REMINYL 12 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

REMINYL 12 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 12 mg de galantamine (sous forme debromhydrate de galantamine).

Excipient à effet notoire : ce médicament contient 115,77 mg de lactosemonohydraté et 0,45 mg de laque aluminique de jaune orangé S (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé brun-orangé, rond, biconvexe, portant l’inscription « JANSSEN» sur une face et « G12 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

REMINYL est indiqué dans le traitement symptomatique de la maladied'Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères.

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant instauration du traitement

Le diagnostic de démence de type Alzheimer probable doit être adéquatementcon­firmé conformément aux critères cliniques en vigueur (voirrubrique 4.4).

Posologie initiale

La posologie initiale recommandée est de 8 mg/jour (4 mg 2 fois par jour)pendant 4 semaines.

Posologie d'entretien

La tolérance et la posologie de la galantamine doivent être réévaluéesà intervalles réguliers, de préférence dans les 3 mois suivant le début dutraitement. Ensuite, le bénéfice clinique de la galantamine et la tolérancedu patient au traitement doivent être réévalués à intervalles réguliersselon les critères cliniques en vigueur. Le traitement d’entretien peut êtrepoursuivi aussi longtemps que le bénéfice thérapeutique est favorable et quele patient tolère le traitement par la galantamine. L’arrêt du traitementdoit être envisagé lorsqu’il n’y a plus de preuve de l’effetthérape­utique ou si le patient ne tolère pas le traitement.

La posologie d'entretien initiale est de 16 mg/jour (8 mg 2 fois par jour)et les patients doivent être maintenus à cette posologie pendant au moins4 semaines.

Une augmentation jusqu'à la posologie d'entretien de 24 mg/jour (12 mg2 fois par jour) sera envisagée sur une base individuelle après un bilanapproprié incluant une évaluation du bénéfice clinique et de latolérance.

Chez les patients ne montrant pas d'augmentation de la réponse clinique àla posologie de 24 mg/jour ou présentant des signes d'intolérance à24 mg/jour, une réduction de la posologie à 16 mg/jour devra êtreenvisagée.

Arrêt du traitement

Il n'y a pas d'effet rebond à l'arrêt brusque du traitement (par exemple,en vue d'une intervention chirurgicale).

Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent être plus élevéeschez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère(voir rubrique 5.2).

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une clairance de la créatinine ≥ 9 ml/min.

L'utilisation de la galantamine est contre-indiquée chez les patientsprésentant une clairance de la créatinine < 9 ml/min (voirrubrique 4.3).

Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent augmenter en casd'insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 5.2).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score deChild‑Pugh de 7–9), sur la base d'un modèle pharmacocinétique, il estrecommandé d'instaurer le traitement à la posologie de 4 mg une fois parjour, de préférence le matin, et ce pendant au moins 1 semaine. Le traitementdoit être ensuite poursuivi à la posologie de 4 mg 2 fois par jour pendantau moins 4 semaines. Chez ces patients, la posologie ne devra pas excéder8 mg 2 fois par jour.

En cas d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9),l'utilisation de la galantamine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère.

Chez les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou CYP3A4,une réduction de la posologie peut être envisagée (voir rubrique 4.5).

Il n’y a pas d’utilisation appropriée de la galantamine dans lapopulation pédiatrique.

REMINYL, comprimé pelliculé doit être administré par voie orale, deuxfois par jour, de préférence avec le petit déjeuner et le dîner. Un apportliquidien adéquat est nécessaire pendant le traitement (voirrubrique 4.8).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· En l'absence de données sur l'utilisation de la galantamine chez lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh> 9) et chez les patients présentant une clairance de la créatinine <9 ml/min, la galantamine est contre-indiquée dans ces populations. Lagalantamine est contre-indiquée chez les patients présentant à la fois uneinsuffisance hépatique et une insuffisance rénale significatives.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Types de démences

REMINYL est indiqué dans le traitement des patients atteints des formeslégères à modérément sévères de démence de type Alzheimer. Le bénéficede la galantamine n’a pas été démontré chez les patients présentantd’autres types de démences ou d’autres types de troubles cognitifs. Dansdeux études cliniques d’une durée de 2 ans réalisées chez des patientsprésentant des troubles cognitifs légers (troubles légers de la mémoire neremplissant pas les critères d’une maladie d’Alzheimer), la galantaminen’a pas démontré de bénéfice dans le ralentissement du déclin cognitif oudans la diminution du taux de conversion vers la démence. Le taux de mortalitéa été significativement plus élevé que celui du groupe placebo : 14/1026patients (1,4%) traités par la galantamine et 3/1022 (0,3%) patients traitéspar le placebo. Les décès ont été dus à des causes diverses. Environ lamoitié des décès du groupe galantamine semble résulter de causescardiovas­culaires diverses (infarctus du myocarde, accident vasculairecérébral et mort subite). La pertinence clinique de ces observations pour letraitement des patients présentant une maladie d’Alzheimer n’est pasconnue.

Aucune augmentation de la mortalité n’a été observée dans le groupe dela galantamine lors d’une étude à long terme, randomisée, contrôléeversus placebo menée chez 2 045 patients atteints d’une maladied’Alzheimer légère à modérée. Le taux de mortalité dans le groupeplacebo a été significativement plus élevé que dans le groupe galantamine.Il y a eu 56/1 021 (5,5%) décès chez les patients sous placebo et 33/1 024(3,2%) décès chez les patients sous galantamine (hazard ratio et intervalle deconfiance à 95% de 0,58 [0,37, 0,89] ; p = 0,011).

Le diagnostic de la maladie d’Alzheimer doit être établi selon lescritères en vigueur par un médecin ayant l’expérience de cette maladie. Letraitement par la galantamine doit être supervisé par un médecin et ne doitêtre instauré que si un proche peut s'assurer régulièrement de la prise dumédicament par le patient.

Des réactions cutanées graves (syndrome de Stevens Johnson et pustuloseexan­thématique aiguë généralisée) ont été rapportées chez des patientstraités par REMINYL (voir rubrique 4.8). Il est recommandé que les patientssoient informés des signes cliniques de ces réactions cutanées graves, et quel'utilisation de REMINYL soit arrêtée dès l'apparition des premiers signes derash cutané.

Les patients présentant une maladie d’Alzheimer perdent du poids. Lestraitements par les inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la galantamine,ont été associés à une perte de poids chez ces patients. Au cours dutraitement, le poids du patient doit être surveillé.

Comme avec les autres cholinomimétiques, la galantamine sera administréeavec précaution dans les cas suivants :

Troubles cardiaques

Du fait de leur mécanisme d’action, les cholinomimétiques peuvent avoirun effet vagotonique sur la fréquence cardiaque, incluant bradycardie et toustypes de bloc auriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.8). Cet effet potentielpeut être particulièrement marqué chez les patients présentant undysfonctionnement sinusal ou un autre trouble de la conduction cardiaquesupra­ventriculaire ou recevant un traitement concomitant par des médicamentsra­lentissant significativement la fréquence cardiaque, tels la digoxine et lesbêtabloquants ou chez les patients avec des troubles électrolytiques noncorrigés (par exemple, hyperkaliémie, hypokaliémie).

La prudence est nécessaire en cas d’administration de galantamine à despatients présentant des pathologies cardiovasculaires, par exemple : périodeimmédi­atement post-infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire de survenuerécente, bloc de branche de second degré ou d’un degré supérieur, angorinstable ou insuffisance cardiaque congestive, en particulier NYHA groupeIII-IV.

Dans une analyse poolée d’études contrôlées versus placebo chez despatients atteints d’une maladie d’Alzheimer traités par galantamine, uneaugmentation de l’incidence de certains évènements indésirablescar­diovasculaires a été observée (voir rubrique 4.8).

Troubles gastro-intestinaux

Un suivi clinique des symptômes sera réalisé chez les patients présentantun risque accru de survenue d’ulcère peptique, en cas par exempled’anté­cédents de maladie ulcéreuse ou de prédisposition à la survenue decette maladie, ainsi que ceux traités avec des anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS). L’utilisation de la galantamine n'est pas recommandéechez les patients ayant une obstruction gastro-intestinale ou ayant récemmentsubi une intervention chirurgicale au niveau gastro-intestinal.

Troubles du système nerveux

Des crises convulsives ont été rapportées avec la galantamine (voirrubrique 4.8). L’activité épileptiforme peut également être unemanifestation de la maladie d’Alzheimer. Dans de rares cas, une augmentationde l’activité cholinergique peut aggraver des symptômes extrapyramidaux.

Dans une analyse poolée d’études contrôlées versus placebo chez despatients atteints d’une maladie d’Alzheimer traités par galantamine, desévènements indésirables cérébrovasculaires ont été peu fréquemmentobservés (voir rubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lors del’administration de galantamine à des patients présentant une pathologiecéré­brovasculaire.

Troubles respiratoires, thoraciques et du médiastin

Les cholinomimétiques doivent être prescrits avec précaution chez lesmalades présentant des antécédents d’asthme sévère ou de maladiebroncho-pulmonaire obstructive ou infections pulmonaires en cours (par exemple,pneumonie).

Troubles rénaux et urinaires

L’utilisation de la galantamine n'est pas recommandée chez les patientsprésentant une rétention urinaire ou ayant subi récemment une interventionchi­rurgicale au niveau de la vessie.

Intervention chirurgicale et médicale

La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d’exacerberla relaxation musculaire de type succinylcholine au cours de l’anesthésie, enparticulier en cas de déficit en pseudo-cholinestérase.

La présence de laque aluminique de jaune orangé S (E110) peut provoquer desréactions allergiques.

Les comprimés de REMINYL contiennent du lactose monohydraté. Sonutilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance augalactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Du fait de son mécanisme d’action, la galantamine ne doit pas êtreadministrée simultanément avec d’autres agents cholinomimétiques (tels queambénonium, donépézil, néostigmine, pyridostigmine, rivastigmine oupilocarpine administrée par voie systémique). La galantamine peut antagoniserles effets des médicaments anticholinergiques. Lorsque l’arrêt brusqued’un médicament anticholinergique tel que l’atropine s’avèrenécessaire, il existe un risque potentiel d’exacerbation des effets de lagalantamine.

Comme pour tout cholinomimétique, une interaction pharmacodynamique estpossible avec les médicaments qui ralentissent significativement la fréquencecardiaque (par exemple, la digoxine, les bêtabloquants, certains inhibiteursdes canaux calciques et l’amiodarone). La prudence est nécessaire avec lesmédicaments pouvant induire des torsades de pointes. Dans ce cas, un ECG doitêtre envisagé.

La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d’exacerberla relaxation musculaire de type succinylcholine au cours de l’anesthésie, enparticulier en cas de déficit en pseudo-cholinestérase.

L’élimination de la galantamine s'effectue selon plusieurs voiesmétaboliques ainsi que par excrétion rénale. Le risque d’interaction­scliniquement significatives est faible. Toutefois, la survenue d’interaction­ssignificatives peut avoir un retentissement clinique chez certainsindividus.

L’administration avec la nourriture ralentit la vitesse d’absorption dela galantamine mais ne modifie pas l’importance de son absorption. Il estrecommandé de prendre REMINYL avec de la nourriture afin de minimiser leseffets indésirables de type cholinergique.

Des études cliniques d’interaction ont montré une augmentation de labiodisponibilité de la galantamine d'environ 40% en cas de co-administrationavec la paroxétine (inhibiteur puissant du CYP2D6) et de 30% et 12% lors deco-administration avec le kétoconazole et l’érythromycine (inhibiteurs duCYP3A4). De ce fait, au cours de l’instauration du traitement, en cas deco-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par exemple,quinidine, paroxétine ou fluoxétine) ou du CYP3A4 (par exemple, kétoconazoleou ritonavir), les patients peuvent présenter une augmentation de l’incidencedes effets indésirables de type cholinergique, principalement nausées etvomissements. Dans ce cas, en fonction de la tolérance, une réduction de laposologie d’entretien de galantamine peut être envisagée (voirrubrique 4.2).

La mémantine, un antagoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA),administrée à la dose de 10 mg une fois par jour pendant 2 jours, puis10 mg 2 fois par jour pendant 12 jours, n’a pas eu d’effet sur lesparamètres pharmacocinétiques de la galantamine (administrée sous forme deREMINYL L.P., gélule à libération prolongée, 16 mg une fois par jour) àl’état d’équilibre.

Aux doses thérapeutiques de 24 mg/jour, la galantamine n’a pas eud’effet sur la cinétique de la digoxine bien que des interactionsphar­macodynamiques puissent survenir (se reporter également aux interactionsphar­macodynamiques).

Aux doses thérapeutiques de 24 mg/jour, la galantamine n’a pas eud’effet sur la cinétique de la warfarine ni sur le temps de prothrombine souswarfarine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’exposition à lagalantamine pendant la grossesse. Les études effectuées chez l’animal ontmis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Laprudence s’impose en cas de prescription chez la femme enceinte.

L’excrétion de la galantamine dans le lait maternel n’est pasdocumentée, il n’existe pas d’études cliniques chez la femme allaitant. Enconséquence, les femmes traitées par la galantamine ne doivent pasallaiter.

L’effet de la galantamine sur la fertilité humaine n’a pas étéévalué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La galantamine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à laconduite ou à l’utilisation de machines.

Les symptômes incluent des sensations vertigineuses et une somnolence, enparticulier pendant les premières semaines suivant l’instauration dutraitement.

4.8. Effets indésirables

Le tableau suivant reflète les données obtenues au cours de huit essaiscliniques en double aveugle, contrôlé versus placebo (N=6 502), de cinqessais cliniques en ouverts (N=1 454), et des notifications spontanées. Leseffets indésirables les plus fréquents observés ont été les nausées (21%)et les vomissements (11%). Ils sont survenus principalement pendant la périoded’adaptation posologique, ont dans la plupart des cas duré moins d’unesemaine et la majorité des patients n’ont présenté qu’un épisode. Laprescription d’antiémétiques et un apport liquidien adéquat peuvent êtreutiles dans ces cas.

Les fréquences sont définies de la façon suivante: très fréquent (³1/10), fréquent (³ 1/100, < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000, <1/100),rare (³ 1/10 000, < 1/1 000), et très rare (< 1/10 000).

* Les effets liés à la classe des médicaments anti-démentiels,in­hibiteurs d’acétylcholi­nestérase, incluent les convulsions/cri­sesconvulsives (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il est prévisible que les signes et symptômes d’un surdosage massif engalantamine soient similaires à ceux observés lors de surdosage avecd’autres cholinomimétiques. Ces effets concernent généralement le systèmenerveux central, le système nerveux parasympathique et la jonctionneuro-musculaire. En plus de faiblesse musculaire ou de fasciculations, certainssignes ou la totalité des signes d’une crise cholinergique peuventapparaître : nausées sévères, vomissements, crampes gastro-intestinales,sa­livation, larmoiement, perte d'urines, défécation, sudation, bradycardie,hy­potension, collapsus et convulsions. Une faiblesse musculaire croissante avechypersécrétions trachéales et bronchospasme peut conduire à une atteinte desvoies aériennes supérieures pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Après la commercialisation, des cas de torsade de pointes, prolongation duQT, bradycardie, tachycardie ventriculaire et perte brève de connaissance, ontété rapportés après ingestion accidentelle de galantamine. Dans un des cas8 comprimés de 4 mg (32 mg) ont été ingérés.

Deux autres cas d’ingestion accidentelle de 32 mg (nausées, vomissementset sécheresse buccale ; nausées, vomissements et douleur substernale) et uncas de 40 mg (vomissements) ont entraîné une brève hospitalisation pourobservation avec une guérison totale. Une patiente dont la prescription étaitde 24 mg/jour et ayant des antécédents d’hallucinations au cours des deuxdernières années, a reçu par erreur 24 mg deux fois par jour pendant34 jours et a développé des hallucinations qui ont nécessité unehospitalisation.

Un autre patient, dont la prescription était de 16 mg/jour de solutionbuvable, a, par erreur ingéré 160 mg (40 ml) et a présenté transpiration,vo­missement, bradycardie et lipothymie une heure plus tard, qui a nécessité untraitement hospitalier. Ses symptômes ont disparu en 24 heures.

Comme pour tout surdosage, des mesures d’ordre général doivent êtremises en place. Dans les cas graves, des anticholinergiques tels quel’atropine peuvent être utilisés comme antidote des effetscholino­mimétiques. Une dose initiale de 0,5 à 1,0 mg d'atropine par voieintraveineuse est recommandée, des doses supplémentaires seront administréesen fonction de la réponse clinique.

Les stratégies de prises en charge d’un surdosage étant en continuelleévo­lution, il est préconisé de contacter un centre antipoison pour prendreconnaissance des dernières recommandations en la matière.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments Anti-démentiels ; code ATC :N06DA04.

La galantamine, alcaloïde tertiaire, est un inhibiteur spécifique,com­pétitif et réversible de l’acétylcholi­nestérase. De plus, lagalantamine potentialise l’action intrinsèque de l’acétylcholine sur lesrécepteurs nicotiniques, en se liant probablement à un site allostérique durécepteur. Par conséquent, une augmentation de l’activité du systèmecholiner­gique associée à une amélioration des fonctions cognitives peut êtreobtenue chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer.

Dans les essais cliniques, contrôlés versus placebo, d’une durée de5 à 6 mois, l’efficacité clinique de la galantamine a été démontréepour des posologies de 16, 24 et 32 mg/jour. Parmi ces doses, les doses de16 et 24 mg/jour ont été évaluées comme présentant le meilleur rapportbénéfi­ce/risque et sont les posologies d’entretien recommandées.

L’efficacité clinique de la galantamine a été démontrée à l’aided’outils d’évaluation portant sur les 3 principaux groupes de symptômesde la maladie et d’une échelle globale : échelle ADAS-Cog (mesure de laperformance cognitive), échelles DAD et ADCS-ADL-Inventory (mesures desactivités de base et des activités instrumentales de la vie quotidienne),In­ventaire Neuropsychiatrique (NPI, échelle de mesure des troubles ducomportement) et échelle CIBIC-plus (évaluation globale par un médecinindépendant, basée sur un entretien clinique avec le patient et la personneaidante).

8.1 (3–13)

0,003

Galantamine 24 mg/jour

424

60 (14,2)

9,2 (5–13)

<0,001

262

40 (15,3)

8.7 (3–14)

0,002

Analyse LOCF*

Placebo

412

23 (5,6)

–

–

261

17 (6,5)

–

–

Galantamine 16 mg/jour

–

–

–

–

253

36 (14,2)

7,7 (2–13)

0,005

Galantamine 24 mg/jour

399

58 (14,5)

8,9 (5–13)

<0,001

253

40 (15,8)

9,3 (4–15)

0,001

# ITT: Intention To Treat (intention de traiter)

† Test Cohen-Manzel-Haenszel (CMH) différence versus placebo

* LOCF: Last Observation Carried Forward (dernière observationrap­portée)

Démence vasculaire ou maladie d’Alzheimer avec affectioncéré­brovasculaire

Les résultats d’une étude de 26 semaines en double-aveugle contrôléeversus placebo réalisée chez des patients avec une démence vasculaire et chezdes patients avec une maladie d’Alzheimer et des lésions cérébrovascula­iresconcomitan­tes (« démence mixte ») indiquent que l’effet symptomatique de lagalantamine se maintient chez des patients atteints d’une maladied’Alzheimer et d’une pathologie cérébrovasculaire concomitante (voirrubrique 4.4). Une analyse post-hoc de sous-groupe, montre qu’aucun effetstatisti­quement significatif n’a été observé dans le sous-groupe despatients atteints de démence vasculaire.

Dans une deuxième étude de 26 semaines contrôlée versus placebo chez despatients avec une démence vasculaire probable, aucun bénéfice clinique dutraitement par galantamine n’a été démontré.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La galantamine est un composé basique avec une constante d’ionisation (pKa= 8,2). La galantamine est légèrement lipophile et a un coefficient de partage(Log P) de 1,09 entre le n-octanol/solution tampon (pH = 12).L’hydroso­lubilité (pH = 6) est de 31 mg/ml. La galantamine a 3 centreschiraux. La forme S, R, S est la forme naturelle. La galantamine estpartiellement métabolisée par divers cytochromes, principalement par le CYP2D6et le CYP3A4. Certains des métabolites formés au cours du métabolisme de lagalantamine se sont révélés actifs in vitro mais sans impact significatifin vi­vo.

L’absorption est rapide, le tmax est atteint en environ 1 heure avec lescomprimés et la solution buvable. La biodisponibilité absolue de lagalantamine est élevée, 88,5 ± 5,4%. La présence de nourriture retardel’absorption et réduit le Cmax d’environ 25% sans affecter l’importancede l’absorption (ASC).

Le volume moyen de distribution est de 175 L. La liaison aux protéinesplas­matiques est faible, 18%.

Jusqu’à 75% de la dose administrée est éliminée sous forme demétabolites. Les études in vitro montrent que le CYP2D6 est impliqué dans laformation de la O-desméthylgalan­tamine et le CYP3A4 dans la formation duN-oxyde-galantamine. Les niveaux d’excrétion de la radioactivité totale dansles urines et les fèces ne diffèrent pas entre métaboliseurs lents etmétaboliseurs rapides. Dans le plasma des métaboliseurs lents et desmétaboliseurs rapides, la galantamine inchangée et son dérivé glycuronérepré­sentent la presque totalité de la radioactivité. Aucun des métabolitesactifs de la galantamine (norgalantamine, O-desméthylgalan­tamine etO-desméthyl-norgalantamine) n’a été détecté sous forme non conjuguéedans le plasma des métaboliseurs lents et rapides après administration à doseunique. Après administration répétée, la norgalantamine est détectable dansle plasma des patients, mais ne représente pas plus de 10% des tauxplasmatiques de galantamine. Les études in vitro indiquent que le potentield’in­hibition de la galantamine sur les principaux sous-types de CYP450 humainsest très faible.

Les concentrations plasmatiques de galantamine diminuent de façonbi-exponentielle, avec une demi-vie terminale de l’ordre de 7–8 h chez levolontaire sain. Dans la population-cible, l’analyse pharmacocinétique depopulation fait apparaître une clairance orale d’environ 200 ml/min avec unevariabilité interindividuelle de 30%. Sept jours après administration d’unedose unique de 4 mg de 3H-galantamine, 90–97% de la radioactivité sontretrouvés dans l’urine et 2,2–6,3% dans les fèces. Après perfusionintra­veineuse ou administration orale, 18–22% de la dose sont excrétés sousforme inchangée dans les urines sur 24 heures, avec une clairance rénale de68,4 ± 22,0 ml/min, représentant 20–25% de la clairance plasmatiquetotale.

Après administrations orales répétées à la dose de 12 et 16 mg 2 foispar jour sous forme de comprimés, les concentrations plasmatiques moyennes àla vallée et au pic fluctuent entre 29–97 ng/ml et 42–137 ng/ml. Lapharmacocinétique de la galantamine est linéaire dans l’intervalle de dosescomprises entre 4–16 mg 2 fois par jour. Chez les patients traités par12 ou 16 mg 2 fois par jour, aucune accumulation de galantamine n’a étéobservée entre le 2ème et le 6ème mois.

Les données obtenues au cours des essais cliniques indiquent que lesconcentrations plasmatiques de galantamine sont 30–40% plus élevées chez lespatients atteints de la maladie d’Alzheimer que chez les volontaires sainsjeunes. Les données de la pharmacocinétique de population montrent que chez lafemme la clairance est 20% plus basse que chez l’homme. Il n’a pas étéobservé d’effet majeur per se de l’âge ou de la race sur la clairance dela galantamine. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, la clairance de lagalantamine est d’environ 25% plus basse que celle observée chez lesmétaboliseurs rapides, mais aucune distribution bimodale n’est observée dansla population étudiée. Par conséquent, le statut métabolique du patient estconsidéré sans influence cliniquement significative dans l’ensemble de lapopulation.

Insuffisance rénale

Chez l’insuffisant rénal, l’élimination de la galantamine diminue avecla diminution de la clairance de la créatinine. Comparées aux patientsprésentant une maladie d’Alzheimer, les concentrations plasmatiques au pic età la vallée ne sont pas augmentées pour des clairances de la créatinine ≥9 ml/min. En conséquence, il n’est pas attendu d’augmentation desévénements indésirables et une adaptation posologique n’est pas nécessaire(voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Dans l’insuffisance hépatique légère (score Child-Pugh de 5–6), lapharmacocinétique de la galantamine est comparable à celle du sujet sain.L’ASC et la demi-vie de la galantamine sont augmentées d’environ 30% (voirrubrique 4.2) chez le patient présentant une insuffisance hépatique modérée(score Child-Pugh de 7–9).

Aucune corrélation apparente entre les concentrations plasmatiques moyenneset les paramètres d’efficacité (modifications sur l’ADAS-Cog11 etCIBIC-plus au Mois 6) n’a été observée dans les études de Phase IIIportant sur de larges effectifs à la posologie de 12 à 16 mg 2 foispar jour.

Les concentrations plasmatiques mesurées chez les patients ayant présentéune syncope sont du même ordre que celles mesurées chez les autres patients àla même dose.

Il a été montré que la survenue de nausées était corrélée à desconcentrations plasmatiques au pic plus élevées (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques n’ont pas mis en évidence de risque particulierpour l’espèce humaine, selon les études pharmacologiques de sécuritéd’emploi, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, et depotentiel carcinogène.

Les études de reproduction ont montré un léger retard de développementdes rats et des lapins, à des doses inférieures au seuil de toxicité chez lesfemelles gravides.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Silice colloïdale anhydre, crospovidone, lactose monohydraté, stéarate demagnésium, cellulose microcristalline.

Pelliculage

Hypromellose, propylèneglycol, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de ferrouge (E172), laque aluminique de jaune orangé S (E110).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

56, 112 ou 168 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC-PE-PVDC/Aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

JANSSEN-CILAG

1, RUE CAMILLE DESMOULINS

TSA 91003

92787 ISSY-LES-MOULINEAUX CEDEX 9

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 355 369 1 4 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC-PE-PVDC/Aluminium)

· 34009 562 844 7 4 : 112 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC-PE-PVDC/Aluminium)

· 34009562 845 3 5 : 168 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC-PE-PVDC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes enneurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplômed'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecinsspéci­alistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacitéde gérontologie.

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