REMODULIN 5 mg/ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

REMODULIN 5 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution contient 5 mg de tréprostinil sous forme de tréprostinilsodique

Chaque flacon de 20 ml de solution contient 100 mg de tréprostinil sousforme de tréprostinil sodique (sel de sodium formé in situ pendant lafabrication du produit fini).

Excipient : sodium : 78,41mg par flacon de 20 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion (voie sous-cutanée ou intraveineuse)

Solution transparente incolore à légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou àtransmission héréditaire dans le but d’améliorer la tolérance àl’effort et les symptômes de la maladie chez les patients en classefonctionnelle III selon la New York Heart Association (NYHA).

4.2. Posologie et mode d'administration

REMODULIN s’administre en perfusion sous-cutanée ou intraveineuse­continue. En raison des risques associés aux cathéters veineux centraux àdemeure, en particulier les infections graves systémiques, la perfusionsous-cutanée (non diluée) est le mode d'administration préconisé et laperfusion intraveineuse continue ne devra être envisagée que chez des patientsstabilisés par perfusion sous-cutanée de tréprostinil mais qui ne tolèrentplus la voie sous-cutanée et si le niveau du risque encouru par la voieintraveineuse centrale est jugé acceptable.

Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin expérimentédans la prise en charge de l’hypertension pulmonaire.

Initiation du traitement chez les patients non traités antérieurement parprostacyclines :

Le traitement sera initié sous surveillance médicale intensive dans unestructure médicale avec possibilité d’assurer des soins de réanimation.

Le débit de perfusion préconisé pour la mise en route du traitement est de1,25 ng/kg/min. Si cette dose initiale est mal tolérée le débit de perfusionsera réduit à 0,625 ng/kg/min.

Ajustements de la posologie :

Le débit de la perfusion sera augmenté sous surveillance médicale, parpaliers de 1,25 ng/kg/min par semaine pendant les quatre premières semaines detraitement, puis de 2,5 ng/kg/min par semaine.

La posologie sera ajustée individuellement et sous contrôle médical defaçon à atteindre pour le traitement au long cours la dose assurantl’amé­lioration des symptômes avec une tolérance acceptable pour lepatient.

Dans les principaux essais d’une durée de 12 semaines l’efficacitén’était maintenue qu’avec une augmentation de la dose 3 à 4 fois parmois en moyenne. L’objectif recherché par l’adaptation au long cours de laposologie est d’établir la dose avec laquelle une amélioration dessymptômes d’hypertension artérielle pulmonaire est obtenue tout enminimisant les effets pharmacodynamiques excessifs.

Les effets indésirables tels que rougeurs, céphalées, hypotension,nau­sées, vomissements et diarrhées sont en général dépendants de la dose detréprostinil administrée. Ils peuvent disparaître avec la poursuite dutraitement, mais s’ils persistent ou sont intolérables pour le patient, ledébit de perfusion devra être réduit pour diminuer leur intensité.

Au cours des phases de suivi des essais cliniques, les doses moyennesatteintes ont été de 26 ng/kg/min après 12 mois de traitement,36 ng/kg/m­in après 24 mois et 42 ng/kg/min après 48 mois.

Pour les patients obèses (excès de poids ³ 30 % par rapport au poidsidéal théorique), la dose initiale et les augmentations de doses suivantesdoivent être basées sur le poids corporel idéal.

Un arrêt ou une diminution brutale de la perfusion de REMODULIN peutprovoquer un rebond de l'hypertension artérielle pulmonaire. Il est doncrecommandé de ne pas interrompre la perfusion de REMODULIN et de la reprendredès que possible après une diminution ou une interruption brutale ouaccidentelle. Dans ce cas, les modalités pour réinstaurer la perfusion serontdéterminées au cas par cas par un personnel soignant qualifié. Dans lamajorité des cas, si la durée de l’interruption s’est limitée à quelquesheures, la perfusion pourra être reprise avec le même débit. Lesinterruptions pendant de plus longues périodes peuvent nécessiter une nouvellephase d’initiation et d’ajustement de la dose.

Les études cliniques réalisées avec REMODULIN n’ont pas inclus un nombresuffisant de patients de 65 ans et plus pour déterminer si la réponse autraitement est différente chez les sujets âgés. Les résultats d’uneanalyse pharmacocinétique de population ont mis en évidence une diminution de20 % de la clairance plasmatique du tréprostinil chez les sujets âgés.D’une façon générale, en raison de la fréquence d’altération desfonctions hépatiques, rénales ou cardiaques, de maladies intercurrentes ou detraitements médicamenteux associés, la dose doit être adaptée avec la plusgrande prudence chez les sujets âgés.

Il existe peu de données concernant les patients de moins de 18 ans. Lesétudes cliniques disponibles ne permettent pas d’établir si l’efficacitéet la sécurité du schéma posologique préconisé chez l’adulte sontextrapolables aux enfants et adolescents.

Insuffisance hépatique

L’exposition systémique au tréprostinil mesurée par l’aire sous lacourbe des concentrations plasmatiques sur une période déterminée (ASC),augmente de 260 % à 510 % chez les sujets présentant une insuffisancehé­patique légère à modérée (stade A à B de la classification deChild-Pugh). Une diminution de la clairance plasmatique du tréprostinil allantjusqu’à 80 % a été observée chez des sujets présentant une insuffisancehé­patique légère à modérée. En cas d’insuffisance hépatique, laprudence est recommandée en raison du risque d’augmentation de l’expositionsys­témique susceptible d’être à l’origine d’une moindre tolérance etd’une augmentation des effets indésirables dose-dépendants.

Par conséquent, la dose d’initiation de REMODULIN sera diminuée à0,625 ng/kg/min et la plus grande prudence est préconisée à chaque ascensionde dose.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale. Le tréprostinil n'est pas éliminé par dialyse [voirPropriétés pharmacocinétiques (5.2)].

Lorsque le passage à un traitement par époprosténol par voie intraveineuseest nécessaire, la phase de transition de REMODULIN doit être réalisée soussurveillance médicale attentive et adaptée au cas par cas. Le schéma suivantest préconisé à titre indicatif. Dans un premier temps, la perfusion detréprostinil sera lentement diminuée jusqu’à la limite de 2,5 ng/kg/min.Après maintien pendant une heure minimum à cette nouvelle dose detréprostinil, le traitement par époprosténol intraveineux pourra êtreinitié à la dose maximale de 2 ng/kg/min. La dose de tréprostinil seraensuite diminuée à intervalles successifs de 2 heures minimum tout enaugmentant progressivement la dose d'époprosténol après avoir maintenu ladose d’initiation pendant une heure minimum.

Perfusion sous-cutanée continue

REMODULIN est administré en perfusion sous-cutanée continue par uncathéter sous-cutané à l’aide d’une pompe pour perfusion ambulatoire.

Afin d’éviter l’interruption de l’administration du médicament, lepatient doit pouvoir avoir accès à une pompe de secours et à un matérielpour perfusion de remplacement en cas de dysfonctionnement du dispositifd’ad­ministration.

La pompe ambulatoire utilisée pour l’administration en perfusionsous-cutanée de REMODULIN non dilué doit :

1) être de petite taille et de faible poids,

2) permettre des ajustements du débit par paliers d’environ0,002 ml/­h,

3) être munie d’une alarme pour les obstructions, le déchargement de lapile, les erreurs de programmation et les défauts de fonctionnement dumoteur,

4) permettre une précision d’au moins ± 6 % par rapport au débitprogrammé,

5) fonctionner par pression positive (continue ou pulsatile).

Le réservoir doit être en chlorure de polyvinyle, en polypropylène ouen verre.

Les patients devront recevoir les instructions adaptées sur le moded’utilisation et de programmation de la pompe d’administration, ainsi quesur les modalités de branchement et d’entretien du matériel deperfusion.

Le rinçage de la tubulure de la pompe alors que celle-ci est branchée surle patient peut entraîner un surdosage accidentel.

Les débits de perfusion Ñ (ml/h) sont calculés selon la formulesuivante :

D = dose prescrite exprimée en ng/kg/min

P = poids corporel du patient exprimé en kg

REMODULIN existe aux concentrations de 1 ; 2,5 ; 5 et 10 mg/ml.

Pour la perfusion sous-cutanée, le contenu des flacons de REMODULIN estadministré non dilué selon le débit calculé (ml/h) en fonction du poidscorporel du patient (kg), de la dose prescrite (ng/kg/min), et de laconcentration du flacon utilisé (mg/ml). La solution du flacon de REMODULIN nondiluée introduite dans le réservoir de la pompe à perfusion peut êtreadministrée sur une durée allant jusqu'à 72 heures maximum maintenue à latempérature de 37 ºC. Le débit de perfusion sous-cutanée est calculé àl'aide de la formule suivante :

*Facteur de conversion de 0,00006 = 60 minutes/heure x 0,000001 mg/ng.

Des calculs pour la perfusion sous-cutanée sont donnés ci-dessous à titred’exemple :

Calcul du débit de perfusion pour une dose initiale de 1,25 ng/kg/min chezun sujet de 60 kg de poids corporel en utilisant la solution REMODULIN enflacon concentrée à 1 mg/ml :

Calcul du débit de perfusion pour une dose prescrite de 40 ng/kg/min chezun sujet de 65 kg de poids corporel en utilisant la solution REMODULIN enflacon concentrée à 5 mg/ml :

A titre indicatif, le tableau 1 ci-dessous présente les débits deperfusion sous-cutanée avec les flacons de REMODULIN 5 mg/ml en fonction dupoids corporel du patient et de la dose prescrite jusqu'à 80 ng/kg/minute.

Perfusion intraveineuse continue (avec une pompe ambulatoire externe)

REMODULIN est administré en perfusion intraveineuse continue par uncathéter veineux central à l’aide d’une pompe externe pour perfusionambu­latoire.

De façon temporaire, il peut également être administré par voie veineusepérip­hérique en utilisant une veine de large calibre. La perfusion veineusepérip­hérique pendant plus de quelques heures expose à un risque accru dethrombophlébites (voir rubrique 4.8).

Afin d'éviter l’interruption de l’administration du médicament, lepatient doit pouvoir avoir accès à une pompe de secours et à un matérielpour perfusion de remplacement en cas de dysfonctionnement du dispositifd’ad­ministration.

La pompe externe ambulatoire utilisée pour l'administration par voieveineuse de REMODULIN dilué doit :

1) être de petite taille et de faible poids,

2) permettre des ajustements du débit par paliers d’environ0,05 ml/h­eure. Les débits doivent se situer entre 0,4 ml et 2 ml/heure,

3) être munie d’une alarme pour les obstructions, le déchargement de lapile, les erreurs de programmation et les défauts de fonctionnement dumoteur,

4) permettre une précision d’au moins ± 6 % de la dose horaire,

5) fonctionner par pression positive.

Le réservoir doit être en chlorure de polyvinyle, en polypropylène ouen verre.

REMODULIN doit être dilué dans de l'eau stérile pour préparationsin­jectables ou dans une solution du chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusionet sera administré en perfusion continue par un cathéter veineux central àdemeure mis en place chirurgicalement ou, de façon temporaire, par voieveineuse périphérique, à l'aide d'une pompe pour perfusion intraveineuse.

En utilisant une pompe ambulatoire externe à perfusion munie du réservoiradapté, le débit de perfusion prédéterminé sera sélectionné pour assurerla perfusion dans les délais choisis. La durée maximale d'utilisation de lasolution de REMODULIN diluée ne doit pas dépasser 24 heures (voirrubrique 6.3).

Le volume des réservoirs standard des dispositifs pour perfusionintra­veineuse sont de 20, 50 ou 100 ml. Après avoir déterminé le débit deperfusion intraveineuse (ml/h) requis, la dose (ng/kg/min) et le poids (kg) dupatient, la concentration de REMODULIN intraveineux dilué (mg/ml) peut êtrecalculée en utilisant la formule suivante :

La quantité de REMODULIN nécessaire pour obtenir la concentration de lasolution diluée destinée à être administrée par voie intraveineuse enfonction de la taille du réservoir peut être calculée en utilisant la formulesuivante :

Cette quantité est ensuite versée dans le réservoir dans lequel seraajouté le volume du diluant (eau stérile pour préparations injectables ousolution de chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion) afin d’obtenir levolume total de solution destinée à être injectée qui sera contenue dans leréservoir.

Exemples de calculs pour la perfusion intraveineuse :

Calcul de la concentration de la solution de REMODULIN dilué pouradministration intraveineuse pour un sujet de 60 kg correspondant à une dosede 5 ng/kg/min, avec un débit de perfusion intraveineuse prédéterminé de1 ml/h et un réservoir de 50 ml :

Calcul de la quantité de REMODULIN (en utilisant un flacon de 1 mg/ml)nécessaire pour obtenir une concentration totale de REMODULIN dilué de0,018 mg/ml et un volume total de 50 ml :

Étape 2

La concentration de REMODULIN dilué pour perfusion intraveineuse pour lesujet de l'exemple 3 sera donc préparée en ajoutant 0,9 ml de REMODULIN1 mg/ml dans un réservoir adapté avec un volume de diluant suffisant pourobtenir un volume total de 50 ml dans le réservoir. Dans cet exemple, ledébit de la pompe sera de 1 ml/h.

Calcul de la concentration de la solution de REMODULIN dilué pouradministration intraveineuse pour un sujet de 75 kg correspondant à une dosede 30 ng/kg/min, avec un débit de perfusion intraveineuse prédéterminé de2 ml/h et un réservoir de 100 ml :

Étape 1

Calcul de la quantité de REMODULIN (en utilisant un flacon de 2,5 mg/ml)néces­saire pour obtenir une concentration totale de REMODULIN dilué de0,0675 mg/ml et un volume total de 100 ml :

Étape 2

La concentration de REMODULIN dilué pour perfusion intraveineuse pour lesujet de l'exemple 4 sera donc préparée en ajoutant 2,7 ml de REMODULIN2,5 mg/ml dans un réservoir adapté avec un volume de diluant suffisant pourobtenir un volume total de 100 ml dans le réservoir. Dans cet exemple, ledébit de la pompe sera de 2 ml/h.

A titre indicatif, le tableau 2 ci-dessous présente pour les flacons deREMODULIN 5 mg/ml, le volume (ml) de REMODULIN à diluer dans les réservoirsde 20 ml, 50 ml ou 100 ml (débit de perfusion de 0,4 ; 1 ou 2 ml/h,respec­tivement) en fonction du poids corporel du patient et de la dose prescritejusqu'à 80 ng/kg/minute.

Tableau 2

Il convient de s'assurer que le patient est parfaitement entraîné etmaîtrise entièrement la manipulation et le fonctionnement du dispositif deperfusion qu’il utilise. Le patient devra donc recevoir les instructionsa­daptées de façon personnalisée et être assisté par le personnel soignantjusqu’à ce qu’il soit entièrement apte à changer les dispositifs deperfusion, modifier le débit/la dose selon la prescription, et gérer lasituation en cas de déclenchement des alarmes de la pompe. Il devra égalementrecevoir toute l’instruction nécessaire pour la préparation de la solutiondiluée, le remplissage du réservoir de la pompe, le branchement etl’amorçage du circuit de perfusion dans les conditions d’hygiène etd’asepsie rigoureuses. Une documentation relative à l’utilisation de lapompe devra lui être transmise soit par la notice explicative du fabricant dela pompe soit sous la forme de conseils spécifiques rédigés par le médecinprescrip­teur. La documentation doit retranscrire l’ensemble des manipulationsde pratique courante pour l’administration du médicament, les gestes adaptéspour parer à la survenue d’une obstruction du système de perfusion ou autresdysfoncti­onnements signalés par les alarmes de la pompe ainsi que lescoordonnées de la personne à contacter en cas d'urgence.

Mesures de minimisation du risque d'infections systémiques induites par lecathéter lors de l'utilisation d'une pompe ambulatoire externe:

Une attention particulière doit être portée aux recommandations quifigurent ci-après et qui visent à réduire le risque d'infections systémiquesinduites par le cathéter chez les patients traités par REMODULIN en perfusionintra­veineuse lors de l'utilisation d'une pompe ambulatoire externe (voirrubrique 4.4). Ces informations sont issues des recommandations actuellement envigueur pour l’amélioration des pratiques et la prévention des infectionssys­témiques par cathéter :

Principes généraux

· utilisation d'un cathéter veineux central (CVC) à manchon et tunnelisépossédant un nombre minimal de ports.

· pose du cathéter veineux central dans les conditions rigoureusesd’hy­giène et d’asepsie.

· utilisation des techniques adaptées pour la parfaite hygiène des mainset l'asepsie lors de la pose, du remplacement, de l’accès ou desmanipulations du circuit de perfusion et du cathéter ou lors de l'examen dusite d'insertion du cathéter et/ou l'application du pansement.

· un pansement en gaze stérile (renouvelé tous les deux jours) ou unpansement stérile transparent semi-perméable (renouvelé au moins une fois parsemaine) doit être utilisé pour couvrir le site d'insertion du cathéter.

· le pansement doit être changé dès qu'il est humide, se décolle ousemble altéré ou après examen du site d’insertion.

· ne pas appliquer de pommades ou de crèmes antibiotiques topiques quipeuvent favoriser les infections locales fongiques et la colonisation par lesbactéries résistantes.

Durée d'utilisation de la solution de REMODULIN dilué :

· la durée maximale d'utilisation du produit dilué ne doit pas dépasser24 heures.

Utilisation d'un filtre en ligne de 0,2 micron :

· un filtre de 0,2 micron doit être placé entre la tubulure de perfusionet l'embase du cathéter, et doit être changé toutes les 24 heures lors duremplacement du réservoir de perfusion.

Deux autres recommandations concernant la manipulation de l’embase ducathéter s’ajoutent spécifiquement pour la prévention des infections àgermes Gram négatif par contamination d'origine hydrique :

Utilisation d'un système clos avec embase à septum préfendu

· l'utilisation d'un système clos (avec embase à septum pré-fendueplutôt qu’à valve anti-retour), doit permettre l’obturation de la lumièredu cathéter chaque fois que le système de perfusion est déconnecté. Ceci apour but de minimiser le risque de contamination microbienne.

· le système clos à septum préfendu doit être remplacé tous les7 jours.

Branchements du Luer Lock du système de perfusion

Le risque de contamination par des germes Gram négatif d'origine hydriqueest susceptible d'augmenter si le connecteur Luer Lock est mouillé lors duremplacement du circuit de perfusion ou du système clos. Par conséquent :

· baignade et submersion du branchement du système de perfusion au niveaudu cathéter doivent être fortement déconseillées.

· lors du remplacement du système clos, il ne doit pas y avoir d'eauvisible sur les branchements du Luer Lock.

· la ligne de perfusion ne sera débranchée du système clos qu'une foistoutes les 24 heures, à l’occasion de son renouvellement.

Administration par perfusion intraveineuse continue (avec une pompeimplantable interne) en vue d’une utilisation de REMODULIN par voieintraveineuse.

En vue d’une utilisation par voie intraveineuse, REMODULIN peut êtreadministré par perfusion intraveineuse continue via un cathéter veineuxcentral à l'aide d'une pompe à perfusion implantable interne placéechirurgi­calement, équipée d'une alarme (intégrant une alerte d'occlusion etde batterie faible), et d'un filtre interne de 0,22 µm pour limiter le risqued'infection de la circulation sanguine. Les pompes implantables à débit fixesont disponibles avec des réservoirs de différents volumes et modèles pourpermettre la perfusion des doses individuelles appropriées et éviter lessituations de surdosage ou de sous-dosage. La durée de vie du septum doitêtre, au minimum, de 500 ponctions pour le remplissage, 250 ponctions pour leport du cathéter.

Se référer strictement au manuel du fabricant de la pompe pour lesinstructions spécifiques concernant la préparation, l'implantation, lasurveillance et les remplissages de la pompe.

Compte tenu des données expérimentales de stabilité disponibles, il estpréférable, si possible, d'utiliser une concentration supérieure à0,5 mg/ml pour remplir le réservoir de la pompe implantable (voir section6.3). Les détails complets des calculs tenant compte du poids et descaractéristiques de la pompe sont fournis dans le manuel du fabricant dela pompe.

La perfusion intraveineuse continue à l'aide d'une pompe implantable doitêtre réservée aux patients sélectionnés, capables de tolérer la procédureelle-même et chez qui la tolérance au tréprostinil a été démontréprécé­demment, ces patients sont stabilisés sous perfusion de tréprostinilmais deviennent intolérants, inadaptés ou réticents à accepter la voiesous-cutanée ou l'administration intraveineuse externe.

La dose initiale avec la pompe implantable est la même que la dose stableadministrée avec les pompes à perfusion externes au moment de la transition.La pompe implantable n'est pas conçue pour l'ajustement de la doseinitiale.

La pompe à perfusion doit être implantée uniquement par des médecinsqualifiés et formés au fonctionnement et à l'utilisation du système deperfusion.

La pompe ne doit être remplie que dans les hôpitaux par des professionnelsde santé qualifiés, formés au fonctionnement et à l'utilisation du systèmede perfusion conformément au mode d'emploi du fabricant et préparés à gérerles complications qui pourraient survenir en cas d'injection ou de fuiteaccidentelle de tréprostinil dans l'espace sous-cutané entourantla pompe.

Les pompes à perfusion implantables à débit fixe peuvent présenter unedéviation du débit de perfusion au cours de leur utilisation. L'utilisation­clinique sûre de la pompe implantée est assurée en comparant le débitclinique réel mesuré par un professionnel de santé familiarisé avecl'utilisation de la pompe, à chaque remplissage, en tenant compte du volume demédicament résiduel restant dans la pompe. Le manuel du fabricant de la pompedoit être suivi lors de chaque recharge pour déterminer l'action appropriéeà effectuer.

Le patient doit être informé qu'il doit immédiatement contacter l'hôpitaltraitant en cas d'alerte d'occlusion.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue au tréprostinil ou à l’un des excipients.

· Hypertension artérielle pulmonaire liée à une maladieveino-occlusive.

· Insuffisance cardiaque congestive due à un dysfonctionnement sévère duventricule gauche.

· Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh stade C).

· Ulcère gastro-intestinal en évolution, hémorragie intracrânienne,trau­matisme récent ou autre état clinique susceptible d’entraîner unsaignement.

· Anomalies valvulaires congénitales ou acquises avec retentissemen­tcardiaque indépendamment de l’hypertension artérielle pulmonaireelle-même.

· Cardiopathie ischémique sévère ou angor instable ; infarctus dumyocarde survenu dans les six derniers mois ; insuffisance cardiaquedécom­pensée non contrôlée médicalement ; arythmies sévères ; lésionscérébro-vasculaires (telles que : accident ischémique transitoire, accidentvasculaire cérébral) survenues dans les trois derniers mois.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La décision d’entreprendre un traitement par REMODULIN doit prendre enconsidération la probabilité élevée de devoir maintenir une perfusioncontinue pendant une période prolongée. Ainsi il conviendra d’évaluersoig­neusement l’aptitude du patient à accepter et à surveiller un cathéteret une pompe de perfusion à demeure.

Le tréprostinil est un puissant vasodilatateur pulmonaire et systémique.Chez les sujets présentant une pression artérielle systémique basse, letraitement par tréprostinil peut majorer le risque d’hypotension systémique.Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez des patients si lapression artérielle systolique est inférieure à 85 mmHg.

Lors de chaque modification de la dose, il est recommandé de surveiller lapression artérielle systémique et le rythme cardiaque. La perfusion seraarrêtée en cas d’hypotension systémique symptomatique ou de pressionartérielle systolique inférieure ou égale à 85 mmHg.

L’arrêt brutal ou la réduction importante et soudaine des doses deREMODULIN peut provoquer un rebond de l’hypertension artérielle pulmonaire(voir rubrique 4.2).

En cas d’apparition d’œdème pulmonaire lors du traitement parREMODULIN, la possibilité d’une maladie veino-occlusive pulmonaire associéedoit être envisagée. Le traitement doit alors être arrêté.

Les patients obèses (IMC supérieur à 30 kg/m2) ont une clairance dutréprostinil plus faible.

Le bénéfice du traitement par REMODULIN n’est pas établi pour lespatients aux stades les plus sévères de l’hypertension artériellepul­monaire (stade IV de la classification fonctionnelle de NYHA).

Le rapport efficacité/sécurité de REMODULIN n’a pas été étudié dansles hypertensions artérielles pulmonaires associées à un shunt cardiaquegauche-droit, une hypertension portale, une infection VIH.

La dose sera adaptée avec prudence chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

La prudence est recommandée en cas de saignements en raison du risquehémorragique augmenté par l’effet anti-agrégant plaquettaire dutréprostinil.

Ce médicament contient 78,41 mg de sodium par 20 ml, ce qui équivaut à3,8 % de l'apport maximal quotidien de 2 g de sodium recommandé par l'OMSpour un adulte.

L’administration simultanée d’un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 2C8(par ex., gemfibrozil) peut augmenter l’exposition systémique (Cmax et ASC)du tréprostinil ; ce qui peut accroitre le risque de survenues d’événementsin­désirables liés à l’administration du tréprostinil. Une diminution de ladose de tréprostinil doit être envisagée (voir rubrique 4.5).

L’administration simultanée d’un inducteur du cytochrome P450 (CYP) 2C8(par ex., rifampicine) peut diminuer l’exposition systémique dutréprostinil. Une baisse de l’exposition systémique est susceptible deréduire l’efficacité clinique. Une augmentation de la dose de tréprostinildoit être envisagée (voir rubrique 4.5).

Événements indésirables liés au système d'administration par voieintraveineuse :

Des bactériémies et des septicémies liées au cathéter veineux centralont été rapportées chez des patients recevant REMODULIN par perfusionintra­veineuse. Ces risques sont imputables au système d'administration dumédicament. Une étude rétrospective a été réalisée par les CDC (Centersfor Disease Control) dans sept centres aux États-Unis qui utilisaient REMODULINpar voie intraveineuse avec une pompe ambulatoire externe pour le traitement del'hypertension artérielle pulmonaire. Les résultats de cette étude ontretrouvé un taux d'incidence des infections systémiques liées au cathéter de1,10 événement pour 1000 jours-cathéter. Compte tenu du risque decontamination par un large spectre de germes Gram négatif ou Gram positif avecREMODULIN solution diluée administrée par voie veineuse centrale au longcours, le mode d’administration en perfusion continue de REMODULIN non diluépar voie sous-cutanée doit être privilégié.

Le risque d'infections (y compris les infections de la circulation sanguine)est nettement plus faible avec la pompe implantable interne qu'avec la pompeambulatoire externe.

L'équipe soignante devra s'assurer que le patient est parfaitementen­traîné et maîtrise entièrement la manipulation et le fonctionnement dudispositif de perfusion qu’il utilise (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Les diurétiques, les agents antihypertenseurs ou autresvasodila­tateurs :

L’administration concomitante de REMODULIN avec les diurétiques, lesagents antihypertenseurs ou d’autres vasodilatateurs majore le risqued’hypotension systémique.

+ Agents anti-agrégants plaquettaires, anti-inflammatoires non stéroïdiens(AINS) et anticoagulants :

Le tréprostinil peut exercer un effet inhibiteur sur la fonctionplaqu­ettaire. L’administration concomitante de REMODULIN avec des agentsanti-agrégants plaquettaires, y compris les AINS, les agents dits « donneursde monoxyde d’azote (NO) » ou les anticoagulants, peut majorer le risquehémorragique. Les patients sous anticoagulants devront être régulièrementcon­trôlés selon les modalités conventionnelles de la pratique médicale enmatière de surveillance de ces traitements. L’utilisation concomitanted’anti-agrégants plaquettaires supplémentaires doit être évitée chez lespatients traités par anticoagulants. La perfusion sous-cutanée de REMODULINn’a pas eu d’impact sur les propriétés pharmacodynamiques oupharmacociné­tiques d’une dose unique (25 mg) de warfarine. Aucune donnéen’est disponible sur le risque hémorragique potentiel en casd’administration concomitante de tréprostinil et de médicaments dits «donneurs de monoxyde d’azote ».

+ Furosémide

La clairance plasmatique du tréprostinil peut être légèrement réduitechez les patients traités par furosémide.

Cette interaction s’explique probablement par certaines communautés demétabolisation entre les deux molécules (glycuroconjugaison au niveau de leurgroupement carboxylate).

+ Inducteurs/in­hibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 2C8

Gemfibrozil — Les études pharmacocinétiques menées chez l’homme avecle diolamine de tréprostinil par voie orale ont montré que l’administrati­onsimultanée de gemfibrozil, qui est un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 2C8,augmente l’exposition systémique (Cmax et ASC) du tréprostinil d’unfacteur 2. Le retentissement de l’association d’un inhibiteur du CYP2C8 surl’efficacité et la sécurité de REMODULIN par voie parentérale(sous-cutanée ou intraveineuse) n’a pas été établi. Si un inhibiteur duCYP2C8 (par ex., gemfibrozil, triméthoprime et déférasirox) est ajouté ouinterrompu lors d’un traitement en cours par REMODULIN, il convientd’envisager un ré-ajustement de la dose de tréprostinil.

Rifampicine – Les études pharmacocinétiques menées chez l’homme avecle diolamine de tréprostinil par voie orale ont montré que l’administrati­onsimultanée de la rifampicine, qui est un inducteur du cytochrome CYP2C8,diminue l’exposition systémique du tréprostinil (d’environ 20 %). Leretentissement de l’association de la rifampicine sur la sécurité etl’efficacité d’un traitement par REMODULIN par voie parentérale(sous-cutanée ou intraveineuse) n’a pas été établi. Si la rifampicine estajoutée ou interrompue lors d’un traitement en cours par REMODULIN, ilconvient d’envisager un ré-ajustement de la dose de tréprostinil.

Les inducteurs du CYP2C8 (par ex., phénytoïne, carbamazépine,phé­nobarbital et millepertuis) peuvent réduire l’exposition systémique dutréprostinil. Si un inducteur du CYP2C8 est ajouté ou interrompu lors d’untraitement en cours par REMODULIN, il convient d’envisager un ré-ajustementde la dose de tréprostinil.

+ Bosentan

Lors d’une étude pharmacocinétique menée chez l’homme avec le bosentan(250 mg/j­our) et le diolamine de tréprostinil (dose orale de 2 mg/jour),aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre letréprostinil et le bosentan.

+ Sildénafil

Lors d’une étude pharmacocinétique menée chez l’homme avec lesildénafil (60 mg/jour) et le diolamine de tréprostinil (dose orale de2 mg/jour), aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entrele tréprostinil et le sildénafil.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données suffisantes sur l’usage du tréprostinil chez lafemme enceinte. Les études conduites chez l’animal sont insuffisantes pourdéterminer les effets sur la grossesse (voir rubrique 5.3). Le risque potentielpour l’espèce humaine est inconnu. REMODULIN ne doit être utilisé au coursde la grossesse que si les bénéfices attendus contrebalancent les risquespotentiels pour le fœtus.

Femmes en âge de procréer

Une contraception est recommandée en cas de traitement par REMODULIN.

En l’absence de données sur le passage du tréprostinil dans le laitmaternel, il est conseillé aux femmes traitées par REMODULIN d’interromprel’a­llaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’initiation du traitement ou les phases d’ajustement de la posologiepeuvent être accompagnées d’effets indésirables tels qu’une hypotensionsys­témique symptomatique ou des sensations vertigineuses pouvant altérerl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables observés avec le tréprostinil dans les étudescontrôlées contre placebo et lors de l’expérience acquise après la misesur le marché sont classés en fonction de leur fréquence au moyen de laconvention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (nepeut être estimée sur la base des données disponibles).

* Des cas de thrombophlébite associée à la perfusion intraveineuse­périphérique ont été rapportés

Des cas menaçant le pronostic vital et mortels ont été rapportés

§ Voir la rubrique « Description d’événements indésirablessé­lectionnés »

Accidents hémorragiques

Les accidents hémorragiques ont été fréquents, compte tenu du nombreimportant de patients traités par anticoagulants. Néanmoins, les effets deREMODULIN sur l’agrégation plaquettaire peuvent être à l’origine d’uneaugmentation du risque hémorragique comme cela a été observé parl’augmentation de l’incidence des évènements à type d’épistaxis et desaignements d’origine digestive (incluant hémorragies gastro-intestinales,rec­tales, gingivales et méléna) dans les essais cliniques contrôlés. Deshémoptysies, des hématémèses et des hématuries ont également étérapportées, mais avec une fréquence inférieure ou égale à celle des groupestraités par placebo.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes d’un surdosage de REMODULIN sont similaires aux effetssusceptibles de limiter l’augmentation des doses, tels que : rougeurs,céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées. En cas desurvenue de symptômes de surdosage, le traitement devra être diminué ouarrêté selon la sévérité des symptômes observés, et ceci jusqu’à leurdisparition. Le produit sera réadministré avec prudence et sous contrôlemédical en surveillant étroitement la réapparition des effetsindésirables.

Aucun antidote n’est connu.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents anti-agregants plaquettaires,he­parine exclue, code ATC : B01AC21.

Il exerce un effet vasodilatateur direct au niveau de la circulationar­térielle pulmonaire et systémique ainsi qu’un effet inhibiteur del’agrégation plaquettaire.

Chez l’animal, les effets vasodilatateurs réduisent la post-charge desventricules droit et gauche tout en augmentant le débit cardiaque et le volumed’éjection systolique. Chez l’animal, l’effet du tréprostinil sur lerythme cardiaque dépend de la dose et il n’a pas été observé d’effetnotable sur la conduction cardiaque.

Etudes cliniques menées avec REMODULIN administré par voiesous-cutanée :

Deux études cliniques de phase III, randomisées, en double aveugle,contrôlées contre placebo ont été réalisées avec REMODULIN administré enperfusion sous-cutanée continue chez des sujets atteints d’hypertensio­nartérielle pulmonaire stable. Ces deux études ont inclus un total de469 adultes : 270 présentaient une hypertension artérielle pulmonaireidi­opathique ou à transmission héréditaire (groupe tréprostinil =134 patients ; groupe placebo = 136 patients), 90 patients présentaient unehypertension artérielle pulmonaire associée à une connectivite(es­sentiellement sclérodermie) (groupe tréprostinil = 41 patients ; groupeplacebo = 49 patients) et 109 patients présentaient une hypertensionar­térielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale avec shuntgauche-droite (tréprostinil = 58 patients ; placebo = 51 patients).A l’in­clusion, la distance moyenne parcourue au test de marche à 6 minutesétait de 326 mètres ± 5 dans le groupe recevant le tréprostinil enperfusion sous-cutanée et de 327 mètres ± 6 dans le groupe placebo. La dosedes deux traitements comparés était augmentée progressivement au cours del’étude en fonction des symptômes liés à l’hypertension artériellepul­monaire et de la tolérance clinique. La dose moyenne atteinte au bout de12 semaines était de 9,3 ng/kg/min dans le groupe tréprostinil etcorrespondait à 19,1 ng/kg/min dans le groupe placebo. Après 12 semaines detraitement, la variation moyenne du test de marche à 6 minutes par rapport àla valeur à l'inclusion, calculée sur la population globale des 2 essais,était de – 2 mètres ± 6,61 mètres pour les patients recevant dutréprostinil et de – 21,8 mètres ± 6,18 mètres dans le groupe traitépar le placebo. Ces résultats reflétaient un effet moyen du traitementévalué sur le test de marche à 6 minutes de 19,7 mètres (p = 0,0064) parrapport au placebo sur la population globale des deux essais. Les variationsmoyennes par rapport aux valeurs à l'inclusion des paramètres hémodynamiques(pres­sion artérielle pulmonaire moyenne (PAPm)), résistance artériellepul­monaire (RAP), résistance vasculaire pulmonaire, index cardiaque (IC) ainsique de la saturation veineuse en oxygène ont été en faveur de REMODULIN parrapport au placebo. L’amélioration des signes et des symptômesd’hy­pertension pulmonaire (syncope, sensations vertigineuses, douleursthora­ciques, fatigue et dyspnée) a été statistiquement significative (p <0,0001). De plus, les mesures faites sur les échelles Dyspnée-Fatigue et Scorede Dyspnée de Borg ont montré des améliorations chez les patients traitésavec REMODULIN après 12 semaines (p < 0,0001). Selon une analyse réaliséesur la population globale de ces 2 études en utilisant un critère combinéassociant l’amélioration de la capacité à l’exercice (test de marche à6 minutes) après 12 semaines d’au moins 10 % par rapport à la valeur debase, l’amélioration après 12 semaines d’au moins une classe de laclassification NYHA par rapport à la valeur de base et l’absence dedégradation de l’hypertension pulmonaire ou de décès pendant les12 semaines de traitement, le nombre de répondeurs au tréprostinil (selon cecritère combiné) était de 15,9 % (37/233) dans le groupe tréprostinil et3,4 % (8/236) dans le groupe placebo. L’analyse en sous-groupe de lapopulation globale a mis en évidence un effet traitement de REMODULIN parrapport au placebo sur le test de marche à 6 minutes statistiquemen­tsignificatif dans la sous- population des sujets présentant une hypertensionar­térielle pulmonaire idiopathique ou à transmission héréditaire (p = 0,043)mais pas dans celle des sujets présentant une hypertension artériellepul­monaire associée à une sclérodermie ou à une cardiopathiecon­génitale.

L’effet observé sur le critère principal (modification de la distance demarche à 6 minutes après 12 semaines de traitement) était inférieur àcelui rapporté par les données historiques chez des patients traités parbosentan, iloprost et époprosténol.

Il n'a pas été réalisé d'étude clinique comparative entre la perfusionde REMODULIN et la perfusion d'époprosténol par voie intraveineuse.

Il n’existe pas de données à partir d’essais cliniques avec REMODULINayant utilisé un comparateur actif chez des patients atteints d’hypertensio­nartérielle pulmonaire.

Il n’a pas été réalisé d’étude spécifique avec REMODULIN chez desenfants atteints d’hypertension pulmonaire.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez l’homme, l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques estgénéralement atteint entre 15 et 18 heures après le début de la perfusionsous-cutanée ou intraveineuse de tréprostinil. Les concentrations plasmatiquesdu tréprostinil à l’équilibre sont proportionnelles à la dose pour desdébits de perfusion allant de 2,5 à 125 ng/kg/min.

Les administrations sous-cutanée et intraveineuse du REMODULIN se sontmontrées bioéquivalentes à l’état d’équilibre avec une dose de10 ng/kg/min.

Après administration par voie sous-cutanée, la demi-vie moyenned’élimi­nation apparente est de 1,32 à 1,42 heures après une perfusion de6 heures ; de 4,61 heures après une perfusion de 72 heures et 2,93 heuresaprès une perfusion d’au moins trois semaines. Le volume de distributionmoyen du tréprostinil est situé entre 1,11 et 1,22 l/kg et la clairanceplas­matique de 586,2 à 646,9 ml/kg/h. La clairance est plus faible chez lessujets obèses (IMC supérieur à 30 kg/m2).

Dans une étude menée chez le volontaire sain avec du tréprostinilra­dioactif [14C] injecté par voie sous-cutanée, 78,6 % de la doseadministrée ont été retrouvés dans les urines et 13,4 % dans les fèces,respecti­vement sur une période de 224 heures. Il n’a pas été observé demétabolite majoritaire. Cinq métabolites ont été détectés dans les urines,en proportion allant de 10,2 % à 15,5 % de la dose administrée. Ces cinqmétabolites représentent une proportion globale de 64,4 %. Trois d’entreeux sont des produits d’oxydation de la chaîne latérale 3-hydroxyloctyl,l’un est un dérivé glucuroconjugué (tréprostinil glucuronide) et ledernier est non identifié. Seulement 3,7 % de la dose ont été retrouvésdans les urines sous forme de produit inchangé.

Dans une étude pharmacocinétique en perfusion sous-cutanée continuependant 7 jours chez 14 volontaires sains avec des doses de REMODULIN entre2,5 et 15 ng/kg/min, les concentrations plasmatiques de tréprostinil àl’équilibre ont atteint deux pics (à 1 heure du matin et à 10 heures dumatin) et deux creux (à 7 heures du matin et 4 heures de l’après-midi).Les concentrations aux pics étaient environ 20 à 30 % plus élevées que lesconcentrations aux creux.

Une étude in vitro a révélé l’absence de potentiel inhibiteur dutréprostinil sur les microsomes hépatiques humains, à savoir les isoenzymesdu cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, et CYP3A4).

De plus, l’administration de tréprostinil n’a pas eu d’effet inducteursur la protéine microsomale hépatique, le contenu total de cytochrome (CYP) P450 ou l’activité des isoenzymes CYP1A, CYP2B et CYP3A4.

Des études d’interactions médicamenteuses ont été conduites avec leparacétamol (4 g/jour) et la warfarine (25 mg/jour) chez le volontaire sain.Ces études n’ont pas mis en évidence d’effet cliniquement significatif surla pharmacocinétique du tréprostinil. Une étude réalisée avec la warfarinen’a pas mis en évidence d’interaction pharmacodynamique nipharmacocinétique entre le tréprostinil et la warfarine.

Le tréprostinil est métabolisé essentiellement par le CYP2C8.

Chez des patients présentant une hypertension portopulmonaire et uneinsuffisance hépatique légère (n = 4) ou modérée (n = 5), l’aire souscourbe des concentrations plasmatiques mesurées entre 0 et 24 heures(ASC0–24h) était augmentée respectivement de 260 % et de 510 % par rapportaux valeurs observées chez des sujets sains, après perfusion sous-cutanée de10 ng/kg/min pendant 150 min. La clairance chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique était diminuée jusqu’à 80 % par rapport à celleobservée chez des adultes sains (voir rubrique 4.2).

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave nécessitant unedialyse (n=8), l'administration d'une dose unique de 1 mg de tréprostinil parvoie orale avant et après la dialyse n'a pas entraîné de modificationssig­nificatives de l' ASC0-inf par rapport aux sujets sains.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de 13 et 26 semaines menées chez le rat et le chien, ont misen évidence des réactions locales au site d’injection après perfusionsous-cutanée continue de tréprostinil sodique à type d’œdème/érythème,in­durations/gon­flements, douleurs/sensi­bilité au toucher. Des effetscliniques sévères (hypoactivité, vomissements, diarrhée et œdème au sitede perfusion) ainsi que des décès (associés à des invaginations intestinaleset à un prolapsus rectal) ont été observés chez les chiens recevant desdoses ³ 300 ng/kg/min. Des taux plasmatiques moyens de tréprostinil de7,85 ng/ml à l’équilibre ont été mesurés chez ces animaux. Des tauxplasmatiques de cet ordre peuvent être obtenus chez l’homme traité par desperfusions de REMODULIN > 50 ng/kg/min.

Une exposition continue suffisante au tréprostinil n’ayant pas étéprouvée pour les doses testées dans les études de reproduction menée chez lerat, ces études apparaissent insuffisantes pour déterminer les effetspossibles sur la fertilité et le développement prénatal et postnatal.

Aucune étude à long terme n’a été réalisée chez l’animal pourévaluer le potentiel carcinogène du tréprostinil.

Des études de mutagénicité in vitro et in vivo n’ont pas mis enévidence d’effet mutagène ou clastogène du tréprostinil.

En résumé, les données précliniques issues d’études conventionnellesde pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose répétée, degénotoxicité et de toxicité sur la reproduction n’ont pas mis en évidencede danger spécifique pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Citrate de sodium

Acide chlorhydrique

Métacrésol

Hydroxyde de sodium

Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments, hormis l'eau stérile pourpréparations injectables et le chlorure de sodium à 0,9 % (p/v), solutionpour perfusion (voir rubrique 6.6).

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans

Après première ouverture : 30 jours (flacon multidose).

Durée de conservation pendant l'emploi par administration sous-cutanéecontinue

La stabilité physico-chimique pendant l'utilisation d'un réservoir(seringue) de REMODULIN non dilué administré par voie sous-cutanée a étédémontrée pendant une durée maximale de 72 heures à 37 ºC. Les autresdurées et conditions de conservation pendant l'utilisation relèvent de laseule responsabilité de l'utilisateur.

Durée de conservation pendant l'emploi par administration intraveineuse­continue (avec une pompe ambulatoire externe)

La stabilité physico-chimique et microbiologique pendant l'utilisation d'unréservoir (seringue) en chlorure de polyvinyle, polypropylène et verre d'unesolution de REMODULIN dilué administrée par voie intraveineuse a étédémontrée pendant une durée maximale de 48 heures à 37 ºC à desconcentrations aussi faibles que 0,004 mg/ml. Toutefois, afin de minimiser lerisque d'infections de la circulation sanguine, la durée d'utilisation maximalede REMODULIN dilué ne doit pas dépasser 24 heures. Les autres durées etconditions de conservation pendant l'utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur.

Durée de conservation pendant l'emploi par administration intraveineuse(avec pompe implantable)

La stabilité chimique, physique et microbiologique pendant l'utilisation dela solution diluée de REMODULIN administrée par perfusion intraveineuse aété démontrée pendant une durée maximale de 35 jours à 37°C et 40°C àdes concentrations aussi faibles que 0,5 mg/ml dans une pompe implantable. Lesautres durées et conditions de conservation en cours pendant l'utilisation­relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de stockages après la première ouverture dumédicament, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 ml en flacon de verre incolore de type I avec bouchon en caoutchoucrecouvert d’un capuchon vert (code en couleur) ; boîte de 1

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

REMODULIN ne doit pas être dilué s'il est administré par perfusionsous-cutanée continue (voir rubrique 4.2).

La solution de REMODULIN doit être diluée dans de l'eau stérile pourpréparations injectables ou du chlorure de sodium à 0,9 % (p/v), solutionpour perfusion s'il est administré par perfusion intraveineuse continue (voirrubrique 4.2).

La solution de REMODULIN doit être diluée avec du chlorure de sodiuminjectable à 0,9 % (p/v), si elle est administrée par perfusion intraveineuse­continue via une pompe implantable placée chirurgicalement (voirrubrique 4.2).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FERRER INTERNACIONAL SA

GRAN VIA CARLOS III, 94

08028 BARCELONA

ESPAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 368 163 8 1 : 20 ml en flacon (verre) ; boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialisteset/ou aux services spécialisés en pneumologie ou en cardiologie.

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