RAMIPRIL ZENTIVA 5 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RAMIPRIL ZENTIVA 5 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ramipril.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....5,00 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable

Comprimé oblong, rouge pâle, de dimensions 8 × 4 mm, avec une barre decassure, avec un « 5 » et le logo de l’entreprise gravés sur une face,avec « HMP » et un « 5 » gravés sur l’autre face. Le comprimé peutêtre divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de l’hypertension.

· Prévention cardiovasculaire : réduction de la morbidité et lamortalité cardiovasculaires chez les patients présentant :

o une maladie cardiovasculaire athérothrombotique manifeste (antécédentsde maladie coronaire ou d’accident vasculaire cérébral, ou artériopathie­périphérique) ou

o un diabète avec au moins un facteur de risque cardiovasculaire (voirrubrique 5.1).

· Traitement de la néphropathie.

o Néphropathie glomérulaire diabétique débutante, telle que définie parla présence d’une microalbuminurie.

o Néphropathie glomérulaire diabétique manifeste, telle que définie parune macroprotéinurie chez les patients présentant au moins un facteur derisque cardiovasculaire (voir rubrique 5.1).

o Néphropathie glomérulaire non-diabétique manifeste, telle que définiepar une macroprotéinurie ≥ 3 g/jour (voir rubrique 5.1).

· Traitement de l’insuffisance cardiaque symptomatique.

· Prévention secondaire à la suite d’un infarctus aigu du myocarde:réduction de la mortalité à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde chezles patients ayant des signes cliniques d’insuffisance cardiaque, en débutant> 48 heures après l’infarctus.

4.2. Posologie et mode d'administration

Il est recommandé de prendre RAMIPRIL ZENTIVA chaque jour au même moment dela journée.

RAMIPRIL ZENTIVA peut être pris avant, pendant ou après les repas, la prisealimentaire ne modifiant pas sa biodisponibilité (voir rubrique 5.2).

RAMIPRIL ZENTIVA doit être avalé avec du liquide. Il ne doit être nimâché ni écrasé.

Patients traités par diurétique

Une hypotension peut survenir à la mise en route d’un traitement parRAMIPRIL ZENTIVA ; ceci en particulier chez les patients recevant un traitementcon­comitant par des diurétiques. Il est par conséquent recommandé de prendredes précautions puisque ces patients peuvent présenter une déplétionhydro­sodée.

Si possible, le diurétique sera arrêté 2 à 3 jours avant le début dutraitement par RAMIPRIL ZENTIVA (voir rubrique 4.4).

Chez les patients hypertendus chez lesquels le diurétique n’est pasarrêté, le traitement par RAMIPRIL ZENTIVA sera débuté à la dose de1,25 mg. La fonction rénale et la kaliémie seront surveillées. La dose deRAMIPRIL ZENTIVA sera ajustée par la suite en fonction de la pressionartéri­elle cible.

Hypertension

La dose sera individualisée selon le profil du patient (voir rubrique 4.4)et le contrôle tensionnel.

RAMIPRIL ZENTIVA peut être utilisé en monothérapie ou en association àd’autres classes de médicaments antihypertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

Dose initiale

RAMIPRIL ZENTIVA sera débuté graduellement à la dose initiale recommandéede 2,5 mg par jour.

Les patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortementactivé pourraient présenter une chute excessive de la pression artérielleaprès la première dose. Une dose initiale de 1,25 mg est recommandée chez detels patients, et la mise en route du traitement sera effectuée soussurveillance médicale (voir rubrique 4.4).

Titration et dose d’entretien

La dose peut être doublée toutes les deux à quatre semaines de manière àatteindre progressivement la pression artérielle cible ; la dose maximaleautorisée de RAMIPRIL ZENTIVA est de 10 mg par jour. En général, la dose estadministrée en une prise quotidienne.

Prévention cardiovasculaire

Dose initiale

La dose initiale recommandée est de 2,5 mg de RAMIPRIL ZENTIVA une foispar jour.

Titration et dose d’entretien

En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose seragraduellement augmentée. Il est recommandé de doubler la dose au terme d’uneà deux semaines de traitement et, au terme de deux à trois semainessupplé­mentaires, de l’augmenter pour atteindre la dose cible d’entretien de10 mg de RAMIPRIL ZENTIVA en une prise quotidienne.

Voir également plus haut la posologie chez les patients sousdiurétique.

Traitement de la néphropathie

Chez les patients présentant un diabète et une microalbuminurie

Dose initiale

La dose initiale recommandée est de 1,25 mg de RAMIPRIL ZENTIVA une foispar jour.

Titration et dose d’entretien

En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose estaugmentée par la suite. Il est recommandé de doubler la dose quotidienneunique à 2,5 mg au terme de deux semaines, puis à 5 mg au terme de deuxsemaines supplémentaires.

Chez les patients présentant un diabète et au moins un facteur de risquecardiovas­culaire

Dose initiale

La dose initiale recommandée est de 2,5 mg de RAMIPRIL ZENTIVA une foispar jour.

Titration et dose d’entretien

En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose estaugmentée par la suite. Il est recommandé de doubler la dose quotidienne à5 mg de RAMIPRIL ZENTIVA au terme d’une à deux semaines, puis à 10 mg deRAMIPRIL ZENTIVA au terme de deux à trois semaines supplémentaires. La dosequotidienne cible est de 10 mg.

Chez les patients présentant une néphropathie non-diabétique telle quedéfinie par une macroprotéinurie ≥ 3 g/jour

Dose initiale

La dose initiale recommandée est de 1,25 mg de RAMIPRIL ZENTIVA une foispar jour.

Titration et dose d’entretien

En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose estaugmentée par la suite. Il est recommandé de doubler la dose quotidienneunique à 2,5 mg au terme de deux semaines, puis à 5 mg au terme de deuxsemaines supplémentaires.

Insuffisance cardiaque symptomatique

Dose initiale

Chez les patients stabilisés sous traitement diurétique, la dose initialerecommandée est de 1,25 mg par jour.

Titration et dose d’entretien

La posologie de RAMIPRIL ZENTIVA sera ajustée en doublant la dose toutes lesune à deux semaines, jusqu’à une dose quotidienne maximale de 10 mg. Deuxprises par jour sont préférables.

Prévention secondaire après infarctus aigu du myocarde et en présenced’une insuffisance cardiaque

Dose initiale

48 heures après un infarctus du myocarde, chez un patient cliniquement ethémodynamiquement stable, la dose initiale sera de 2,5 mg deux fois par jourdurant trois jours. Si la dose initiale de 2,5 mg n’est pas tolérée, unedose de 1,25 mg deux fois par jour sera administrée durant deux jours puisaugmentée à 2,5 mg et 5 mg deux fois par jour. Si la dose ne peut pas êtreaugmentée à 2,5 mg deux fois par jour, le traitement doit être arrêté.

Voir également plus haut la posologie chez les patients sousdiurétique.

Titration et dose d’entretien

La dose quotidienne sera augmentée par la suite en doublant la dose à un àtrois jours d’intervalle jusqu’à atteindre la dose d’entretien cible de5 mg deux fois par jour.

La dose d’entretien sera répartie en 2 prises quotidiennes dans la mesuredu possible.

Si la dose ne peut être augmentée à 2,5 mg deux fois par jour, letraitement sera arrêté. A ce jour, l’expérience de ce traitement chez lespatients présentant une insuffisance cardiaque sévère (NYHA IV)immédiatement après un infarctus du myocarde n’est pas suffisante. Si ladécision de traiter ces patients est prise, il est recommandé de débuter letraitement par 1,25 mg une fois par jour, et des précautions particulières­doivent être prises pour toute augmentation de la dose.

Patients ayant une insuffisance rénale

La dose quotidienne chez les patients insuffisants rénaux doit être baséesur la clairance de la créatinine (voir rubrique 5.2) :

· en cas de clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min, il n’est pasnécessaire d’ajuster la dose initiale (2,5 mg/jour) ; la dose quotidiennemaximale est de 10 mg,

· en cas de clairance de la créatinine située entre 30 et 60 mL/min, iln’est pas nécessaire d’ajuster la dose initiale (2,5 mg/jour) ; la dosequotidienne maximale est de 5 mg,

· en cas de clairance de la créatinine située entre 10 et 30 mL/min, ladose initiale est de 1,25 mg/jour et la dose quotidienne maximale de 5 mg,

· chez les patients hémodialysés hypertendus : le ramipril est faiblementdia­lysable ; la dose initiale est de 1,25 mg/jour et la dose quotidiennemaximale de 5 mg ; le médicament sera administré quelques heures après laréalisation de l’hémodialyse.

Patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2)

Chez les patients insuffisants hépatiques, le traitement par RAMIPRILZENTIVA sera mis en route sous étroite surveillance médicale et la dosequotidienne maximale sera de 2,5 mg de RAMIPRIL ZENTIVA.

Sujet âgé

Les doses initiales seront plus faibles, et la titration ultérieure de ladose sera plus graduelle, en raison d’une plus grande probabilité de survenued’effets indésirables, en particulier chez les patients très âgés etfrêles. Une dose initiale réduite de 1,25 mg de ramipril sera envisagée.

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité du ramipril chez les enfants n’ont pasété établies. Les données actuellement disponibles pour RAMIPRIL ZENTIVAsont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1, 5.2 et 5.3, mais aucunerecomman­dation spécifique sur la posologie ne peut être faite.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au principe actif, à l’un ou l’autre des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1, ou à tout autre IEC (inhibiteur de l’enzymede conversion),

· Antécédent d'angio-œdème (héréditaire, idiopathique ou du faitd’un antécédent d’angio-œdème avec les IEC ou les ARA-II),

· Utilisation concomitante avec l’association sacubitril/val­sartan (voirrubriques 4.4 et 4.5),

· Traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avec dessurfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5),

· Sténose artérielle rénale bilatérale significative, ou sténoseartérielle rénale sur rein fonctionnellement unique,

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6),

· Le ramipril ne doit pas être utilisé chez les patients hypotendus ouinstables hémodynamiquement,

· L’association de RAMIPRIL ZENTIVA à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabètesucré ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire]< 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les IEC comme le ramipril et les antagonistes des récepteurs del’angiotensine II (ARA II) ne doivent pas être débutés au cours de lagrossesse.

A moins que le traitement par IEC/ARA II ne soit considéré commeessentiel, le traitement antihypertenseur des patientes qui envisagent unegrossesse doit être modifié pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC/ARA II doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté(voir rubriques 4.3 et 4.6).

– Patients à système rénine-angiotensine-aldostéronefor­tement activé

Les patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortementactivé sont à risque d’une chute brutale de la pression artérielle etd’une altération de la fonction rénale en raison de l’inhibition del’enzyme de conversion, en particulier lorsqu’un IEC ou un diurétiquecon­comitant est administré pour la première fois ou lors de la premièreaugmen­tation de dose.

Une activation significative du système rénine-angiotensine-aldostéroneest à prévoir, et une surveillance médicale, y compris le contrôle de lapression artérielle, est nécessaire par exemple en cas de :

· patients ayant une hypertension sévère,

· patients ayant une insuffisance cardiaque congestive décompensée,

· patients ayant une obstruction hémodynamique significative au remplissageou à l’éjection du ventricule gauche (par exemple ; une sténose de la valveaortique ou mitrale),

· patients ayant une sténose artérielle rénale unilatérale avec unsecond rein fonctionnel,

· patients ayant ou susceptibles de développer une déplétion hydrosodée(y compris les patients sous diurétiques),

· patients ayant une cirrhose hépatique et/ou une ascite,

· patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou durant uneanesthésie par des agents entraînant une hypotension.

En général, il est recommandé de corriger toute déshydratation,hy­povolémie ou déplétion sodée avant la mise en route du traitement (chezles patients en insuffisance cardiaque toutefois, une telle action correctricedoit être soigneusement pesée contre le risque de surcharge volumique).

– Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

– Insuffisance cardiaque transitoire ou persistante après un IDM

– Patients à risque d’ischémie cardiaque ou cérébrale en casd’hypotensi­on aiguë

La phase initiale de traitement nécessite une surveillance médicaleparti­culière.

Voir rubrique 4.2.

Il est recommandé d’arrêter un traitement par les inhibiteurs del’enzyme de conversion de l’angiotensine tels que le ramipril si possible unjour avant l’intervention.

La fonction rénale sera évaluée avant et durant le traitement, et laposologie ajustée, en particulier au cours des premières semaines detraitement. Une surveillance particulièrement soigneuse est requise chez lespatients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2). Un risque d‘altération dela fonction rénale existe, en particulier chez les patients en insuffisancecar­diaque congestive ou après une transplantation rénale.

Un angio-œdème a été rapporté chez des patients traités par des IEC, ycompris le ramipril (voir rubrique 4.8).

Ce risque d’angio-oedème (par exemple gonflement des voies aériennes oude la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) peut être augmenté chez lespatients prenant des traitements concomitants susceptibles de provoquer unangio-oedème comme les inhibiteurs de la protéine mTOR (cible de la rapamycinechez les mammifères) (par exemple temsirolimus, évérolimus, sirolimus), lavildagliptine ou les inhibiteurs de la néprilysine (NEP) (comme leracécadotril).

L’utilisation concomitante du ramipril avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée du fait du risque majoréd’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.5).

En cas d’angio-œdème, RAMIPRIL ZENTIVA doit être arrêté.

Un traitement d’urgence sera promptement instauré. Le patient seramaintenu sous observation durant au moins 12 à 24 heures et libéré aprèsrésolution complète des symptômes.

Un angio-œdème intestinal a été rapporté chez des patients traités pardes IEC, y compris RAMIPRIL ZENTIVA (voir rubrique 4.8). Ces patientsprésen­taient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ouvomissements).

La probabilité et la sévérité des réactions anaphylactiques etanaphylactoïdes au venin d’insecte et à d’autres allergènes sontaugmentées lors de l’inhibition de l’enzyme de conversion. Une interruptiontem­poraire de RAMIPRIL ZENTIVA sera envisagée avant une désensibilisation.

Une hyperkaliémie a été observée chez certains patients traités par lesIEC, y compris RAMIPRIL ZENTIVA. Les patients à risque de développer unehyperkaliémie incluent ceux ayant une insuffisance rénale, un âge >70 ans, un diabète sucré non contrôlé, ou ceux utilisant des sels depotassium, des diurétiques épargneurs de potassium ou d’autres substancesactives augmentant le taux plasmatique du potassium, ou ceux présentant despathologies telles qu’une déshydratation, une décompensation cardiaqueaiguë, une acidose métabolique. Si l’administration simultanée des agentssusmentionnés est jugée appropriée, une surveillance régulière du potassiumsérique est recommandée (voir rubrique 4.5).

Un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique(SIADH), avec une hyponatrémie consécutive, a été observé chez quelquespatients traités avec du ramipril. Il est recommandé de surveillerrégu­lièrement les taux de sodium sérique chez les patients âgés et chez lesautres patients à risque d’hyponatrémie.

Une neutropénie/a­granulocytose, ainsi qu’une thrombocytopénie et uneanémie, ont été rarement observées, et une dépression médullaire aégalement été rapportée. Il est recommandé de surveiller la numérationleu­cocytaire afin de permettre la détection d’une éventuelle leucopénie.Une surveillance plus fréquente est conseillée au cours de la phase initialedu traitement et chez les patients ayant une altération de la fonction rénale,ceux atteints d’une maladie concomitante du collagène (tel le lupusérythémateux ou la sclérodermie), et ceux traités par d’autresmédicaments entraînant des modifications de la formule sanguine (voirrubriques 4.5 et 4.8).

Les IEC entraînent un taux plus élevé d’angio-œdème chez les patientsnoirs que chez les patients non-noirs. Comme pour les autres IEC, le ramiprilpourrait être moins efficace en termes de diminution de la pression artériellechez les patients issus de populations noires que chez les patients issusd’autres populations, peut-être en raison d’une prévalence plus élevéede l’hypertension à faible taux de rénine chez la populationhyper­tensive noire.

Une toux a été rapportée lors de la prise des IEC. Typiquement, la touxest non productive, persistante et résolutive après arrêt du traitement. Latoux induite par les IEC doit être envisagée lors du diagnostic différentield’u­ne toux.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

L’utilisation concomitante des IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée car elle augmente le risqued’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitement avec ramipril nedoit pas être débuté moins de 36 heures après la prise de la dernière dosede l’association sacubitril/val­sartan. L’association­sacubitril/val­sartan ne doit pas être débutée moins de 36 heures après ladernière dose de ramipril.

Les traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avecdes surfaces chargées négativement tels que la dialyse ou l’hémofiltrati­onutilisant certaines membranes de haute perméabilité (par ex. les membranes enpolyacryloni­trile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité sursulfate de dextran, en raison du risque accru de réactions anaphylactoïdes­sévères (voir rubrique 4.3). Si un tel traitement est requis, le recours à untype différent de membrane de dialyse ou à une classe différente d’agentsantihy­pertenseurs doit être envisagé.

+ Sels de potassium, héparine, diurétiques épargnants potassiques etautres substances actives augmentant les taux plasmatiques du potassium (ycompris les antagonistes de l’angiotensine II, le triméthoprime seul et sousforme d’association à dose fixe avec du sulfaméthoxazole, le tacrolimus, laciclosporine)

Une hyperkaliémie peut survenir, par conséquent, une surveillance étroitedu potassium sérique est requise.

+ Agents antihypertenseurs (par ex. les diurétiques) et autres substancespouvant abaisser la pression artérielle (par ex. les nitrates, lesantidépresseurs tricycliques, les anesthésiques, la prise aiguë d’alcool,le baclofène, l’alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la tamsulosine, latérazosine)

Une potentialisation du risque d’hypotension est à prévoir (voir rubrique4.2 con­cernant les diurétiques).

+ Sympathomimétiques vasopresseurs et autres substances (tellesl’isopro­térénol, la dobutamine, la dopamine, l’épinéphrine) susceptiblesde réduire l’effet antihypertenseur de RAMIPRIL ZENTIVA

Une surveillance de la pression artérielle est recommandée.

+ Allopurinol, immunosuppresseurs, corticoïdes, procaïnamide, cytostatiqueset autres substances susceptibles de modifier la numération sanguine

Probabilité accrue de réactions hématologiques (voir rubrique 4.4).

+ Sels de lithium

L’excrétion du lithium pourrait être réduite par les IEC, et parconséquent la toxicité du lithium augmentée. La lithiémie doit êtresurveillée.

+ Agents antidiabétiques, y compris l’insuline

Des réactions hypoglycémiques peuvent survenir. Une surveillancegly­cémique est recommandée.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique

Une réduction de l’effet antihypertenseur de RAMIPRIL ZENTIVA est àprévoir. En outre, un traitement concomitant par IEC et AINS peut entraîner unrisque accru d’aggravation de la fonction rénale ainsi qu’une élévationde la kaliémie.

+ Inhibiteurs de la protéine mTOR ou la vildagliptine

Un risque majoré d’angio-oedème est possible chez les patients prenantdes traitements concomitants comme les inhibiteurs de la protéine mTOR (parexemple temsirolimus, évérolimus, sirolimus) ou la vildagliptine. Une prudenceparti­culière devra être observée au début du traitement (voirrubrique 4.4).

+ Inhibiteurs de la néprilysine (NEP)

Une majoration du risque d’angio-œdème a été rapportée en casd’utilisation concomitante d’IEC et d’inhibiteurs de la néprilysine (NEP)comme le racécadotril (voir rubrique 4.4).

+ Sacubitril/val­sartan

L’utilisation concomitante des IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée car elle augmente le risqued’angio-œdème.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue.

A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, ilest recommandé de modifier le traitement antihypertenseur des patientes quienvisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar IEC doit être arrêté immédiatement, et si nécessaire un traitementalter­natif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3 « Données de sécuritéprécli­nique »).

En cas d’exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse,il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillésétro­itement afin de rechercher tout signe d’hypotension, d’oligurie etd’hyperkaliémie (voir aussi rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l’insuffisance de l’information disponible surl’utilisation de RAMIPRIL ZENTIVA au cours de l’allaitement (voir rubrique5.2), RAMIPRIL ZENTIVA est déconseillé. Il est préférable d’utiliserd’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendantl’alla­itement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Certains effets indésirables (par ex. les symptômes d’une réduction dela pression artérielle tels des étourdissements) peuvent perturber lacapacité de concentration et de réaction du patient, et par conséquentcon­stituer un risque dans les situations où ces capacités revêtent uneimportance particulière (telles la conduite d’un véhicule ou l’utilisationd’une machine).

Ceci peut avoir lieu en particulier au début du traitement, ou lors duremplacement d’autres traitements. Après la première dose ou desaugmentations ultérieures de la dose, il n’est pas conseillé de conduire nid’utiliser des machines durant plusieurs heures.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de tolérance du ramipril comporte une toux sèche persistante etdes réactions dues à une hypotension. Les réactions indésirables gravescomportent un angiœdème, une hyperkaliémie, une altération de la fonctionrénale ou hépatique, une pancréatite, des réactions cutanées sévères etune neutropénie/a­granulocytose.

Tableau récapitulatif des réactions indésirables

La fréquence des réactions indésirables est définie selon la conventionsui­vante :

Très fréquentes (≥ 1/10) ; fréquentes (≥ 1/100 à < 1/10) ; peufréquentes (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rares (≥ 1/10000 à < 1/1000) ;très rares (< 1/10000), de fréquence inconnue (ne peut être estimée àpartir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

La tolérance du ramipril a été suivie chez 325 enfants et adolescentsâgés de 2 à 16 ans, au cours de 2 essais cliniques. Alors que la nature etla sévérité des effets indésirables s’avèrent similaires à celles desadultes, la fréquence des effets indésirables suivants est plus haute chez lesenfants :

· Tachycardie, congestion nasale et rhinite, « fréquent » (≥ 1/100 à< 1/10) chez la population pédiatrique et « peu fréquent » (≥ 1/1000 à< 1/100) chez la population adulte.

· Conjonctivite « fréquent » (≥ 1/100 à < 1/10) chez la populationpédi­atrique, et « rare » (≥ 1/10 000 à < 1/1000) chez la populationadulte.

· Tremblements et urticaire « peu fréquent » (≥ 1/1000 à < 1/100)chez la population pédiatrique, et « rare » (≥ 1/10 000 à < 1/1000)chez la population adulte.

Le profil global de tolérance du ramipril dans la population pédiatrique nediffère pas significativement de celui dans la population adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes associés à un surdosage des IEC peuvent comporter unevasodilatation périphérique excessive (avec hypotension marquée, collapsus),une bradycardie, des troubles électrolytiques et une insuffisance rénale.

Le patient sera étroitement surveillé, avec traitement symptomatique et desoutien. Les mesures suggérées comportent une détoxification primaire (lavagegastrique, administration d’adsorbants) et des mesures visant à restaurer lastabilité hémodynamique, y compris l’administration d’agonistes alpha1 adrénergiques ou l’administration d’angiotensine II (angiotensina­mide).Le ramiprilate, métabolite actif du ramipril, est faiblement éliminé de lacirculation générale par une hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de l’enzyme de conversion(IEC) non associés, code ATC : C09AA05.

Le ramiprilate, le métabolite actif de la promolécule ramipril, inhibel’enzyme dipeptidylcar­boxypeptidase I (synonymes : enzyme de conversion del’angiotensine ; kininase II). Dans le plasma et les tissus, cette enzymecatalyse la conversion de l’angiotensine I en une substance vasoconstrictri­ceactive, l’angiotensine II, ainsi que la dégradation de la bradykinine,sub­stance vasodilatatrice active. Une réduction de la formationd’an­giotensine II et une inhibition de la dégradation de la bradykinineen­traînent une vasodilatation.

L’angiotensine II stimulant également la libération de l’aldostérone,le ramiprilate entraîne une réduction de la sécrétion d’aldostérone. Laréponse moyenne à une monothérapie d’IEC s’est avérée plus faible chezles patients hypertendus noirs (Afro-Antillais) (généralement une populationhyper­tensive à faible taux de rénine) que chez les patients non noirs.

Propriétés antihypertensives :

L’administration de ramipril entraîne une réduction marquée desrésistances artérielles périphériques. En général, on n’observe pas dechangements majeurs du débit plasmatique rénal ni du taux de filtrationglo­mérulaire. L’administration de ramipril à des patients hypertendusentraîne une réduction de la pression artérielle couché et debout sansélévation compensatrice de la fréquence cardiaque.

Chez la majorité des patients, le début de l’effet antihypertense­urd’une dose unique apparaît 1 à 2 heures après administration orale. Laconcentration maximale après administration d’une dose unique estgénéralement atteinte 3 à 6 heures après administration orale. L’effetantihy­pertenseur d’une dose unique dure en général 24 heures.

L’effet antihypertenseur maximal d’un traitement continu de ramiprilapparaît généralement au bout de 3 à 4 semaines. Il a été démontré quel’effet antihypertenseur persiste lors d’un traitement à long terme durant2 ans.

L’interruption brutale du ramipril n’entraîne pas d’augmentation­rapide et excessive avec effet rebond de la pression artérielle.

Insuffisance cardiaque :

Outre le traitement classique par les diurétiques et les glucosidescar­diaques facultatifs, le ramipril s’est avéré bénéfique chez lespatients appartenant aux classes fonctionnelles II-IV de la New-York HeartAssociation. Le produit a présenté des effets bénéfiques surl’hémodynamique cardiaque (diminution des pressions de remplissageven­triculaire gauche et droite, réduction des résistances vasculairespé­riphériques totales, augmentation du débit cardiaque et amélioration del’indice cardiaque). Il a également réduit l’activationne­uroendocrine.

Prévention cardiovascula­ire/Néphropro­tection

Une étude préventive contrôlée versus placebo (étude HOPE) a étémenée en ajoutant du ramipril au traitement standard chez plus de9 200 patients. Ont été inclus dans l’étude des patients à risque accrude maladie cardiovasculaire après soit une maladie cardiovascula­ireathérothrom­botique (antécédents de maladie coronaire, d’accident vasculairecérébral ou de vasculopathie périphérique), soit un diabète sucré avec aumoins un facteur de risque supplémentaire (documentation d’unemicroalbu­minurie, d’une hypertension, d’un taux élevé de cholestéroltotal ou de cholestérol LDL, ou d’un tabagisme).

L’étude a montré que le ramipril diminue de façon statistiquemen­tsignificative l’incidence de l’infarctus du myocarde, de la mortalité decauses cardiovasculaires et de l’accident vasculaire cérébral, seul etassocié (critères principaux combinés).

Etude HOPE : Principaux résultats

L’étude MICRO-HOPE, une sous-étude prédéfinie de l’étude HOPE, aévalué l’effet de l’ajout du ramipril 10 mg au schéma médical actuelversus placebo chez 3 577 patients âgés d’au moins 55 ans (sans limitesupérieure d’âge), avec une majorité de cas de diabète de type 2 (et aumoins un autre facteur de risque CV), normotendus ou hypertendus.

L’analyse principale a montré que 117 (6,5 %) participants sous ramiprilet 149 (8,4 %) sous placebo ont développé une néphropathie manifeste, ce quicorrespond à un RRR de 24 % ; IC à 95 % [3–40], p = 0,027.

L’étude REIN, une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, àgroupes parallèles, contrôlée versus placebo, avait pour objectifd’évaluer l’effet d’un traitement par le ramipril sur le taux dediminution du débit de filtration glomérulaire (DFG) chez 352 patientsnor­motendus ou hypertendus (âgés de 18 à 70 ans) souffrant de protéinurieminime (c’est-à-dire excrétion protéique urinaire moyenne > 1 et <3 g/24 h) ou sévère (≥ 3 g/24 h) due à une néphropathie chroniquenon-diabétique. Les deux sous-populations avaient été stratifiéespros­pectivement.

L’analyse principale des patients ayant la protéinurie la plus sévère(strate arrêtée prématurément en raison d’un bénéfice observé dans legroupe ramipril) a montré que le taux moyen de diminution du DFG par moisétait plus faible sous ramipril que sous placebo ; soit –0,54 (0,66)vs. –0,88 (1,03) mL/min/mois, p = 0,038. La différence intergroupe étaitdonc de 0,34 [0,03–0,65] par mois, et autour de 4 mL/min/an; 23,1 % despatients du groupe ramipril ont atteint le critère secondaire combiné d’undoublement de la créatininémie de base et/ou de néphropathie terminale (NT)(nécessité d’une dialyse ou d’une transplantation rénale) vs. 45,5 %dans le groupe placebo (p = 0,02).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète sucré de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète sucré de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Prévention secondaire après infarctus du myocarde

L’étude AIRE a inclus plus de 2 000 patients présentant des signescliniques transitoires/per­sistants d’insuffisance cardiaque après uninfarctus du myocarde documenté. Le traitement par ramipril a été débuté3 à 10 jours après l’infarctus aigu du myocarde. L’étude a montréqu’au terme d’une durée moyenne de suivi de 15 mois, la mortalité chezles patients traités par ramipril était de 16,9 %, et de 22,6 % chez lespatients sous placebo. Ceci signifie une réduction de la mortalité absolue de5,7 % et une réduction du risque relatif de 27 % (IC à 95 %[11–40 %]).

Dans une étude clinique randomisée, double-aveugle, contrôlée versusplacebo chez 244 patients âgés de 6 à 16 ans avec une hypertension (73 %hypertension artérielle essentielle), les patients ont reçu soit une dosebasse, soit une dose moyenne ou une dose élevée de ramipril, pour atteindredes concentrations plasmatiques de ramiprilate correspondant à des doses chezl’adulte de 1,25 mg, 5 mg et 20 mg, sur la base du poids corporel. Après4 semaines, le ramipril à la dose la plus élevée était inefficace sur labaisse de la pression artérielle systolique, mais a baissé la pressionartérielle diastolique.

Les doses moyennes et élevées de ramipril ont toutes les 2 montré unebaisse significative des pressions artérielles systoliques et diastoliques chezles enfants avec une hypertension confirmée.

Cet effet n’a pas été constaté dans une étude de retrait à escaladesde doses sur 4 semaines, randomisée, double aveugle chez 218 patientspé­diatriques âgés de 6 à 16 ans (75% hypertension artérielleessen­tielle), dans laquelle les pressions artérielles diastoliques etsystoliques ont montré un modeste rebond, mais pas un retour statistiquemen­tsignificatif à la valeur de base, pour les 3 niveaux de doses de ramiprilétudiés en fonction du poids [dose basse (0,625 mg – 2,5 mg), dosemoyenne (2,5 mg – 10 mg) ou dose élevée (5mg – 20 mg)]. Le ramipriln’a pas montré de réponse linéaire en fonction de la dose chez lapopulation pédiatrique étudiée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le ramipril est rapidement absorbé au niveau dutube digestif : le pic de concentration plasmatique de ramipril est atteint dansl’heure qui suit. Sur la base de la récupération urinaire, le tauxd’absorption est d’au moins 56 % et n’est pas significative­mentinfluencé par la présence d’aliments dans le tube digestif. Labiodisponibilité du métabolite actif, le ramiprilate, après administrationorale de 2,5 mg et de 5 mg de ramipril est de 45 %.

Le pic de concentration plasmatique du ramiprilate, le seul métabolite actifdu ramipril, est atteint 2 à 4 heures après la prise du ramipril. Lesconcentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du ramiprilate aprèsprise unique quotidienne des doses habituelles de ramipril sont atteintes auxalentours du quatrième jour du traitement.

La liaison du ramipril aux protéines sériques est d’environ 73 %, etcelle du ramiprilate d’environ 56 %

Le ramipril est presque complètement métabolisé en ramiprilate, en esterdicétopi­pérazine, en acide dicétopipérazine, et en glucoroconjugués duramipril et du ramiprilate.

L’excrétion des métabolites se fait principalement par voie rénale.

Les concentrations plasmatiques du ramiprilate diminuent de manièrepolypha­sique. En raison de sa liaison forte et saturable à l’enzyme deconversion et de sa dissociation lente de l’enzyme, le ramiprilate présenteune phase d’élimination terminale prolongée à de très faiblesconcen­trations plasmatiques.

Après administration répétée de doses uniques quotidiennes de ramipril,la demi-vie effective des concentrations du ramiprilate était de 13–17 heurespour les doses de 5–10 mg et plus longue pour les doses plus faibles de1,25 – 2,5 mg. Cette différence est liée à la capacité saturable del’enzyme à se lier au ramiprilate.

Patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2)

L’excrétion rénale du ramiprilate est réduite chez les patients ayantune insuffisance rénale, et la clairance rénale du ramiprilate estproportion­nellement liée à la clairance de la créatinine. Ceci entraîne uneélévation des concentrations plasmatiques du ramiprilate, qui diminuent pluslentement que chez les sujets à fonction rénale normale.

Patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2)

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, le métabolisme duramipril en ramiprilate était retardé en raison de la baisse d’activité desestérases hépatiques, et les taux plasmatiques de ramipril étaient élevés.Les concentrations maximales du ramiprilate chez ces patients n’étaienttoutefois pas différentes de celles observées chez les sujets à fonctionhépatique normale.

L’administration d’une dose orale unique de ramipril a été suivied’un taux indétectable de ramipril et de son métabolite dans le laitmaternel. Toutefois, l’effet de l’administration de doses répétéesn’est pas connu.

Le profil pharmacocinétique du ramipril a été étudié chez 30 patientshy­pertendus, âgés de 2 à 16 ans, avec un poids >10 kg. Après des dosesde 0,05 à 0,2 mg/kg, le ramipril a été rapidement et largement métaboliséen ramiprilate. Le pic de concentration plasmatique du ramiprilate a étéatteint en 2 à 3 heures. La clairance du ramiprilate a été fortementcorrélée avec le logarithme du poids corporel (p<0,01) et la dose(p<0,001).

La clairance et le volume de distribution ont augmenté avec l’élévationde l’âge des enfants pour chaque groupe de doses. La dose de 0,05 mg/kg chezles enfants a atteint des niveaux d’exposition comparables à ceux atteintschez les adultes traités avec une dose de ramipril de 5 mg. La dose de0,2 mg/kg chez les enfants a conduit à des niveaux d’exposition plusélevés que ceux atteints chez l’adulte avec la dose maximale recommandée de10 mg par jour.

5.3. Données de sécurité préclinique

L’administration orale du ramipril s’est avérée exempte de toxicitéaiguë chez le rongeur et le chien. Des études impliquant une administrationorale chronique ont été menées chez le rat, le chien et le singe. Desindications de modifications électrolytiques plasmatiques et de modificationsde la formule sanguine ont été décelées chez les 3 espèces. En tantqu’expression de l’activité pharmacodynamique du ramipril, une hypertrophiemarquée de l’appareil juxtaglomérulaire a été notée chez le chien et lesinge à partir de doses quotidiennes de 250 mg/kg/j. Le rat, le chien et lesinge ont toléré des doses quotidiennes totales de 2 ; 2,5 et 8 mg/kg/jrespec­tivement, sans effets néfastes. Des atteintes rénales irréversibles ontété observées chez les très jeunes rats avec une dose unique deramipril.

Les études de toxicologie de la reproduction menées chez le rat, le lapinet le singe n’ont révélé aucune propriété tératogène.

La fertilité n’a pas été perturbée chez le rat, mâle ou femelle.

L’administration de ramipril à des femelles rat au cours de la périodefœtale et de l’allaitement a entraîné des lésions rénales irréversibles(di­latation du bassinet rénal) chez la portée, à des doses quotidiennes de50 mg/kg de poids ou plus.

Des tests extensifs du potentiel mutagène sur différents systèmes de testn’ont pas montré que le ramipril possède des propriétés mutagènes ougénotoxiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hypromellose, amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalli­ne,fumarate de stéaryle sodique, oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 15, 18, 20, 21, 28, 30, 45, 50, 56, 90, 98, 99, 100, 300 ou500 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

500 comprimés en flacon (verre brun type III) avec un bouchon à vis(polyéthylène haute densité).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 220 397 7 0 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 367 045 1 0 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 367 046 8 8 : 15 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 220 398 3 1 : 18 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 220 400 8 0 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 220 401 4 1 : 21 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 367 047 4 9 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 367 048 0 0 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 220 402 0 2 : 45 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 220 403 7 0 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 220 404 3 1 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 371 237 9 2 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 220 406 6 0 : 98 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 220 407 2 1 : 99 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 566 631 8 7 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 581 813 6 8 : 300 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 581 814 2 9 : 500 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 581 815 9 7 : 500 comprimés en flacon (verre brun) avec unbouchon à vis (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page