RECIVIT 400 microgrammes, comprimé sublingual - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RECIVIT 400 microgrammes, comprimé sublingual

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 630 microgrammes de citrate de fentanyl,équivalent à 400 microgrammes de fentanyl.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 0,651 mg desodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sublingual.

Comprimé blanc, convexe, triangulaire de 5,6 mm de hauteur avec uneimpression « 4 » à l’encre noire sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RECIVIT est indiqué pour le traitement des accès douloureux paroxystiques(ADP) chez les patients adultes recevant déjà un traitement de fond opioïdepour les douleurs chroniques d’origine cancéreuse. L’accès douloureuxparo­xystique est une exacerbation passagère d’une douleur persistante parailleurs contrôlée par un traitement de fond.

Les patients recevant un traitement de fond opioïde sont ceux prenant aumoins 60 mg de morphine par voie orale par jour, au moins 25 microgrammes parheure de fentanyl transdermique, au moins 30 mg d'oxycodone par jour, au moins8 mg d'hydromorphone par voie orale par jour ou une dose équianalgésique d'unautre opioïde pendant une durée d'au moins une semaine.

4.2. Posologie et mode d'administration

L’initiation et le suivi du traitement doivent être réalisés sous lasurveillance d’un médecin expérimenté dans la gestion de traitementsopioïdes chez les patients cancéreux. Les médecins doivent tenir compte dupotentiel d’abus de fentanyl.

Afin de réduire au minimum les risques d'effets indésirables liés auxopioïdes et de déterminer la dose la plus „efficace“ adaptée à unpatient, il est indispensable que les patients soient étroitement surveilléspar des professionnels de santé durant la période de titration. RECIVIT n'estpas interchangeable sur la base d'une équivalence de dose avec d'autresmédicaments contenant du fentanyl à action rapide prescrits pour les accèsdouloureux paroxystiques d'origine cancéreuse, étant donné que les profilspharma­cocinétiques et/ou les schémas posologiques de ces produits sontsignifica­tivement différents. Les patients doivent être informés du faitqu’ils ne peuvent pas prendre deux formulations différentes de fentanylsimul­tanément pour le traitement d’accès douloureux paroxystiques, etd’arrêter tout autre produit à base de fentanyl antérieurement prescritpour les accès douloureux paroxystiques avant de passer à RECIVIT. Le nombrede dosages différents de RECIVIT prescrit au patient, à tout moment, doitêtre réduit au minimum pour éviter les erreurs et un surdosage potentiel.

RECIVIT doit être placé directement sous la langue et le plus loinpossible.

Les comprimés de RECIVIT ne doivent pas être avalés, mais ils doiventfondre complètement dans la cavité sublinguale, sans être mâchés ni sucés.Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas manger ni boireavant dissolution complète du comprimé sublingual.

Si, 30 minutes après la prise, il reste des morceaux de comprimé deRECIVIT, ils peuvent cependant être avalés.

Les patients souffrant de sècheresse buccale peuvent utiliser de l’eaupour humidifier la muqueuse buccale avant la prise de RECIVIT.

Une fois sorti de la plaquette thermoformée, le comprimé ne doit pas êtreconservé étant donné que l’intégrité du comprimé ne peut pas êtregarantie et qu’un risque d’exposition accidentelle peut survenir (voir aussirubrique 4.4 pour les mises en garde concernant l’enfant).

Les patients doivent être informés de conserver RECIVIT dans un endroitsous clé, hors de la portée des enfants.

Titration de la dose

Avant de déterminer la posologie optimale de RECIVIT pour chaque patient, ilest nécessaire de s’assurer que la douleur de fond est contrôlée par untraitement opioïde et qu’il ne présente pas plus de 4 épisodes d’ADPpar jour.

L’objectif de la titration de la dose consiste à identifier une dosed’entretien optimale pour le traitement continu des accès douloureuxparo­xystiques. Cette dose optimale devrait apporter une analgésie adéquateavec un niveau acceptable d’effets indésirables.

La dose optimale de RECIVIT doit être déterminée individuellement partitration progressive, pour chaque patient. Plusieurs dosages sont disponibleset peuvent être utilisés pendant la phase de titration. La dose initiale deRECIVIT utilisée doit être de 133 microgrammes, en augmentant la posologie sinécessaire, dans la gamme des dosages disponibles.

Les patients doivent être surveillés attentivement jusqu’à ce qu’unedose optimale ait été atteinte.

En l’absence de contrôle suffisant de la douleur, la possibilitéd’hy­peralgésie, de tolérance et de progression de la maladie sous-jacentedoit être envisagée (voir rubrique 4.4).

La substitution d’autres produits contenant du fentanyl par RECIVIT ne doitpas être effectuée avec un rapport de 1:1 compte tenu des différents profilsd’absor­ption. Si les patients passent d’un autre produit contenant dufentanyl à RECIVIT, une nouvelle titration de la dose avec RECIVIT estnécessaire.

Le schéma posologique suivant est recommandé pour la titration. Le médecindoit toutefois toujours prendre en compte les besoins cliniques du patient, sonâge et toute pathologie associée.

Tous les patients doivent débuter le traitement avec un seul comprimésublingual de 133 microgrammes. Si une analgésie adéquate n’est pasatteinte dans les 15 à 30 minutes suivant l’administration d’un comprimésublingual, un comprimé sublingual supplémentaire (deuxième) de133 microgrammes peut être administré. Si le traitement d’un accèsdouloureux paroxystique nécessite plus d’une unité de dosage, uneaugmentation de la dose jusqu’au dosage de comprimé suivant devra êtreenvisagée (voir figure ci-dessous). L’augmentation posologique doit sepoursuivre par étape jusqu’à obtention d’une analgésie adéquate.A partir de la dose de 533 microgrammes, le dosage du comprimé sublingualsup­plémentaire (deuxième) peut être de 133 à 267 microgrammes. Cela estillustré dans le tableau ci-dessous. Pendant la phase de titration, le nombremaximal de comprimés sublinguaux à administrer pour un seul accès douloureuxparo­xystique ne doit pas être supérieur à deux (2).

Si la dose supérieure permettant d’obtenir une analgésie efficaceprovoque des effets indésirables considérés comme inacceptables, une doseintermédiaire peut être administrée (en utilisant le comprimé de 67 ou de133 microgrammes).

Les doses supérieures à 800 microgrammes n’ont pas été évaluées aucours des études cliniques.

Afin de minimiser le risque d’effet indésirable lié aux opioïdes etd’identifier la dose appropriée, les patients doivent être suivissoigneusement par un professionnel de santé pendant le processus detitration.

Traitement d’entretien

Lorsque la dose appropriée, qui peut être supérieure à un comprimé, aété déterminée, le patient doit continuer à utiliser cette dose. Laconsommation doit être limitée à quatre doses de RECIVIT par jour.

Réajustement de la dose

En cas d’observation d’une modification importante de la réponse à ladose de titration (analgésie ou effet indésirable) une réadaptation de ladose peut être nécessaire pour assurer le maintien d’une dose optimale. Pourl'ajustement de la dose, les mêmes principes que ceux décrits pour latitration s'appliquent (voir ci-dessus).

Si le patient présente systématiquement plus de quatre accès douloureuxparo­xystiques par jour, la posologie de l’opioïde à longue durée d’actionutilisé pour traiter la douleur de fond doit être réévaluée. En cas demodification de cet opioïde à longue durée d’action ou de sa posologie, ladose de RECIVIT doit être réévaluée et éventuellement réadaptée pourgarantir l’utilisation d’une dose optimale.

Toute nouvelle adaptation de la dose d’un analgésique, quel qu’il soit,doit être surveillée par un professionnel de santé.

Arrêt du traitement

Le traitement par RECIVIT doit être immédiatement arrêté si le patient neprésente plus d’accès douloureux paroxystiques. Le traitement de la douleurchronique de fond doit être poursuivi conformément à la prescription.

Si l’arrêt de tous les traitements opioïdes est nécessaire, le patientdoit être étroitement surveillé par le médecin afin de gérer le risqued’effets liés à un sevrage brutal.

Utilisation chez les sujets âgés

Les sujets âgés se sont avérés plus sensibles aux effets du fentanyladministré par voie intraveineuse. Par conséquent, la titration impose desprécautions particulières chez ces patients. Le fentanyl est éliminé pluslentement chez le sujet âgé et sa demi-vie terminale d'élimination est pluslongue, ce qui peut entraîner une accumulation du principe actif et majorer lesrisques d'effets indésirables.

Aucune étude clinique spécifique n'a été menée avec RECIVIT chez lesujet âgé.

Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux

Il convient d'être particulièrement prudent durant la phase de titrationchez les patients présentant une anomalie des fonctions rénales ou hépatiques(voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Compte tenu de l’absence de données de sécurité et d’efficacité pourcette population, RECIVIT ne doit pas être utilisé chez les enfants etadolescents âgés de moins de 18 ans.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Patients non traités par un traitement de fond morphinique (voir rubrique4.1) en raison d’un risque accru de dépression respiratoire

· Administration concomitante ou pendant les 2 semaines suivantl’utili­sation d'inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO).

· Dépression respiratoire sévère ou pathologies pulmonaires obstructivessévères.

· Traitement de la douleur aiguë autre que les accès douloureuxparo­xystiques.

· Patients traités avec des médicaments contenant de l’oxybate desodium.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients et le personnel soignant doivent être informés que RECIVITcontient une substance active à une dose qui peut être mortelle pour unenfant. Par conséquent, tous les comprimés doivent toujours être conservéshors de la vue et de la portée des enfants et des personnes non concernées parle traitement. Chez tout patient ambulatoire, il est recommandé d'évaluer leséventuels risques d'exposition accidentelle d'enfants au médicament.

Le produit ne doit en aucun cas être administré à des patients ne recevantpas un traitement de fond par des opioïdes, en raison d'un risque accru dedépression respiratoire pouvant être fatale. Il est important que letraitement opioïde à longue durée d’action utilisé pour le traitement desdouleurs de fond du patient ait été stabilisé avant l’instauration dutraitement par RECIVIT et que le patient continue à être traité avecl’opioïde à longue durée d’action pendant la prise de RECIVIT.

Comme avec tous les opioïdes, une accoutumance, une dépendance physiqueet/ou psychologique et l'abus de fentanyl sont susceptibles de se produire.Cependant, l’addiction iatrogène dans le cadre de l'utilisation strictementthé­rapeutique des opioïdes peut survenir. Le risque est considéré commefaible chez les patients cancéreux souffrant d'accès douloureux paroxystiques,mais peut être plus élevé chez les patients ayant des antécédents d’abusd’autres substances ou de dépendance à l'alcool.

L’utilisation répétée de Recivit peut induire un trouble lié àl’usage d’opioïdes (TUO). L’abus ou le mésusage intentionnel de Recivitpeut entraîner un surdosage et/ou le décès du patient. Le risque dedévelopper un TUO est accru chez les patients ayant des antécédentsper­sonnels ou familiaux (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à laconsommation de substances (y compris ceux liés à la consommation abusived’alcool), chez les fumeurs actifs ou chez les patients ayant desantécédents personnels de troubles de la santé mentale (par ex. dépressionmajeure, anxiété et troubles de la personnalité).

Les patients devront être surveillés pour détecter tout signe d’abus oud’addiction (par exemple une demande de renouvellement prématurée). Celainclut la revue de la prise concomitante d’opioïdes et de psychotropes (commeles benzodiazépines). Pour les patients présentant des signes et dessymptômes de TUO, il convient d’envisager une consultation chez unspécialiste en toxicomanie.

Les patients traités par des opioïdes requièrent une surveillancepar­ticulière en ce qui concerne les signes d'abus ou d'addiction.

Comme avec les autres opioïdes, en cas de contrôle insuffisant de ladouleur en réponse à une dose plus élevée de fentanyl, la possibilitéd’hy­peralgésie induite par les opioïdes doit être envisagée. Uneréduction de la dose de fentanyl, l’arrêt du traitement par le fentanyl ouune réévaluation du traitement peuvent être indiqués.

Comme pour tous les opioïdes, l’utilisation de fentanyl est associée àun risque de dépression respiratoire cliniquement significatif. La phase detitration doit être réalisée avec une prudence particulière chez lespatients atteints d’une broncho-pneumopathie chronique obstructivenon-sévère ou d’une autre pathologie les prédisposant à une dépressionres­piratoire, étant donné que même aux doses thérapeutiques usuelles,RECIVIT peut réduire davantage la fonction respiratoire pouvant entraîner uneinsuffisance respiratoire.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie liée ausommeil. L’utilisation d’opioïdes majore le risque d’ACS de façondose-dépendante. Chez les patients souffrant d’ACS, une réduction de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée.

Risques liés à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou autres médicaments apparentés

L’utilisation concomitante de RECIVIT et de médicaments sédatifs tels queles benzodiazépines et médicaments apparentés, peut entraîner une sédation,une dépression respiratoire, un coma et la mort. En raison de ces risques, laprescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit être réservéeaux patients pour lesquels d’autres options thérapeutiques ne sont paspossibles.

Si la décision de prescrire RECIVIT en même temps que des médicamentssédatifs est prise, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et ladurée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue designes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. A cet égard,il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants afinqu’ils connaissent ces symptômes (voir rubrique 4.5).

RECIVIT ne doit être administré qu’avec une extrême prudence auxpatients susceptibles de présenter une sensibilité particulière aux effetscérébraux de l’hypercapnie, comme les patients présentant des signesd’hyper­tension intracrânienne ou des troubles de la conscience. Les opioïdespouvant masquer l’évolution clinique chez les patients atteints detraumatismes crâniens, ils ne doivent être utilisés qu’en cas d’absoluenécessité.

Pathologie cardiaque

Le fentanyl peut provoquer une bradycardie. Il doit être utilisé avecprudence chez les patients présentant des antécédents de bradyarythmie ou unebradyarythmie préexistante.

De plus, RECIVIT doit être administré avec prudence chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique ou rénale. L’influence d’undysfoncti­onnement hépatique et rénal sur la pharmacocinétique du médicamentn’a pas été évaluée. Toutefois, lors d’une administration intraveineuse,il a été démontré que la clairance du fentanyl est altérée en casd'insuffisance hépatique ou rénale, en raison d'une altération de laclairance métabolique et des protéines plasmatiques. Après administration deRECIVIT, l’insuffisance hépatique et rénale peut augmenter labiodisponibilité du fentanyl absorbé et réduire sa clairance systémique, cequi pourrait entraîner une augmentation et une prolongation des effetsopioïdes. Une prudence particulière est donc de rigueur lors de la phase detitration chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénalemodérée ou sévère.

Le traitement avec RECIVIT doit être envisagé avec prudence chez lespatients présentant une hypovolémie ou une hypotension.

RECIVIT n’a pas été étudié chez les patients présentant des lésionsbuccales ou une mucite. Un risque d’augmentation de l’exposition systémiqueau médicament peut exister chez ce type de patients et une prudenceparti­culière est donc recommandée pendant la titration.

Syndrome sérotoninergique

Il est conseillé de faire preuve de prudence lorsque RECIVIT est administréen association avec des médicaments qui affectent les systèmes deneurotransmission sérotoninergique.

Un syndrome sérotoninergique, susceptible de mettre en jeu le pronosticvital, peut se développer lors de l'utilisation concomitante de médicamentssé­rotoninergiqu­es tels que des inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN), ainsi qu’avec des médicaments qui altèrent lemétabolisme de la sérotonine (y compris les inhibiteurs de la monoamineoxydase [IMAO]). Cela peut se produire aux doses recommandées.

Le syndrome sérotoninergique peut s’accompagner d’altérations del'état mental (p. ex. agitation, hallucinations, coma), d’une instabilité dusystème nerveux autonome (p. ex. tachycardie, pression artérielle labile,hyperther­mie), de troubles neuromusculaires (p. ex. hyperréflexie,in­coordination, rigidité) et/ou de symptômes gastro-intestinaux (p. ex.nausées, vomissements, diarrhée).

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, il convient d’arrêterle traitement par RECIVIT.

Ce médicament moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le fentanyl est métabolisé par le CYP3A4. Les substances actives quiinhibent le CYP3A4, comme les macrolides (telles que l'érythromycine, laclarythromycine, la telithromycine), les antifongiques azolés (tels lekétoconazole, l'itraconazole et le fluconazole) ou certains inhibiteurs deprotéases (tels que le ritonavir, l’indinavir, le nelfinavir, le saquinavir)sont susceptibles d'augmenter la biodisponibilité du fentanyl en diminuant saclairance systémique, provoquant ainsi une augmentation ou une prolongation deseffets morphiniques. Le jus de pamplemousse est également un inhibiteur duCYP3A4. Le fentanyl doit donc être administré avec prudence lorsque desinhibiteurs du CYP3A4 sont administrés de façon concomitante.

L'administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4 tels que larifampicine, la rifabutine, la carbamazepine, le phénobarbital ou laphénytoine peut réduire l’efficacité de RECIVIT.

L’utilisation concomitante d'autres dépresseurs du Système NerveuxCentral (SNC) tels que d’autres dérivés morphiniques (analgésiques etantitussifs), anesthésiques généraux, myorelaxants, antidépresseur­ssédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, anxiolytiques (telsque les benzodiazépines), hypnotiques, antipsychotiques, clonidine etd’autres substances apparentées peuvent augmenter les effets dépresseurs duSNC. Une dépression respiratoire, une hypotension et une profonde sédationpeuvent survenir.

L’administration concomitante de fentanyl avec des médicaments contenantde l’oxybate de sodium est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Le traitementpar oxybate de sodium doit être arrêté, avant d’initier le traitement parRECIVIT.

Médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicamentsap­parentés :

L’utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risque desédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d’uneffet dépresseur additif sur le système nerveux central. La dose et la duréede l'utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

L’alcool potentialise les effets sédatifs des analgésiques à base demorphine. Par conséquent, l’administration concomitante de boissonsalcoolisées ou de médicaments contenant de l’alcool avec RECIVIT n’est pasrecommandée.

Médicaments sérotoninergiques

L'administration concomitante de fentanyl et d’un agent sérotoninergi­que,tel qu’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), uninhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ouun inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), peut augmenter le risque desyndrome sérotoninergique, une pathologie pouvant mettre en jeu lepronostic vital.

RECIVIT est contre-indiqué chez les patients ayant reçu des inhibiteurs dela monoamine oxydase (IMAO) durant les 14 jours précédents car unepotentialisation sévère et imprévisible par les IMAO a été rapportée avecles analgésiques morphiniques.

L’utilisation concomitante d'antalgiques morphiniquesa­gonistes/anta­gonistes partiels (exemples: buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine) n'est pas recommandée. En effet, ils possèdent une forteaffinité pour les récepteurs morphiniques avec une activité intrinsèquere­lativement faible et donc antagonisent partiellement l’effet analgésique dufentanyl pouvant ainsi induire un syndrome de sevrage chez les patientsdépendants aux opioïdes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation du fentanyl chez lafemme enceinte. Les études réalisées chez l’animal ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chezl’homme n’est pas connu. RECIVIT ne doit être utilisé au cours de lagrossesse qu’en cas de nécessité absolue.

Suite à un traitement prolongé, le fentanyl peut entraîner des symptômesde sevrage chez le nouveau-né. Il est recommandé de ne pas utiliser lefentanyl pendant le travail et l’accouchement (y compris en cas decésarienne), car il franchit la barrière placentaire et peut entraîner unedépression respiratoire chez le fœtus ou le nouveau-né. Si RECIVIT estadministré, un antidote pour l’enfant doit être immédiatementdis­ponible.

Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut entraîner unesédation et/ou une dépression respiratoire chez le nourrisson. Le fentanyl nedoit pas être utilisé pendant l’allaitement et celui-ci ne doit pasreprendre moins de 5 jours après la dernière administration du fentanyl.

Il n’existe pas de données disponibles sur la fertilité chez l’homme.Lors des études chez l’animal, la fertilité des mâles et femelles étaitaltérée à des doses sédatives (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n'a évalué les effets de RECIVIT sur l'aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les analgésiqueso­pioïdes sont connus pour altérer les capacités mentales et/ou physiquesrequises pour la réalisation de tâches potentiellement dangereuses (commeconduire des véhicules ou utiliser des machines). Il doit être conseillé auxpatients de ne pas conduire ou utiliser des machines si le traitement parRECIVIT leur provoque une somnolence, des vertiges, ou des troubles visuels.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables typiques des morphiniques peuvent être observéslors de la prise de RECIVIT. Le plus souvent, ils disparaissent ou diminuent enintensité avec la poursuite du traitement et l'obtention de la posologieadéquate. Cependant, les effets indésirables les plus graves sont ladépression respiratoire (pouvant aboutir à l'apnée ou arrêt respiratoire),la dépression circulatoire, l'hypotension, le choc et la réactionanaphy­lactique. Tous les patients doivent être attentivement suivis afin dedétecter ces effets indésirables.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés incluent :nausées, vomissements, constipation, céphalées, somnolence/fatigue etétourdissements.

Etant donné que les études cliniques menées avec du fentanyl enformulation buccale ont eu pour but d'évaluer l'efficacité et la tolérance duproduit dans le traitement des accès douloureux paroxystiques, les patientsinclus recevaient en même temps d'autres morphiniques (morphine à libérationprolongée ou fentanyl par voie transdermique) pour traiter leurs douleurschroniques. Par conséquent, il n'est pas possible d'isoler avec certitude leseffets indésirables dus au seul traitement par le fentanyl transmuqueux.

Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques menées avecRECIVIT étaient attendus et sont typiques des autres formulations buccales defentanyl.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec RECIVIT et/oud’autres médicaments contenant du fentanyl, durant les essais cliniques ou enpost-marketing.

Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous selon laclassification MedDRA par classe d'organe et par fréquence (les fréquencessont définies comme suit : très fréquent ≥ 1/10, fréquent ≥ 1/100 à< 1/10, peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100, rare ≥ 1/10 000 à< 1/1 000, très rare < 1/10 000, fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée à partir des données disponibles)):

Des symptômes de sevrage des morphiniques tels que nausées, vomissements,di­arrhée, anxiété, frissons, tremblements, et sudation ont été observésavec le fentanyl administré par voie transmuqueuse.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes attendus en cas de surdosage de fentanyl sont de même natureque ceux observés après l'administration intraveineuse de fentanyl ou d'autresmorphi­niques, et résultent de son action pharmacologique. Les effetsindésirables les plus graves sont l'altération des facultés mentales, laperte de connaissance, le coma, l'arrêt cardio-respiratoire, la dépressionres­piratoire, la détresse respiratoire et l'insuffisance respiratoire pouvantentraîner le décès.

Des cas de respiration de Cheynes-Stokes ont été constatés en cas desurdosage en fentanyl, en particulier chez les patients ayant des antécédentsd’in­suffisance cardiaque.

Les mesures à prendre immédiatement en présence d'un surdosage morphiniquecon­sistent à retirer immédiatement les éventuels morceaux de RECIVIT de labouche du patient en assurant la perméabilité des voies respiratoires,ef­fectuer des stimulations physiques et verbales du patient et déterminer sonniveau de conscience ainsi que son état ventilatoire et circulatoire.In­staurer, si nécessaire, une ventilation assistée (assistanceres­piratoire).

Le traitement d’une ingestion accidentelle chez une personne qui n’ajamais reçu de traitement morphinique, nécessite de mettre en place une voied’abord veineuse et d’administrer de la naloxone ou un autre antagonisteopioïde selon l’état clinique. La durée de la dépression respiratoiresuite au surdosage peut être plus longue que les effets de l'antagoniste­morphinique (par exemple, la demi-vie de la naloxone est comprise entre 30 et81 minutes) et il peut donc être nécessaire de répéter l'administration del'antidote.

Pour plus de détails sur le mode d'emploi de l'antagoniste morphiniqueutilisé, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit enquestion.

Le traitement du surdosage chez les patients recevant un traitementmor­phinique de fond, nécessite une voie intraveineuse. Dans certains cas,l'utilisation judicieuse de naloxone ou d'autres antagonistes des morphiniquespeut être justifiée, mais elle est associée au risque de survenue d'unsyndrome de sevrage aigu.

Une hypotension sévère ou persistante doit évoquer une hypovolémie, àprendre en charge par un apport liquidien approprié par voie parentérale.

Le fentanyl et d’autres morphiniques ont été associés à une rigiditémusculaire inhibant la respiration.

Dans ce cas, une intubation endotrachéale, une ventilation assistée etl’administration d’un antagoniste des morphiniques ainsi que d’un relaxantmusculaire, peuvent être nécessaires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : analgésiques, opioïdes, dérivés de laphénylpipéridine.

Code ATC: N02AB03.

Le fentanyl est un analgésique opioïde agissant principalement sur lerécepteur morphinique μ. Son action thérapeutique principale estl’analgésie et la sédation. Les effets pharmacologiques secondaires sont ladépression respiratoire, la bradycardie, l’hypothermie, la constipation, lemyosis, la dépendance physique et l’euphorie.

L‘effet analgésique du fentanyl est lié à son taux plasmatique. Engénéral, la concentration efficace et la concentration à laquelle unetoxicité apparaît augmentent avec l’augmentation de l’accoutumance auxmorphiniques. Le risque d’apparition d’une accoutumance varie fortement enfonction des individus. Par conséquent, la dose de RECIVIT doit être adaptéeindivi­duellement afin d’obtenir l’effet désiré (voir rubrique 4.2).

L’efficacité et la tolérance de RECIVIT ont été évaluées dans uneétude croisée, randomisée en double aveugle versus placebo, chez 91 patientscan­céreux traités par morphiniques et présentant 1 à 4 épisodesd’accès douloureux paroxystiques par jour. Le critère principald’éva­luation qui était la somme des différences d’intensité de ladouleur dans les 30 minutes (SDID 30) suivant la prise du traitement, étaitstatisti­quement différent comparativement au placebo (p<0,0001).

Les sommes des différences d’intensité de la douleur des épisodesd’ADP traités par RECIVIT étaient aussi significativement différentscom­parativement au placebo dès la sixième minute après la prise du traitementet jusqu’à 60 minutes (respectivement p=0,02 après 6 minutes etp<0,0001 après 60 minutes) (voir figure ci-dessous).

Evolution du score moyen (+/- ES) des SDID en fonction du temps –population mITT :

La différence moyenne d’intensité de la douleur était significative­mentsupérieure pour les épisodes d’ADP traités par RECIVIT comparativement àceux traités par placebo dès la sixième minute après la prise du traitementet jusqu’à 60 minutes (respectivement p=0,003 et p<0,0001) (voir figureci-dessous).

Le soulagement moyen de la douleur était significativement supérieur pourles épisodes d’ADP traités par RECIVIT comparativement à ceux traités parplacebo dès la sixième minute après la prise du traitement et jusqu’à60 minutes (respectivement p=0,002 et p<0,0001).

Tous les agonistes des récepteurs morphiniques μ, y compris le fentanyl,provoquent une dépression respiratoire dose-dépendante. Le risque dedépression respiratoire est moindre chez les patients sous traitement opioïdede fond étant donné que ces patients développent une accoutumance aux effetsdépresseurs respiratoires.

Bien que les morphiniques augmentent en général la tonicité du musclelisse urétral, l’effet global est variable, entraînant dans certains cas desurgences mictionnelles et dans d’autres cas une dysurie.

Les morphiniques augmentent la tonicité et réduisent les contractionspé­ristaltiques du muscle lisse intestinal, prolongeant la durée du transitintestinal, pouvant ainsi être à l’origine de l’effet constipant dufentanyl.

Les opioïdes peuvent agir sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien oul’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. Les modifications qui peuvent êtreobservées sont notamment une augmentation de la prolactinémie et desdiminutions des taux plasmatiques de cortisol et de testostérone. Des signes etsymptômes cliniques dus à ces modifications hormonales peuvent semanifester.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le fentanyl est une substance fortement lipophile qui est absorbé trèsrapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par le tractusgastro-intestinal. Administré par voie orale, le fentanyl subit un métabolismepar effet de premier passage hépatique et intestinal prononcé et sesmétabolites ne contribuent pas à ses effets thérapeutiques.

La forme galénique de RECIVIT repose sur une technologie permettant unelibération rapide de fentanyl et augmente le taux et la proportion de fentanylabsorbé par la muqueuse buccale. La biodisponibilité absolue de RECIVIT n’apas été déterminée mais est estimée à environ 70 %.

Les concentrations plasmatiques maximales moyennes varient de 360 à2070 pg/ml (après administration de 133 à 800 µg de RECIVIT) et sontatteintes dans les 50 à 90 minutes.

Le fentanyl est une substance fortement lipophile qui présente une bonnedistribution extravasculaire, avec un volume apparent de distribution important.Après administration sublinguale de RECIVIT, le fentanyl subit une distributioni­nitiale rapide qui représente un équilibre du fentanyl entre le plasma et lestissus fortement vascularisés (cerveau, cœur et poumons). Par la suite, lefentanyl est redistribué entre le compartiment tissulaire profond (tissusmusculaires et adipeux) et le plasma.

Le taux de liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est de 80 à85 %. La principale protéine de liaison est l'alpha-1 glycoprotéine acide,mais l'albumine et les lipoprotéines sont également impliquées, dans unecertaine mesure. L'acidose augmente la fraction libre de fentanyl.

Le fentanyl est métabolisé en norfentanyl dans le foie et la muqueuseintestinale sous l'effet du CYP3A4. Lors des expérimentations animales, lenorfentanyl n'a pas montré d'effet pharmacologique. Plus de 90% de la dose defentanyl administrée est éliminé par biotransformation en métabolitesN-désalkylés et hydroxylés inactifs.

Après administration intraveineuse de fentanyl, moins de 7 % de la doseadministrée est excrétée sous forme inchangée dans les urines et 1 %environ est excrétée sous forme inchangée dans les selles. Les métabolitessont essentiellement excrétés par voie urinaire, l'excrétion fécale étantmoins importante.

La phase terminale d’élimination du fentanyl résulte de la redistributionentre le plasma et le compartiment tissulaire profond. Après administration deRECIVIT, la demi-vie d’élimination terminale est d’environ 12 heures.

Une proportionnalité de la dose a été démontrée entre 133 microgrammeset 800 microgrammes.

Une insuffisance hépatique ou rénale peut provoquer une augmentation desconcentrations sériques. La clairance du fentanyl pourrait être réduite chezles sujets âgés, cachectiques ou affaiblis, ce qui pourrait entraîner laprolongation de la demi-vie terminale du produit (voir rubriques4.2 et 4­.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie, de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulierpour l’homme.

Les études de toxicité sur le développement embryo-foetal conduites chezle rat et le lapin n’ont révélé aucune malformation ou modification dudéveloppement lors de l’administration de RECIVIT pendant la périoded'orga­nogenèse.

Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chezle rat et le lapin, un effet médié par les mâles a été observé à fortedose (300 µg/kg/jour, voie sous-cutanée) qui concordait avec les effetssédatifs du fentanyl dans les expérimentations animales. De plus, les étudeschez les rats femelles ont révélé une fertilité réduite et une mortalitéembry­onnaire accrue.

Dans les études de développement pré et post-natal chez le rat, le taux desurvie de la descendance était significativement réduit à des dosesentraînant une toxicité maternelle sévère. Les effets des doses toxiquesmaternelles sur la première génération sont un retard du développementphy­sique, des fonctions sensorielles, des réflexes et du comportement. Ceseffets peuvent être des effets indirects de négligence maternelle et/ ou dediminution de l’allaitement ou un effet direct du fentanyl sur ladescendance.

Les études de carcinogénicité (test alternatif par voie cutanée chez lasouris transgénique Tg.AC durant 26 semaines, étude de cancérogénèse parvoie sous-cutanée chez le rat durant deux ans) avec le fentanyl n’ont pasrévélé de résultats suggérant un potentiel oncogène. L’analyse de coupesde cerveau provenant de l’étude de cancérogenèse réalisée chez le rat amontré des lésions cérébrales chez les animaux ayant reçu des dosesélevées de citrate de fentanyl. La pertinence clinique de ces résultatsn’est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydrogénophosphate de calcium anhydre, cellulose microcristalline, phosphatedisodique anhydre, hypromellose, macrogol, stéarate de magnésium,mal­todextrine, dioxyde de titane (E171), triacétine

Encre d’impression [Shellac, oxyde de fer noir (E172)]

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

A conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Comprimés sublinguaux sous plaquette thermoformée (polyamide-Aluminium-PVC/ Aluminium ou polyamide-Aluminium-PVC / Aluminium-PET) avec fermeture desécurité enfant et opercule pelable.

Boîtes de 3, 4, 15 ou 30 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les comprimés sublinguaux contenant une substance active ne doivent pasêtre jetés avec les ordures ménagères. Les déchets doivent être éliminésen toute sécurité. Les patients et le personnel soignant doivent êtreincités à éliminer tout produit inutilisé conformément à laréglementation nationale et locale en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES GRÜNENTHAL

IMMEUBLE EUREKA

19 RUE ERNEST RENAN

CS 90001

92024 NANTERRE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 276 578 7 0 : 3 comprimés sous plaquette thermoformée(po­lyamide-aluminium-PVC/aluminium)

· 34009 276 579 3 1 : 3 comprimés sous plaquette thermoformée(po­lyamide-aluminium-PVC/aluminium-PET)

· 34009 276 580 1 3 : 4 comprimés sous plaquette thermoformée(po­lyamide-aluminium-PVC/aluminium)

· 34009 276 581 8 1 : 4 comprimés sous plaquette thermoformée(po­lyamide-aluminium-PVC/aluminium-PET)

· 34009 276 582 4 2 : 15 comprimés sous plaquette thermoformée(po­lyamide-aluminium-PVC/aluminium)

· 34009 276 583 0 3 : 15 comprimés sous plaquette thermoformée(po­lyamide-aluminium-PVC/aluminium-PET)

· 34009 276 584 7 1 : 30 comprimés sous plaquette thermoformée(po­lyamide-aluminium-PVC/aluminium)

· 34009 276 585 3 2 : 30 comprimés sous plaquette thermoformée(po­lyamide-aluminium-PVC/aluminium-PET)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant.

Prescription limitée à 28 jours

Délivrance fractionnée à 7 jours

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées parl’arrêté du 31 mars 1999.

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