgroupes parallèles, contrôlée versus placebo, avait pour objectifd’évaluer l’effet d’un traitement par le ramipril sur le taux dediminution du débit de filtration glomérulaire (DFG) chez 352 patientsnormotendus ou hypertendus (âgés de 18 à 70 ans) souffrant de protéinurieminime (c’est-à-dire excrétion protéique urinaire moyenne > 1 et <3 g/24 h) ou sévère (≥ 3 g/24 h) due à une néphropathie chroniquenon-diabétique. Les deux sous-populations avaient été stratifiéesprospectivement.
L’analyse principale des patients ayant la protéinurie la plus sévère(strate arrêtée prématurément en raison d’un bénéfice observé dans legroupe ramipril) a montré que le taux moyen de diminution du DFG par moisétait plus faible sous ramipril que sous placebo ; soit –0,54 (0,66)vs. –0,88 (1,03) mL/min/mois, p = 0,038. La différence intergroupe étaitdonc de 0,34 [0,03–0,65] par mois, et autour de 4 mL/min/an; 23,1 % despatients du groupe ramipril ont atteint le critère secondaire combiné d’undoublement de la créatininémie de base et/ou de néphropathie terminale (NT)(nécessité d’une dialyse ou d’une transplantation rénale) vs. 45,5 %dans le groupe placebo (p = 0,02).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindésirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.
Prévention secondaire après infarctus du myocarde
L’étude AIRE a inclus plus de 2 000 patients présentant des signescliniques transitoires/persistants d’insuffisance cardiaque après uninfarctus du myocarde documenté. Le traitement par ramipril a été débuté3 à 10 jours après l’infarctus aigu du myocarde. L’étude a montréqu’au terme d’une durée moyenne de suivi de 15 mois, la mortalité chezles patients traités par ramipril était de 16,9 %, et de 22,6 % chez lespatients sous placebo. Ceci signifie une réduction de la mortalité absolue de5,7 % et une réduction du risque relatif de 27 % (IC à 95 %[11–40 %]).
Population pédiatriqueDans une étude clinique randomisée, double-aveugle, contrôlée versusplacebo chez 244 patients âgés de 6 à 16 ans avec une hypertension (73 %hypertension artérielle essentielle), les patients ont reçu soit une dosebasse, soit une dose moyenne ou une dose élevée de ramipril, pour atteindredes concentrations plasmatiques de ramiprilate correspondant à des doses chezl’adulte de 1,25 mg, 5 mg et 20 mg, sur la base du poids corporel. Après4 semaines, le ramipril à la dose la plus élevée était inefficace sur labaisse de la pression artérielle systolique, mais a baissé la pressionartérielle diastolique.
Les doses moyennes et basses de ramipril ont toutes les 2 montré une baissesignificative des pressions artérielles systoliques et diastoliques chez lesenfants avec une hypertension confirmée.
Cet effet n’a pas été constaté dans une étude de retrait à escaladesde doses sur 4 semaines, randomisée, double aveugle chez des patientspédiatriques âgés de 6 à 16 ans (75% hypertension artérielleessentielle), dans laquelle les pressions artérielles diastoliques etsystoliques ont montré un modeste rebond, mais pas un retour statistiquementsignificatif à la valeur de base, pour les 3 niveaux de doses de ramiprilétudiés en fonction du poids [dose basse (0,625 mg – 2,5 mg), dosemoyenne (2,5 mg – 10 mg) ou dose élevée (5mg – 20 mg)]. Le ramipriln’a pas montré de réponse linéaire en fonction de la dose chez lapopulation pédiatrique étudiée.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Pharmacocinétique et métabolisme
AbsorptionAprès administration orale, le ramipril est rapidement absorbé du tubedigestif : le pic de concentration plasmatique de ramipril est atteint dansl’heure qui suit. Sur la base de la récupération urinaire, le tauxd’absorption est d’au moins 56 % et n’est pas significativementinfluencé par la présence d’aliments dans le tube digestif. Labiodisponibilité du métabolite actif, le ramiprilate, après administrationorale de 2,5 mg et de 5 mg de ramipril est de 45 %.
Le pic de concentration plasmatique du ramiprilate, le seul métabolite actifdu ramipril, est atteint 2 à 4 heures après la prise du ramipril. Lesconcentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du ramiprilate aprèsprise unique quotidienne des doses habituelles de ramipril sont atteintes auxalentours du quatrième jour du traitement.
DistributionLa liaison du ramipril aux protéines sériques est d’environ 73 %, etcelle du ramiprilate d’environ 56 %.
BiotransformationLe ramipril est presque complètement métabolisé en ramiprilate, en esterdicétopipérazine, en acide dicétopipérazine, et en glucoroconjugués duramipril et du ramiprilate.
ÉliminationL’excrétion des métabolites se fait principalement par voie rénale.
Les concentrations plasmatiques du ramiprilate diminuent de manièrepolyphasique. En raison de sa liaison forte et saturable à l’enzyme deconversion et de sa dissociation lente de l’enzyme, le ramiprilate présenteune phase d’élimination terminale prolongée à de très faiblesconcentrations plasmatiques.
Après administration répétée de doses uniques quotidiennes de ramipril,la demi-vie effective des concentrations du ramiprilate était de 13–17 heurespour les doses de 5–10 mg et plus longue pour les doses plus faibles de1,25 – 2,5 mg. Cette différence est liée à la capacité saturable del’enzyme à se lier au ramiprilate.
L’administration d’une dose orale unique de 10 mg ramipril a étésuivie d’un taux indétectable de ramipril et de son métabolite dans le laitmaternel. Toutefois, l'effet de doses répétées n'est pas connu.
Insuffisance rénale (voir rubrique 4.2)
L’excrétion rénale du ramiprilate est réduite chez les patients ayantune insuffisance rénale, et la clairance rénale du ramiprilate estproportionnellement liée à la clairance de la créatinine. Ceci entraîne uneélévation des concentrations plasmatiques du ramiprilate, qui diminuent pluslentement que chez les sujets à fonction rénale normale.
Insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2)
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, le métabolisme duramipril en ramiprilate est retardé en raison de la baisse d’activité desestérases hépatiques, et les taux plasmatiques de ramipril sont élevés. Lesconcentrations maximales du ramiprilate chez ces patients ne sont toutefois pasdifférentes de celles observées chez les sujets à fonction hépatiquenormale.
Allaitement
L’administration d’une dose orale unique de 10 mg de ramipril a étésuivie d’un taux indétectable de ramipril et de son métabolite dans le laitmaternel. Toutefois, l’effet de l’administration de doses répétéesn’est pas connu.
Population pédiatrique
Le profil pharmacocinétique du ramipril a été étudié chez 30 patientshypertendus, âgés de 2 à 16 ans, avec un poids >10 kg. Après des dosesde 0,05 à 0,2 mg/kg, le ramipril a été rapidement et largement métaboliséen ramiprilate. Le pic de concentration plasmatique du ramiprilate a étéatteint en 2 à 3 heures. La clairance du ramiprilate a été fortementcorrélée avec le logarithme du poids corporel (p<0,01) et la dose(p<0,001).
La clairance et le volume de distribution ont augmenté avec l’élévationde l’âge des enfants pour chaque groupe de doses.
La dose de 0,05 mg/kg chez les enfants a atteint des niveaux d’expositioncomparables à ceux atteints chez les adultes traités avec une dose de ramiprilde 5 mg. La dose de 0,2 mg/kg chez les enfants a conduit à des niveauxd’exposition plus élevés que ceux atteints chez l’adulte avec la dosemaximale recommandée de 10 mg par jour.
5.3. Données de sécurité préclinique
L’administration orale du ramipril s’est avérée exempte de toxicitéaiguë chez le rongeur et le chien. Des études impliquant une administrationorale chronique ont été menées chez le rat, le chien et le singe. Desindications de modifications électrolytiques plasmatiques et de modificationsde la formule sanguine ont été décelées chez les 3 espèces. En tantqu’expression de l’activité pharmacodynamique du ramipril, une hypertrophiemarquée de l’appareil juxtaglomérulaire a été notée chez le chien et lesinge à partir de doses quotidiennes de 250 mg/kg/j. Le rat, le chien et lesinge ont toléré des doses quotidiennes totales de 2 ; 2,5 et 8 mg/kg/jrespectivement, sans effets néfastes.
Les études de toxicologie de la reproduction menées chez le rat, le lapinet le singe n’ont révélé aucune propriété tératogène.
La fertilité n’a pas été perturbée chez le rat, mâle ou femelle.
L’administration de ramipril à des femelles rat au cours de la périodefœtale et de l’allaitement a entraîné des lésions rénales irréversibles(dilatation du bassinet rénal) chez la portée, à des doses quotidiennes de50 mg/kg de poids ou plus.
Des tests extensifs du potentiel mutagène sur différents systèmes de testn’ont pas montré que le ramipril possède des propriétés mutagènes ougénotoxiques.
Des atteintes rénales irréversibles ont été observées chez les trèsjeunes rats avec une dose unique de ramipril.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Hypromellose, cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé (de maïs),fumarate de stéaryle sodique.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
30 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30 ou 90 comprimés sous plaquettes (OPA /Alu/PVC/Alu).
30 ou 90 comprimés sous plaquettes avec un dessiccant (OPA/Alu//PE/Dessiccant/PEHD/Alu).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d’exigence particulière pour l’élimination.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SUN PHARMA FRANCE
11–15 QUAI DE DION BOUTON
92800 PUTEAUX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 276 512 6 7 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/Alu/PVC/Alu).
· 34009 276 513 2 8 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/Alu/PVC/Alu).
· 34009 276 523 8 7 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/Alu/PE/Dessiccant/PEHD/Alu).
· 34009 276 524 4 8 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/Alu/PE/Dessiccant/PEHD/Alu).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
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