TRANDOLAPRIL ARROW 0,5 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRANDOLAPRIL ARROW 0,5 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Trandolapril.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....0,5 mg

Pour une gélule.

Excipients à effet notoire : Chaque gélule contient 55,5 mg de lactosemonohydraté. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium pargélule, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Les gélules de 0,5 mg de Trandolapril ont une tête et un corps blancopaque et portent les mentions « TN » et « 5 » en noir.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de l’hypertension.

· Dysfonctionnement ventriculaire gauche (fraction d’éjection ≤35 pour cent), après un infarctus du myocarde avec ou sans signesd’insuf­fisance cardiaque et avec ou sans ischémie résiduelle.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Hypertension

Chez les adultes non traités par diurétiques, en l’absenced’in­suffisance cardiaque congestive, d’insuffisance rénale ou hépatique,la dose initiale recommandée est de 0.5 mg une fois par jour. Seul un petitnombre de patients répond à une dose de 0.5 mg. La posologie doit êtredoublée progressivement toutes les 2 à 4 semaines, en se basant sur laréponse du patient, jusqu’à la posologie quotidienne maximale de 4 mg enune prise unique.

La posologie habituelle d’entretien est de 1 à 2 mg en une prise uniquepar jour. Si la réponse du patient est toujours insuffisante avec 4 mg detrandolapril, il convient d’envisager un traitement associé avec desdiurétiques ou des inhibiteurs calciques (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

Insuffisance ventriculaire gauche post infarctus du myocarde

Le traitement peut être institué dès le troisième jour après uninfarctus aigue du myocarde si les conditions de mise sous traitement sontréunies (stabilité hémodynamique, prise en charge d’une éventuelleischémie résiduelle) mais pas plus tard que le septième jour après lasurvenue de l’épisode d’infarctus du myocarde. La dose initiale doit êtrefaible (voir rubrique 4.4), surtout si la pression artérielle du patient estnormale ou basse au début du traitement. Le traitement sera initié à laposologie de 0.5 mg par jour. La dose pourra être augmentée le jour suivantà 1 mg, une fois par jour pendant 2 jours, puis progressivement augmentéejusqu’à 4 mg par jour maximum en une seule prise quotidienne. La dose pourraêtre augmentée progressivement à la dose maximale de 4 mg par jour en uneprise unique.

La mise en route du traitement sera réalisée en milieu hospitalier, soussurveillance médicale stricte, notamment tensionnelle. Cette augmentationpo­sologique forcée peut être temporairement suspendue, par exemple en cas desurvenue d’une hypotension artérielle symptomatique.

En cas d’hypotension, les traitements hypotenseurs administréscon­jointement (par exemple les vasodilatateurs y compris les dérivés nitrésou les diurétiques) doivent être réévalués avec soin et, si possible, leurposologie doit être réduite. La posologie de trandolapril ne doit êtrediminuée que si ces précautions sont insuffisantes ou irréalisables.

TRANDOLAPRIL ARROW, gélule peut être associé aux autres médicamentsgé­néralement administrés après un infarctus du myocarde (bêtabloquants,a­cide acétylsalicylique).

Si le trandolapril est bien toléré, le traitement sera poursuivi pendant aumoins 2 ans après l’infarctus.

Traitement diurétique antérieur

Chez les patients à risque de stimulation du système rénine-angiotensine(par exemple, les patients présentant une déplétion hydrosodée), lediurétique doit être arrêté 2–3 jours avant de commencer le trandolaprilà la dose de 0,5 mg afin de minimiser le risque d’hypotension symptomatique.Le diurétique peut être réintroduit ultérieurement si nécessaire. Dans lamesure du possible, la perte d’eau et de sodium devra être compensée avantle début du traitement avec TRANDOLAPRIL ARROW, gélule.

Il est conseillé de mesurer la créatininémie et la kaliémie avant ledébut du traitement et deux semaines après le début du traitement chez cespatients.

Après la première dose, mais aussi lors de l’augmentation de dose enTRANDOLAPRIL ARROW et/ou en diurétique de l’anse, les patients devront êtreplacés sous surveillance médicale pendant environ 6 heures afin d’éviterune réaction hypotensive incontrôlée.

Insuffisance cardiaque

Chez les patients hypertendus souffrant d’insuffisance cardiaque, avec ousans insuffisance rénale associée, une hypotension symptomatique a étéobservée après traitement par les IEC. Chez ces patients, le traitement doitêtre initié à la dose de 0,5 mg de trandolapril en une prise, sous étroitesurveillance médicale en milieu hospitalier.

Ajustement de la posologie en cas d’insuffisance rénale

Pour les patients souffrance d’insuffisance rénale légère ou modérée(clairance de la créatinine de 30–70 ml/min), les doses habituellesap­plicables aux adultes et aux personnes âgées sont recommandées.

Si la clairance de la créatinine est comprise entre 10 et 30 ml/min, letraitement doit être instauré à la dose initiale de 0,5 mg par jour. Sinécessaire la posologie peut être adaptée jusqu’à la posologie maximale de1 mg/jour en une prise. Chez ces patients, le traitement doit être administrésous surveillance médicale stricte et la kaliémie et la créatinémie doiventêtre surveillées.

Pour les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance à lacréatinine inférieure à 10 ml/min et chez les patients sous hémodialyse),la posologie est de 0,5 mg/jour en une prise unique. Chez ces patients, uncontrôle régulier de la kaliémie et de la créatininémie estnécessaire.

La posologie pour les patients souffrant d’insuffisance rénale terminaleplacés sous hémodialyse n’a pas été établie.

Dialyse : Il n’a pas été établi avec certitude si le trandolapril ou letrandolaprilate sont éliminés par la dialyse. On peut, toutefois, supposer quela dialyse élimine le fragment actif de trandolaprilate de la circulation, cequi peut donner lieu à une baisse de la pression artérielle. Par conséquent,la pression artérielle des patients doit être attentivement surveilléependant la dialyse et la posologie de trandolapril ajustée si nécessaire.

Hypertension réno-vasculaire

La posologie initiale est de 0,5 mg par jour. Elle doit être ajustée enfonction de la réponse tensionnelle obtenue.

Ajustement de la posologie en cas d’insuffisance hépatique

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, la diminutionde la clairance métabolique du trandolapril et de son métabolite actif, letrandolaprilate, entraîne une importante augmentation de la concentration­plasmatique du trandolapril et, dans une moindre mesure, de celle dutrandolaprilate. Le traitement par TRANDOLAPRIL ARROW doit donc être initié àla posologie de 0,5 mg une fois par jour, sous étroite surveillance médicale.Une posologie maximale quotidienne de 2 mg de trandolapril ne doit pas êtredépassée.

Patients âgés

La dose pour les patients âgés est la même que pour les adultes. Uneadaptation de la dose n’est pas nécessaire chez les patients âgés ayant desfonctions rénale et hépatique normales pour leur âge. Cependant, certainspatients âgés pouvant être particulièrement sensibles aux IEC, il estrecommandé de prescrire au départ des doses faibles et de surveiller lapression artérielle et la fonction rénale.

Il convient d’être prudent chez les patients âgés prenant concomitammentun traitement diurétique ou atteints d’une insuffisance cardiaque, rénale ouhépatique. La dose doit être ajustée en fonction de la réponsetension­nelle.

Population pédiatrique

Ce médicament ne doit pas être administré chez l’enfant car les donnéeschez l’enfant sont indisponibles.

Voie orale.

La prise d’aliments ne modifiant pas la biodisponibilité du trandolaprilou de son métabolite actif, TRANDOLAPRIL ARROW peut être pris indifféremmen­tavant, pendant ou après les repas.

TRANDOLAPRIL ARROW peut être pris avec un verre d’eau avant, pendant ouaprès les repas, en une seule prise quotidienne. Les gélules doivent êtreavalées entières.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à tout autre inhibiteur de l’enzyme deconversion ;

· Antécédent d’angio-œdème (par exemple œdème de Quincke) associéeà la prise antérieure d’un IEC ;

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par trandolapril ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir également rubriques4.4 et 4.5) ;

· Angio-œdème héréditaire ou idiopathique ;

· Grossesse : deuxième et troisième trimestres (voir rubriques 4.4 et4.6) ;

· L’association de TRANDOLAPRIL ARROW à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1.73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Evaluation de la fonction rénale

L’évaluation du patient doit comporter une évaluation de sa fonctionrénale avant le début du traitement et pendant le traitement. Une protéinuriepeut apparaitre en cas d'insuffisance rénale initiale ou en cas d’utilisationde posologies relativement élevées.

Hypotension symptomatique

Chez les patients atteints d’hypertension artérielle non compliquée, derares cas d’hypotension symptomatique ont été observés après la premièredose ou suite à une augmentation de la posologie.

Une hypotension symptomatique peut survenir plus particulièrement chez despatients hypertendus traités par Trandolapril et en état de déplétionhydrosodée suite à un traitement diurétique, un régime hyposodé, unedialyse, une diarrhée ou des vomissements ou une hypertensionrénine-dépendante sévère. Le traitement diurétique doit être interrompuchez ces patients et le volume et/ou la déplétion hydrosodée doit êtrecorrigé avant le début du traitement par trandolapril. Une stimulationim­portante du système rénine-angiotensine-aldostérone est observée danscertaines conditions, en particulier au cours des déplétions hydrosodéessévères, telles que sténose de l’artère rénale, insuffisance cardiaque etcirrhose avec œdèmes et/ou ascite.

Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, associée ou non àune insuffisance rénale, des cas d’hypotension symptomatique ont étéobservés. Ces cas sont plus fréquents en cas d’insuffisance cardiaquesévère, qui se traduit par l’utilisation de fortes doses de diurétiques del’anse, la présence d’hyponatrémie ou d’insuffisance rénalefonction­nelle. Chez les patients présentant un risque accru d’hypotension­symptomatique, l’initiation du traitement et l’adaptation posologiquedoivent faire l’objet d’un suivi étroit. Ces précautions s’appliquenté­galement aux patients présentant une pathologie ischémique cardiaque oucérébro-vasculaire, chez lesquels une chute excessive de la pressionartérielle peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculairecérébral.

Si une hypotension artérielle survient, le patient doit être placé endécubitus et, si besoin, recevoir une perfusion intraveineuse de sérumphysiologique. La survenue d’une hypotension artérielle après la premièredose n’exclut pas la poursuite du traitement par le trandolapril qui pourraêtre administré sans difficulté une fois que la pression sera augmentéeaprès expansion volumique.

Une injection intraveineuse d’atropine peut être nécessaire en cas debradycardie associée.

Chez certains patients souffrant d'insuffisance cardiaque et présentant unepression artérielle normale ou basse, une baisse supplémentaire de la pressionartérielle systémique peut avoir lieu avec trandolapril. Cet effet estprévisible et ne constitue généralement pas un motif d'arrêt du traitement.Si l'hypotension devient symptomatique, une diminution de la posologie ou unarrêt du trandolapril peut être nécessaire.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II oud’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II oud’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas êtreassociés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Traitements diurétiques antérieurs

Lors d'un traitement préalable par diurétiques, des précautionspar­ticulières doivent être prises. Il est recommandé d'arrêter le traitementdiu­rétique au moins 72 heures avant de commencer le trandolapril à laposologie de 0,5 mg par jour. Dans ce cas, la dose pourra alors être ajustéeen fonction de la réponse du patient au traitement. Si le traitementdiu­rétique doit être impérativement maintenu, une surveillance médicale estalors nécessaire.

Patients atteints d'hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension rénovasculaire est la revascularisation.

Les IEC peuvent être utiles jusqu’à ce qu’un traitement curatif del’hypertension rénovasculaire soit mis en place ou si ce dernier ne peut pasêtre instauré. Les patients aux antécédents de sténose unilatérale oubilatérale des artères rénales présentent un risque majoré d'hypotensionar­térielle sévère et d'insuffisance rénale en cas de traitement par IEC. Lerisque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale augmente chez lespatients avec sténose unilatérale ou bilatérale des artères rénalestraitée par inhibiteur de l'enzyme de conversion. Les diurétiques peuventaccroitre le risque. L'altération de la fonction rénale peut survenir même encas de modification légère de la créatinine sérique et même chez despatients avec une sténose artérielle rénale unilatérale. Chez ces patients,le traitement doit être initié à l’hôpital sous surveillance médicaleétroite avec des posologies faibles, une titration prudente. Le traitement pardiurétique devra être interrompu et la fonction rénale et le potassiumsérique devront être contrôlés lors des premières semaines detraitement.

Hypotension en cas d'infarctus aigu du myocarde

Le traitement par trandolapril ne doit pas être initié chez les patientsayant subi un infarctus aigu du myocarde et présentant un risque dedétérioration hémodynamique grave après un traitement par vasodilatateurs.Il s'agit de patients qui ont une tension artérielle systolique de 100 mmHg ouinférieure, ou qui sont en état de choc cardiogénique.

Sténose de la valve mitrale et aortique / cardiomyopathi­ehypertrophique

Comme pour les autres IEC, le trandolapril doit être administré avecprudence chez les patients présentant de sténose de la valve mitrale etd’obstruction du flux du ventricule gauche telle que la sténose aortique ouune cardiomyopathie hypertrophique. Chez des patients souffrant de problèmeshémo­dynamiques, le trandolapril ne doit pas être administré.

Insuffisance rénale fonctionnelle

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min),la posologie initiale de trandolapril devra être ajustée en fonction de laclairance de la créatinine du patient (voir rubrique 4.2) puis en fonction dela réponse du patient au traitement. Le contrôle régulier du taux depotassium et de la créatinine fait partie de la surveillance médicalehabituelle chez ces patients.

Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une hypotension suiteà l'initiation du traitement par IEC peut majorer l'altération de la fonctionrénale. Des cas d'insuffisance rénale aiguë, habituellement réversibles, ontété rapportés dans cette situation.

Chez certains patients souffrant de sténose bilatérale de l'artère rénaleou de sténose de l'artère sur rein unique et ayant été traités avec desinhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, une augmentation del'urémie et de la créatininémie, généralement réversible aprèsinterruption du traitement, a été observée. Ce risque augmente en casd'insuffisance rénale. En cas d'hypertension réno-vasculaire, le risqued'hypotension sévère et d'insuffisance rénale est accru. Chez ces patients,le traitement doit être instauré sous surveillance médicale étroite, àposologie faible et avec une augmentation prudente des doses. Les diurétiquespeuvent contribuer à la survenue de ces effets, ils doivent donc êtreinterrompus et la fonction rénale doit être surveillée au cours despremières semaines de traitement par trandolapril.

Certains patients hypertendus sans maladie vasculaire rénale pré-existanteapparente, ont présenté des cas d'augmentation de l'azote uréique sanguin etde la créatinine sérique, habituellement mineures et transitoires, enparticulier lorsque le trandolapril était associé à un diurétique.

Une protéinurie peut apparaitre et ce risque augmente en cas d'insuffisance­rénale pré-existante. Une diminution de la posologie et/ou un arrêt dudiurétique et/ou du trandolapril peuvent être nécessaires.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, le risqued’hyper­kaliémie doit être envisagé et le taux d’électrolytes du patientdoit être contrôlé régulièrement.

Chez les patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde et présentant dessignes de dysfonctionnement rénal (créatinémie supérieure à 177 µmol/let/ou une protéinurie excédant 500 mg/24 h), le traitement par trandolaprilne doit pas être administré. Si un dysfonctionnement rénal apparait pendantle traitement au trandolapril (créatinine sérique supérieure à 265 µmol/lou deux fois supérieure à la valeur antérieure au traitement) le médecindevra alors envisager l'interruption du traitement par trandolapril.

En l'absence de données concernant l'administration du trandolapril à despatients ayant subi une greffe de rein, le traitement par le trandolapril estdéconseillé chez ce type de patients.

Hypersensibili­té/angio-œdème

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été observé dans de rares cas, chez des patientstraités par des IEC, y compris le trandolapril. Il peut survenir à n'importequel moment au cours du traitement mais il est plus susceptible de se produireau cours des premières semaines de traitement. Il est rare qu'un angio-œdèmesurvienne pour la première fois après une phase prolongée de traitement parun IEC. Dans ce cas, le trandolapril doit être immédiatement interrompu et untraitement ainsi qu'une surveillance appropriée devront être mis en place afinde s'assurer de la disparition complète des symptômes avant de laisser partirle malade de l’hôpital. Même dans les cas où l'on n'observe qu'ungonflement de la langue, sans détresse respiratoire, les patients peuventnécessiter une mise en observation prolongée car un traitement parantihistami­niques et corticostéroïdes peut s'avérer être insuffisant. Unangio-œdème de la face se résout généralement de façon spontanée.

Des décès ont été très rarement rapportés à la suite d'angio-œdèmeassocié à un œdème du larynx ou de la langue. Les patients dont la langue,la glotte ou le larynx sont atteints, sont susceptibles de présenter uneobstruction des voies aériennes, particulièrement s'ils ont un antécédent dechirurgie des voies aériennes. Dans ce cas, un traitement d'urgence doit êtreappliqué, ce traitement pouvant comporter une injection d'une solutiond'adré­naline sous-cutanée à 0,1% (0,3 – 0,5 ml) et/ou toutes mesuresvisant à désobstruer les voies aériennes doivent être mis en œuvre. Lepatient devra être soumis à une surveillance médicale étroite jusqu'à ladisparition complète et prolongée des symptômes. La prudence est de mise chezles patients ayant un antécédent d’œdème angioneurotique idiopathique etle trandolapril est contre-indiqué en cas d’œdème de Quincke qui est uneffet indésirable aux IEC (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de trandolapril. Letraitement par trandolapril ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.3 et 4­.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par exemple : sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et lavildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-œdème (par exemple :gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinterespi­ratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lorsde la mise en route d’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR(par exemple : sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez unpatient prenant déjà un IEC.

Il a été rapporté une incidence plus élevée d'angio-œdème chez lespatients noirs traités par IEC que chez les patients non-noirs.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'unIEC peuvent présenter un risque accru d'angio-œdème sous traitement par IEC(voir rubrique 4.3).

Des cas d'angio-œdème intestinal ont été rapportés chez les patientstraités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaientdes douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certainscas, il n'y avait pas d'angio-œdème facial au préalable et le taux deC1-estérase était normal.

L'angio-œdème a été diagnostiqué lors d'examens tels que scannerabdominal, échographie ou au cours d'une chirurgie et les symptômes ontdisparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doit être undiagnostic différentiel chez les patients traités par IEC se présentant pourdouleur abdominale (voir rubrique 4.8).

Réactions anaphylactiques chez les patients hémodialysés

Des réactions anaphylactiques ont été rapportées chez des patients sousdialyse avec des membranes à haut débit (par ex. AN 69) et traitéssimulta­nément par un IEC. Chez ces patients, il faut envisager l'utilisationd'un autre type de membrane de dialyse ou une autre classed'antihy­pertenseur.

Réactions anaphylactiques pendant l'aphérèse des lipoprotéines de bassedensité (LDL)

De rares réactions anaphylactiques (parfois fatales) ont été observéeschez des patients recevant des IEC lors d'aphérèse des lipoprotéines de bassedensité (LDL) au dextran sulphate. Ces réactions peuvent être évitées eninterrompant temporairement le traitement par les IEC avant chaqueaphérèse.

Désensibilisation

Des réactions anaphylactiques (parfois fatales) ont été observées chezdes patients recevant des IEC lors de désensibilisation (par exempleHymenoptera venom). Chez ces mêmes patients, ces réactions ont été évitéesen suspendant temporairement le traitement par IEC, mais sont réapparues aprèsune ré-administration fortuite de ce type de médicament.

Insuffisance hépatique

Le trandolapril étant métabolisé en métabolite actif par le foie, ilconvient d'être particulièrement prudent et de surveiller étroitement lespatients présentant une altération de la fonction hépatique.

Dans de rares cas, les IEC ont été associés à un syndrome débutant parun ictère cholestatique et pouvant évoluer vers une nécrose hépatiquefulminante parfois mortelle. Le mécanisme qui est la base de ce syndrome n'estpas encore expliqué. Les patients traités par IEC qui développent unejaunisse ou une augmentation importante des enzymes hépatiques doiventinterrompre la prise d'IEC et faire l'objet d'un suivi médical approprié.

Neutropénie/ Agranulocytose

Neutropénie/a­granulocytose, thrombocytopénie et anémie ont étérapportées chez des patients recevant des IEC. Chez des patients ayant unefonction rénale normale et sans autre facteur de complication, la neutropéniesurvient rarement. La neutropénie et l'agranulocytose sont réversibles aprèsinterruption du traitement par IEC. Le trandolapril sera utilisé avec uneextrême prudence chez les patients ayant une collagénose vasculaire (tellesqu’un lupus érythémateux disséminé ou une sclérodermie), un traitementimmu­nosuppresseur, un traitement par allopurinol ou procaïnamide, ou uneassociation de ces facteurs de complication, particulièrement si la fonctionrénale pré-existante est altérée et un traitement concomitant, enparticulier par les corticoïdes et les antimétaboliques. Certains de cespatients ont développé des infections graves qui dans certains cas n'ont pasrépondu à un traitement antibiotique intensif.

Si le trandolapril est utilisé chez de tels patients, un contrôlepériodique du nombre de leucocytes et de la protéinurie dans les urines estconseillé et les patients doivent être avertis à signaler tout signed'infection.

Particularités ethniques

Les IEC entraînent un taux plus élevé d'angio-œdème chez les patientsnoirs que chez les autres patients. Comme pour les autres IEC, le trandolaprilpeut être moins efficace dans la diminution de la pression artérielle chez lessujets noirs que chez les autres sujets, peut-être en raison d'une prévalenceplus élevée de l'hypertension à faible taux de rénine chez la populationhyper­tendue noire.

Toux

Une toux a été rapportée lors de la prise d’IEC. Typiquement, la touxest sèche, non productive, persistante et résolutive après arrêt dutraitement. La toux induite par les IEC doit être envisagée lors du diagnosticdif­férentiel d'une toux.

Chirurgie/Anes­thésie

Une hypotension peut survenir chez des patients subissant une interventionchi­rurgicale majeure ou traités par un agent anesthésique. Le trandolaprilpeut bloquer la production de l'angiotensine II secondaire à la libération derénine. Si une hypotension se produit et qu'elle est attribuée à cemécanisme, celle-ci pourra être corrigée par un remplissage vasculaire.

Population pédiatrique

L'efficacité et la tolérance du trandolapril chez l'enfant n'ont pas étéétudiées.

Kaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez des patientshypertendus (voir rubrique 4.5). Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémiecar ils inhibent la libération d’aldostérone. Cet effet n’estgénéralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale estnormale. Cependant, chez les patients ayant une fonction rénale altérée, uneaggravation de la fonction rénale, un âge >70 ans, un diabète, desévènements intercurrents, en particulier déshydratation, décompensation­cardiaque aigue, acidose métabolique et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium oudes médicaments susceptibles d’augmenter la kaliémie (par exemple,héparine, du triméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d'hyperaldosté­ronisme primaire ne réagissentgéné­ralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. L'administration de trandolapril est doncdéconseillée.

Protéinurie

Une protéinurie peut apparaitre particulièrement chez les patientsprésentant une insuffisance rénale existante ou prenant des doses relativementélevées de trandolapril. Dans ce cas, le trandolapril doit uniquement êtreadministré après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque dutraitement chez les patients atteints de protéinurie cliniquement importante(plus d'1 g/jour). Les paramètres cliniques et biologiques devront êtrerégulièrement contrôlés.

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou parl'insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée pendant le premiermois de traitement par un IEC (voir rubrique 4.5).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Lithium

L'association de lithium et de trandolapril est généralement déconseillée(voir rubrique 4.5).

Ce médicament n'est généralement pas recommandé en association avec lesdiurétiques épargneurs potassiques et les sels de potassium (voirrubrique 4.5).

Généralité

Chez certains patients déjà traités avec un diurétique, en particulier sice traitement a récemment été mis en place, la chute de la pressionartérielle lors de la mise en place du traitement par trandolapril peut êtreexcessive.

Excipients

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Pour les associations à éviter, voir la rubrique 4.4.

+ Diurétiques

Lorsqu'un diurétique ou un hypertenseur est ajouté au traitement d'unpatient sous trandolapril, l'effet antihypertenseur est généralement cumulé.Les bêta-bloquants ne doivent être associés au trandolapril que soussurveillance étroite.

Les patients traités par diurétiques, et en particulier les patients quiont récemment débuté le traitement, peuvent présenter une chute importantede la pression artérielle et/ou une insuffisance rénale aigüe lors del'instauration du traitement par un IEC.

Le risque de survenue d'une hypotension symptomatique avec le trandolaprilpeut être réduit par l'arrêt préalable des diurétiques, avantl’instauration du traitement par trandolapril et par l'administration initialed'une posologie réduite d'inhibiteur de l'enzyme de conversion (voirrubrique 4.4).

+ Diurétique épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités partrandolapril. Les diurétiques épargneurs de potassium (par exemple :spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques, lessubstituts de sel contenant du potassium, l’insuffisance rénale, le diabètesucré et/ou un dysfonctionnement ventriculaire gauche après un infarctus dumyocarde peuvent entraîner des augmentations significatives de la kaliémie. Ilconvient également de faire preuve de prudence lors de l’administration detrandolapril avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que letriméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole) car letriméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel quel’amiloride. Par conséquent, l’association de trandolapril avec lesmédicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisationcon­comitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et êtreaccompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

Dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo, en groupeparallèle, chez des patients ayant survécu à un infarctus du myocarde aiguavec une dysfonction systolique ventriculaire gauche résiduelle (étudeTRACE – TRAndolapril cardiac Evaluation), une hyperkaliémie a étérapportée comme évènement indésirable chez 5% (0,2% liés au traitement) et3% (sans relation causale) des sujets dans le groupe trandolapril et le groupeplacebo. Quatre-vingt sujets (80%) de cette étude ont reçu des diurétiques(voir aussi rubrique 4.4).

Si le trandolapril est administré simultanément avec un diurétiqued'épargne potassique, l'hypokaliémie induite par les diurétiques pourraitêtre améliorée.

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Lithium

Le trandolapril peut diminuer l’élimination du lithium. Des augmentationsré­versibles de la lithémie et donc de sa toxicité ont été rapportéespendant l'administration concomitante de lithium avec des IEC. L'utilisation­simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter le risque de toxicitédu lithium et accroitre ce risque déjà augmenté par la prise d'IEC.L'association du trandolapril avec le lithium n'est pas recommandée, mais sielle s'avère indispensable, une surveillance étroite de la lithémie devraêtre réalisée (voir rubrique 4.4).

+ Allopurinol, procaïnamide, cytostatiques et immunosuppres­seurs,corticoïdes systémiques

Leur utilisation simultanée avec des IEC peut augmenter le risque deleucopénie.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant l'aspirine =3 g/jour

L'administration chronique d'anti-inflammatoires non stéroïdiens peutdiminuer l'effet antihypertenseur des IEC. Les anti-inflammatoires nonstéroïdiens et les IEC exercent un effet additif en termes d'augmentation dutaux de potassium sérique, et peuvent entrainer une détérioration de lafonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles. Dans de rarescas, une insuffisance rénale aiguë peut survenir, en particulier chez despatients ayant une insuffisance rénale, tels que les personnes âgées oudéshydratées. Une surveillance étroite de la pression artérielle devra êtreinstaurée lors de l’ajout ou de l’arrêt de tout AINS chez les patientstraités par trandolapril.

+ Autres agents contre l'hypertension

La prise simultanée de ces agents peut augmenter l'effet hypotenseur dutrandolapril. La prise simultanée de nitroglycérine et d'autres dérivésnitrés, ou d'autres vasodilatateurs peut diminuer la pression artérielle.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Antidépresseurs tricycliques/An­tipsychotiques/A­nesthésiants

L'administration simultanée de certains anesthésiques par inhalation,an­tidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec des IEC peut conduire àune accentuation de la diminution de la pression artérielle (voirrubrique 4.4).

+ Substances sympathicomimé­tiques

Les substances sympathicomimé­tiques peuvent diminuer les effetsantihyper­tenseurs des IEC. Les patients traités avec ce type de médicamentsdoivent être soumis à une surveillance étroite.

+ Antidiabétiques

Les études épidémiologiques ont suggéré que l'administrati­onconcomitante d'IEC et de médicaments antidiabétiques (insuline, agentshypogly­cémiants par voie orale) pourrait faire baisser le taux de glucose dansle sang, avec un risque d'hypoglycémie plus important. Ce phénomène sembleplus probable dans les premières semaines de traitement combiné et chez lespatients atteints d'insuffisance rénale.

+ Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêtabloquants,dé­rivés nitrés

Le trandolapril peut être administré simultanément avec de l'acideacétyl­salicylique (à des doses cardiologiques), des thrombolytiques, desbêtabloquants et/ou des dérivés nitrés.

+ Médicament augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par exemple : sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et lavildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-œdème (voirrubrique 4.4).

+ Utilisation de membranes de haute perméabilité en polyacrylonitrile lorsde l'hémodialyse

Des réactions anaphylactoïdes ont été observées au cours d'hémodialyse­sutilisant des membranes de haute perméabilité en polyacrylonitrile chez despatients traités par IEC. De même qu'avec les autres antihypertenseurs decette classe, cette association doit être évitée lors de la prescriptiond'IEC à des patients hémodialysés.

+ Antiacides

Leur administration peut entrainer une diminution de l’absorptiondes I­EC.

+ Alcool

L’alcool augmente le risque d’hypotension.

+ Anesthésiques

L’effet hypotensif de certains anesthésiques par inhalation peut êtreaccentué par les IEC.

+ Absence d'interactions avec d'autres médicaments chez lesvolontaires sa­ins

Dans les études menées chez des volontaires sains, aucune interactionphar­macocinétique n'a été observée en cas d'association avec la digoxine, lefurosémide, la nifédipine, le glibenclamide, le propranolol et la cimétidine.Les propriétés anticoagulantes de la warfarine ne sont pas affectées en casd'association avec le trandolapril.

Aucune interaction clinique n'a été observée chez les patients présentantun dysfonctionnement ventriculaire gauche après un infarctus du myocarde en casd’administration associée de trandolapril avec des thrombolytiques, del’aspirine, des bétabloquants, des inhibiteurs calciques, des dérivésnitrés, des anticoagulants, des diurétiques ou de la digoxine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'utilisation d'IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aucours des 2èmes et 3èmes trimestres de la grossesse (voir rubrique4.3 et 4­.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. A moins que le traitement IECne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2èmes et 3èmes trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie). (Voir aussi rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC àpartir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voutedu crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveilléssur le plan tensionnel (voir aussi rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation dutrandolapril au cours de l'allaitement, TRANDOLAPRIL ARROW est déconseillé. Ilest préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécuritébien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou leprématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Etant donné les propriétés pharmacologiques du trandolapril, aucun effetparticulier n’est attendu. Aucune étude n’a été réalisée concernant leseffets du trandolapril sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

Chez certains individus, les IEC peuvent affecter la capacité de conduite oud'utilisation des machines, en particulier au début du traitement, après uneaugmentation de la dose, lors de la transition après un traitement avec unautre médicament ou en cas d'absorption concomitante d'alcool. Par conséquent,il est déconseillé de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine pendantplusieurs heures après la première dose ou, par la suite, après uneaugmentation de dose.

4.8. Effets indésirables

Ci-après sont indiqués les effets indésirables qui ont été rapportésdurant les études cliniques concernant l’hypertension (n = 2520) et après uninfarctus du myocarde (n = 876) et à partir de données recueillies aprèscommerci­alisation du trandolapril.

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours du traitementpar trandolapril et par d'autres IEC avec les fréquences suivantes : trèsfréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000,<1/100) ; rare (≥1/10000, <1/1000) ; très rare (<1/10,000) ;indéterminée (ne pouvant être estimé à partir des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité, quand le degré degravité peut être établi.

Infections et infestations

Peu fréquent : infections des voies respiratoires supérieures.

Rare : infection urinaire, bronchite, pharyngites.

Troubles hématologiques et du système lymphatique

Rare : diminution du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite, troublesplaqu­ettaires, anémie, leucopénie, dépression de la moelle épinière,neutro­pénie, éosinophilie.

Très rare : thrombocytopénie, agranulocytose (voir rubrique 4.4.), anémiehémolytique, lymphadénopathie, maladies auto-immunes.

Indéterminée : pancytopénie.

Ces modifications hématologiques apparaissent le plus souvent chez lespatients souffrant d'insuffisance rénale et chez les patients atteints d'unemaladie du collagène, telle qu’un lupus érythémateux et une sclérodermie,et en cas de prise simultanée de médicaments susceptibles d'entraîneréga­lement une modification hématologique (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Chez les patients atteints d’un déficit congénital en G6-PDH, des casisolés d'anémie hémolytique ont été rapportés.

Troubles du système immunitaire

Rare : réaction allergique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : hyperkaliémie, anorexie.

Rare : hyperglycémie, hyponatrémie, hypercholesté­rolémie,hyper­lipidémie, hyperuricémie, goutte, augmentation de l’appétit, anomalieenzyma­tique.

Très rare : hypoglycémie.

Troubles psychiatriques

Peu fréquent : troubles de l'humeur, troubles du sommeil, insomnie, baissede la libido.

Rare : confusion mentale, dépression, hallucinations, anxiété, agitation,apathie.

Troubles du système nerveux

Fréquents : étourdissements, maux de tête.

Peu fréquents : paresthésie, vertiges, troubles du goût.

Rare : somnolence, troubles de l'équilibre, convulsions musculaires,ner­vosité, acouphènes, troubles de la vision, syncope, migraine, migrainesans aura.

Troubles oculaires

Rares : blépharite, œdème conjonctival, déficience visuelle, troublesoculaires.

Troubles cardiaques

Peu fréquents : infarctus du myocarde ou accident cérébrovascula­ire,éventuelle­ment secondaire à une hypotension excessive chez des patients àhaut risque (voir rubrique 4.4), ischémie du myocarde, angine de poitrine,insuf­fisance cardiaque, palpitations, tachycardie.

Indéterminée : bloc auriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque, arythmie,élec­trocardiogram­me anormal.

Occasionnellement, au début du traitement ou lors de l'augmentation de laposologie de trandolapril et/ou de diurétique, un phénomène d'hypotensionpeut se produire, en particulier chez les patients à haut risque, à savoir lespatients présentant un déficit en sel ou une déplétion volumique suite à untraitement diurétique, une insuffisance cardiaque ou une hypertension sévèreou rénale. Des symptômes tels que des sensations vertigineuses, une sensationde fatigue, des troubles de la vision rarement accompagnés d'une perte deconnaissance peuvent également se produire.

Des cas isolés de tachycardie, palpitations, arythmie, douleurs thoraciques,angine de poitrine, infarctus du myocarde, ischémie transitoire et accidentscérébraux ont été signalés suite à la prise d'IEC, suivie d'une fortechute de pression artérielle.

En cas d'administration de trandolapril à des patients ayant subi uninfarctus aigu du myocarde, un bloc auriculo-ventriculaire de deuxième outroisième degré et/ou une hypotension sévère et/ou une insuffisance rénalesévère, et, dans de rares cas, un choc cardiogénique peuvent se produire,parti­culièrement au cours des 24 premières heures de traitement.

Troubles vasculaires

Fréquent : effets orthostatiques (y compris l'hypotension*).

Peu fréquent : phénomène de Raynaud.

Rare : hypertension, angiopathie, troubles vasculaires périphériques,va­rices.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent : toux.

Peu fréquents : dyspnée, rhinite, maux de gorge, enrouement, sinusite,stomatite, glossite.

Rare : épitaxie, infiltration pulmonaire.

Très rare : bronchospasme, alvéolite allergique / pneumopathieé­osinophile.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents : diarrhée, vomissements.

Peu fréquents : nausée, douleurs abdominales et indigestion,con­stipation.

Rare : bouche sèche, perte d'appétit, hématèmèse, gastrite,flatu­lence.

Très rare : iléus, pancréatite, angio-œdème intestinal.

Troubles hépatobiliaires

Très rare : hépatite- hépatocellulaire ou cholestatique, jaunisse.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Peu fréquents : éruption, prurit (démangeaisons).

Rare : hypersensibili­té/œdème de Quincke : un œdème de Quincke de laface, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte, et/ou du larynxa été rarement signalé (voir rubrique 4.4), urticaire, alopécie, psoriasis,eczéma, acné, peau sèche, diaphorèse, pemphigus, érythème multiforme,pho­tosensibilité, rougeurs, onycholyse, aggravation de la maladie deRaynaud.

Très rare : nécrolyse épidermique toxique, Syndrome deStevens-Johnson.

Un ensemble de symptômes ont été signalés incluant un ou plusieurssymptômes parmi les suivants : fièvre, vascularite, myalgie,arthral­gie/arthrite, anticorps antinucléaires positifs, vitesse desédimentation des globules rouges élevée, éosinophilie et leucocytose,é­ruption cutanée, photosensibilité ou autre manifestation dermatologique.

Troubles musculo-squelettique et du tissu conjonctif

Peu fréquents : mal de dos, spasmes musculaires, douleur auxextrémités.

Rare : arthralgie, douleur osseuse, arthrose.

Indéterminée : myalgie.

Troubles rénaux et des voies urinaires

Fréquent : insuffisance rénale.

Rare : urémie, insuffisance rénale aiguë, protéinurie, polyurie,polla­kiurie.

Très rare : oligurie/anurie, néphrite bactérienne interstitielle.

Maladies/troubles des organes génitaux et des seins

Peu fréquent : impuissance.

Rare : gynécomastie.

Troubles congénitaux, familiaux et génétiques

Rare : malformation artérielle congénitale, ichtyose.

Troubles généraux et réactions au point d'administration

Fréquents : asthénie.

Peu fréquents : fatigue, malaise, douleur à la poitrine, œdèmepériphérique, sensation anormale.

Rare : bouffées de chaleur, œdème.

Indéterminée : fièvre.

Examens biologiques

Peu fréquent : augmentation du taux d'urée dans le sang, augmentation dutaux de créatinine sérique, augmentation des enzymes hépatiques.

Rare : augmentation de la bilirubinémie.

Indéterminée : augmentation du taux de phosphatase alcaline sérique,augmen­tation du taux de lacticodéshydro­génase dans le sang, tests médicauxanormaux.

Blessure, intoxication et complications postopératoires

Rare : lésions.

* L’hypotension est un effet indésirable fréquent chez les patientsatteints d’un dysfonctionnement ventriculaire gauche suite à un infarctus dumyocarde et ayant participé à l’étude clinique TRACE (n = 876). Cependant,cet effet indésirable a été peu fréquent lors des études cliniques surl’hypertension artérielle (n = 2520).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec les IEC en tantque classe (fréquence non précisée) :

Troubles hématologiques et du système lymphatique

Pantocytopénie, anémie hémolytique, éosinophilie et/ou augmentation desanticorps antinucléaires.

Troubles du système nerveux

Etat confusionnel.

Troubles oculaires

Vision trouble.

Affections cardiaques

Angine de poitrine, infarctus du myocarde, bloc AV, bradycardie, arrêtcardiaque, tachycardie.

Affections vasculaires

Hémorragie cérébrale, accident ischémique transitoire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Sinusite, rhinite, glossite, bronchospasme.

Affections gastro-intestinales

Iléus, angio-œdème intestinal.

Affections hépato-biliaires

Ictère cholestatique, hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Erythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, épidermolyse bulleusetoxique, éruptions psoriasiforme et alopécie.

Affections du rein et des voies urinaires

Augmentation de la bilirubinémie, anémie hémolytique en cas de déficitcongénital en G-6-PD (glucose-6-phosphate déshydrogénase).

Examens biologiques

Diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des données limitées sont disponibles concernant le surdosage chez l'homme.Les principaux effets du surdosage signalés à ce jour sont une hypotensionsévère, qui commence environ six heures après la prise, accompagnée dublocage du système rénine-angiotensine et d'étourdissement. Les symptômesassociés à un surdosage d'IEC peuvent inclure : choc circulatoire, troublesélectro­lytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie,pal­pitations, bradycardie, vertiges, anxiété et toux.

Après l'ingestion d'une dose excessive, les signes vitaux, lesconcentrations sériques d’électrolytes et de créatinines doivent êtresurveillées constamment, de préférence en unité de soins intensifs. Lesmesures thérapeutiques dépendent de la sévérité des symptômes. Sil'ingestion est récente, adoptez des mesures visant à éliminer letrandolaprilate (par exemple : vomissement, lavage d'estomac, administration­d'absorbants et de sulfate de sodium). En cas d'hypotension symptomatique, lepatient doit être placé en position de choc et un traitement avec un sérumphysiologique ou par tout autre moyen d'expansion volémique doit êtreinstauré dès que possible. L'administration d'angiotensine II peut êtreenvisagée. Une bradycardie ou des réactions vasovagales graves peuvent êtretraités avec de l’atropine. Le traitement par pacemaker est indiqué en casde bradycardie résistante au traitement. On ne sait pas si le trandolaprilatepeut être éliminé de l’organisme par hémolyse.

La dose maximale de trandolapril administrée dans le cadre des étudescliniques a été une dose unique de 32 mg sur des volontaires sains et de16 mg en plusieurs doses quotidiennes pour les patients hypertendus. Letrandolapril a été toléré sans aucun symptôme de surdosage.

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage autrandolapril.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC)non associés, code ATC : C09AA10.

TRANDOLAPRIL ARROW contient une prodrogue, le trandolapril, un IECnon-peptidique avec groupe carboxyl mais sans groupe sulphydryl. Le trandolaprilest rapidement absorbé puis hydrolysé de façon non spécifique en sonpuissant métabolite actif de longue durée, le trandolaprilate.

Le trandolaprilate se lie solidement et de manière saturable à l'IEC.

L'administration de trandolapril provoque une diminution de la concentration­d'angiotensine II, d'aldostérone et du facteur natriurétique atrial et uneaugmentation de l'activité de la rénine dans le plasma ainsi que de laconcentration d'angiotensine I. Le trandolapril module donc le systèmerénine-angiotensine-aldostérone – qui joue un rôle primordial dans larégulation du volume sanguin et de la pression artérielle – et a donc uneffet bénéfique contre l'hypertension.

L'administration des doses thérapeutiques habituelles de TRANDOLAPRIL ARROWaux patients hypertendus entraîne une réduction marquée de la pressionartérielle à la fois en position allongée et debout. L'effet antihypertenseurse manifeste déjà après 1 heure, avec un pic entre 8 et 12 heures, et durependant au moins 24 heures.

Les propriétés du trandolapril expliquent les résultats obtenus concernantla régression de l'hypertrophie cardiaque avec amélioration de la fonctiondiastolique et amélioration de la compliance artérielle dans l'espècehumaine. De plus, une diminution de l'hypertrophie vasculaire a étédémontrée chez l'animal.

Le traitement au long cours par trandolapril réduit de manièresignifi­cative la mortalité d'origine cardio-vasculaire et notamment le risquede mort subite et l'occurrence d'insuffisance cardiaque sévère ourésistante.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II ne doiventdonc pas être associés chez les patients atteints de néphropathiedi­abétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou parantagonistes des récepteurs à l’angiotensine II chez des patients atteintsd’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ousans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurémenten raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Lesdécès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébrauxont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo;de même les événements indésirables et certains événements indésirablesgraves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénaleont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans legroupe placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le trandolapril est rapidement absorbé après administration orale. Laquantité absorbée représente 40–60% de la dose administrée et n'est pasinfluencée par la prise d'aliments.

Le pic de concentration plasmatique du trandolapril est atteint en unetrentaine de minutes après l'administration. Le trandolapril est rapidementéliminé avec une demi-vie de moins d'une heure.

Le trandolapril est hydrolysé en son métabolite actif, le trandolaprila­te,inhibiteur spécifique de l'ACE (enzyme de conversion de l'angiotensine). Laquantité de trandolaprilate formée n'est pas modifiée par la consommation denourriture. Le pic de concentration plasmatique du trandolaprilate est atteinten 4 à 6 heures après la prise.

La liaison du trandalaprilate aux protéines plasmatiques est supérieure à80%. Il se fixe de façon saturable et avec une forte affinité sur l'enzyme deconversion. La majeure partie du trandolaprilate circulant est par ailleursfixée à l'albumine de façon non saturable.

Après administration répétée de trandolapril en prise unique quotidienne,l'état d'équilibre est atteint en quatre jours en moyenne, à la fois chez lesvolontaires sains et chez les patients hypertendus, jeunes et âgés. Lademi-vie effective d'accumulation du trandolaprilate est comprise entre 16 et24 heures. La demi-vie terminale de l'élimination est comprise entre 47 et98 heures, en fonction de la dose. Cette phase terminale représentepro­bablement 5 liaisons/dis­sociation dutrandolapri­late/complexe I­EC.

Le trandolaprilate éliminé dans les urines sous une forme inchangéereprésente 10 à 15 % de la dose administrée. Après l'administration oraledu produit marqué chez l'homme, 33% de la radioactivité sont retrouvés dansles urines et 66% dans les fèces.

La clairance rénale de trandolaprilate est proportionnelle à la clairancede la créatinine. Les concentrations plasmatiques de trandolaprilate sontsignifica­tivement plus élevées chez les patients ayant une clairance decréatinine inférieure ou égale à 30 ml/min. Après une administration­répétée chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique, l'étatd'équilibre est également atteint en quatre jours environ, quel que soit lasévérité de l'insuffisance rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études précliniques, des effets n'ont été observés qu'à desexpositions jugées nettement supérieures à l'exposition maximale chezl'homme, reflétant ainsi leur faible pertinence en clinique dans l'espècehumaine. Ces effets incluent anémie, irritation gastrique et ulcération.

Les études de la toxicité de reproduction ont mis en évidence desanomalies du développement rénal chez le jeune rat avec augmentation de lafréquence des dilatations du bassinet du rein après l'administration de doses≥ 10 mg/kg/jour, mais le développement de la descendance est resténormal.

Le trandolapril n'a pas montré de potentiel carcinogène ou mutagène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Povidone K17, lactose monohydraté, amidon de maïs, croscarmellose sodique,stearyl fumarate de sodium.

Composition de l'enveloppe de la gélule: dioxyde de titane (E –171),gélatine.

Encre noire d'imprimerie: gomme laque, propylène glycol, eau purifiée,hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 20, 28, 50, 56, 84 (seulement pour le 0.5 mg ; 2 mg et 4 mg), 98 et100 gélules sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation locale en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 396 034 4 5: 14 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 396 035 0 6: 20 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 396 036 7 4: 28 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 396 037 3 5: 50 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 396 039 6 4: 56 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 399 916 8 9: 84 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 396 040 4 6: 98 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 396 041 0 7: 100 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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