REPAGLINIDE EG 0,5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

REPAGLINIDE EG 0,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Répaglinide..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....0,5 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 0.33 mg desodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimés blancs, ronds et bombés de 3,4 mm d'épaisseur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le répaglinide est indiqué dans le traitement du diabète de type 2(Diabète Non Insulino-dépendant (DNID)), lorsque l'hyperglycémie ne peut plusêtre contrôlée de façon satisfaisante par le régime alimentaire, l'exercicephysique et la perte de poids. Le répaglinide est aussi indiqué en associationavec la metformine chez les diabétiques de type 2 qui ne sont pas équilibrésde façon satisfaisante par la metformine seule.

Le traitement doit être débuté conjointement à la poursuite du régimealimentaire et de l'exercice physique afin de diminuer la glycémie en relationavec les repas.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le répaglinide doit être administré avant les repas et sa posologieadaptée individuellement afin d'optimiser le contrôle glycémique. En plus del'autosurve­illance du glucose sanguin et/ou urinaire par le patient, laglycémie doit être contrôlée périodiquement par le médecin afin dedéterminer la dose minimale efficace pour le patient. Le taux d'hémoglobine­glyquée est aussi un indicateur de contrôle de la réponse du patient autraitement. On effectuera des contrôles périodiques afin de détecter un effetantidiabétique insuffisant à la dose maximale recommandée (échec primaire)et pour détecter une réduction d'efficacité après une période initialed'effi­cacité (échec secondaire).

L'administration à court terme de répaglinide pourra se révélersuffisante en cas de déséquilibre glycémique transitoire chez lesdiabétiques de type 2 qui réagissent habituellement bien au régimealimentaire.

Dose initiale

La posologie doit être déterminée par le médecin en fonction des besoinsdu patient.

La dose initiale recommandée est de 0,5 mg. On attendra une ou deuxsemaines avant de procéder à l'adaptation éventuelle des doses (selon laréponse glycémique).

Pour les patients antérieurement traités par un autre antidiabétique oral,la dose initiale recommandée est de 1 mg.

Dose d'entretien

La dose unitaire maximale recommandée est de 4 mg, à prendre auxprincipaux re­pas.

La dose journalière totale maximale ne doit pas excéder 16 mg.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucune étude clinique n'a été réalisée chez les patients de plus de75 ans (voir rubrique 4.4).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Le répaglinide est principalement excrété par voie biliaire et parconséquent l'excrétion n'est pas affectée en cas d'altération de la fonctionrénale.

8% seulement d'une dose de répaglinide est excrétée par voie urinaire etla clairance plasmatique totale du produit est diminuée chez les patientssouffrant d'insuffisance rénale. Comme la sensibilité à l'insuline est parailleurs augmentée chez cette catégorie de patients, il est conseillé d'êtreprudent lors de l'adaptation des doses chez ces patients.

Patients atteints d’insuffisance hépatiques

Aucune étude clinique n'a été réalisée chez les patients souffrant d'uneinsuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Patients débilités ou dénutris

Chez les patients débilités ou dénutris, la posologie initiale etd'entretien doit être minimale et prudemment adaptée afin d'éviter leshypoglycémies.

Patients prenant d'autres antidiabétiques oraux (ADO)

Les patients prenant d'autres antidiabétiques oraux peuvent êtretransférés directement au répaglinide. Cependant, il n'existe aucun rapportde posologie précis entre le répaglinide et les autres antidiabétiques oraux.La dose initiale maximale recommandée chez les patients transférés aurépaglinide est de 1 mg, à prendre avant les repas principaux.

Le répaglinide peut être prescrit en association avec la metformine lorsquecelle-ci ne suffit pas à assurer une régulation correcte de la glycémie. Dansce cas, on doit maintenir la dose de metformine et administrer le répaglinidesi­multanément. La posologie initiale de répaglinide est de 0,5 mg, à prendreavant les principaux repas. L'adaptation des doses dépend de la réponseglycémique, comme pour la monothérapie.

Population pédiatrique

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de 18 anscompte tenu de l'absence de données d'efficacité et de sécuritéd'emploi.

Le répaglinide doit être pris avant les principaux repas (administrati­onpréprandiale).

Les comprimés sont habituellement pris dans les 15 minutes précédant lerepas mais le moment de la prise peut varier entre immédiatement avant le repaset jusqu'à 30 minutes avant le repas (c'est-à-dire une administration­préprandiale aux 2, 3 ou 4 repas par jour). Les patients qui sautent un repas(ou qui prennent un repas supplémentaire) doivent apprendre à supprimer (ou àajouter) une dose correspondant à ce repas.

En cas d'utilisation concomitante avec d'autres substances actives, seréférer aux rubriques 4.4 et 4.5 pour adapter la posologie.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listéen rubrique 6.1.

· Diabète de type 1 (Diabète Insulino-Dépendant: DID), peptide Cnégatif

· Acidocétose diabétique, avec ou sans coma

· Insuffisance hépatique sévère

· Utilisation concomitante de gemfibrozil (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le répaglinide est réservé aux cas où l'hyperglycémie et les symptômesde diabète persistent malgré un régime alimentaire adéquat, de l'exercicephysique et une perte de poids.

Le répaglinide peut comme les autres agents insulino-sécrétagogues induireune hypoglycémie.

L'effet hypoglycémiant de ce type de produit finit par s'atténuer avec letemps chez de nombreux patients. Ceci peut être dû à une aggravation dudiabète ou à une diminution de la réponse au produit. Ce phénomène estappelé échec secondaire, pour le distinguer de l'échec primaire, au coursduquel le médicament est inefficace dès sa première utilisation chez unpatient donné. Avant de classer un patient en échec secondaire, on évaluerales possibilités d'ajustement de la dose et on contrôlera le suivi du régimealimentaire et de l'exercice physique.

Le répaglinide agit par l'intermédiaire d'un site de fixation spécifiqueavec une courte durée d'action sur les cellules β. L'utilisation durépaglinide en cas d'échec secondaire d'un autre insulino-sécrétagogue n'apas été évaluée dans les études cliniques. Il n'a été réalisé aucuneétude évaluant l'association avec d'autres insulino-sécrétagogues etl'acarbose.

Des études en association avec l'insuline NPH (Neutral Protamine Hagedorn)ou les thiazolidinediones ont été réalisées. Cependant, le rapportbénéfice risque n'est pas établi en comparaison avec d'autres associationsthé­rapeutiques.

Le traitement associé avec la metformine augmente le risque d'hypoglycémi­e.Lorsqu'un patient stabilisé par un antidiabétique oral quelconque subit unstress de type fièvre, traumatisme, infection ou intervention chirurgicale, onpeut observer un déséquilibre glycémique. Durant ces périodes, il pourraêtre nécessaire d'interrompre la prise de répaglinide et d'administrer­temporairement de l'insuline.

L'utilisation du répaglinide peut être associée à une augmentation de lafréquence du syndrome coronarien aigu (par exemple l'infarctus du myocarde)(voir rubriques 4.8 et 5.1).

Le répaglinide doit être utilisé avec précaution ou évité chez despatients prenant des médicaments ayant une action sur le métabolisme durépaglinide (voir rubrique 4.5). Si une utilisation concomitante estnécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé.

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients souffrant d'unealtération de la fonction hépatique. Aucune étude n'a été réalisée chezles enfants et adolescents de moins de 18 ans ou chez les patients de plus de75 ans. Par conséquent, ce type de traitement n'est pas recommandé chez cespatients.

L'adaptation posologique se fera avec prudence chez les patients débilitésou dénutris. La posologie initiale ainsi que la posologie d'entretien ne serontmodifiées qu'en cas de nécessité (voir rubrique 4.2).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c'est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

On sait que certains médicaments influent sur le métabolisme du glucose,les interactions possibles doivent donc toujours être prises en compte par leprescripteur:

Les études in vitro montrent que le répaglinide est essentiellemen­tmétabolisé par le CYP2C8, mais également par le CYP3A4. Les donnéescliniques chez des volontaires sains confirment le fait que le CYP2C8 est laprincipale enzyme impliquée dans le métabolisme du répaglinide, le CYP3A4jouant un rôle mineur. La contribution relative du CYP3A4 peut néanmoinsaugmenter si le CYP2C8 est inhibé. Par conséquent, le métabolisme, et donc laclairance du répaglinide, peuvent être modifiés par les médicamentsin­ducteurs ou inhibiteurs des cytochromes P450. Un suivi particulier devra êtreentrepris lorsque des inhibiteurs du CYP2C8 et du 3A4 sont administréssi­multanément avec le répaglinide.

Les études in vitro montrent que le répaglinide semble être un substratpermettant sa capture active par le foie (via une protéine de transport desanions organiques dénommée OATP1B1). Les médicaments qui inhibent laprotéine de transport OATP1B1 peuvent également augmenter les concentration­splasmatiques du répaglinide, comme cela a été démontré avec la ciclosporine(voir ci-dessous).

Les substances suivantes peuvent accentuer et/ou prolonger l'effethypogly­cémiant du répaglinide: gemfibrozil, clarithromycine, itraconazole,ké­toconazole, triméthoprime, ciclosporine, deferasirox, clopidogrel, autresantidia­bétiques, inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), bêtabloquants nonsélectifs, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), salicylés,anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), octréotide, alcool et stéroïdesanabo­lisants.

Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de gemfibrozil(600 mg deux fois par jour), un inhibiteur du CYP2C8, et de répaglinide (doseunique de 0,25 mg) a multiplié l'aire sous la courbe (ASC) par 8,1 et la Cmaxdu répaglinide par 2,4. Sa demi-vie a été prolongée de 1,3 heure à3,7 heures, ce qui pourrait augmenter et prolonger l'effet hypoglycémiant durépaglinide, et la concentration plasmatique à 7 heures a, quant à elle,été multipliée par 28,6 par le gemfibrozil. L'utilisation concomitante degemfibrozil et de répaglinide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de triméthoprime (160 mg deux fois par jour),un inhibiteur modéré du CYP2C8, et de répaglinide (dose unique de 0,25 mg) aentraîné une augmentation de l'ASC, de la Cmax et du t1/2 du répaglinide(res­pectivement de 1,6 fois, 1,4 fois et 1,2 fois) sans effetsstatisti­quement significatifs sur la glycémie. Cette absence d'effetpharma­codynamique a été observée avec une dose sub-thérapeutique derépaglinide. Comme le profil de tolérance de cette association n'a pas étéétudié pour des doses supérieures à 0,25 mg de répaglinide et 320 mg detriméthoprime, l'utilisation concomitante de triméthoprime et de répaglinidedoit être évitée. Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suiviglycémique et médical attentif doit être réalisé (voir rubrique 4.4).

La rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 mais également du CYP2C8,agit à la fois comme inducteur et comme inhibiteur du métabolisme durépaglinide. Un pré-traitement de sept jours par la rifampicine (600 mg),suivi par l'administration concomitante de répaglinide (dose unique de 4 mg)au septième jour a réduit l'ASC de 50 % (résultat de l'action inductrice etinhibitrice combinée). Lorsque le répaglinide a été administré 24 heuresaprès la dernière dose de rifampicine, une réduction de 80 % de l'ASC durépaglinide a été observée (action inductrice seule). L'administrati­onconcomitante de rifampicine et de répaglinide peut par conséquent nécessiterun ajustement de la posologie du répaglinide qui doit être basé sur le suiviattentif de la glycémie, non seulement lors de l'initiation du traitement parla rifampicine (forte action inhibitrice), mais également au cours dutraitement (action inductrice et inhibitrice combinée) et à l'arrêt dutraitement (action inductrice seule), et ce, jusqu'à deux semaines environaprès l'arrêt de la rifampicine, lorsque l'action inductrice de la rifampicinea disparu. Il n'est pas exclu que d'autres inducteurs comme par exemple laphénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, le millepertuis, puissentprésenter un effet similaire.

L'effet du kétoconazole, un représentant type des inhibiteurs compétitifspu­issants du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du répaglinide a été étudiéchez des sujets sains. L'administration concomitante de 200 mg de kétoconazoleet de répaglinide (dose unique de 4 mg) a multiplié par 1,2 l'ASC et la Cmaxdu répaglinide, le profil glycémique variant de moins de 8 %.L'adminis­tration concomitante de 100 mg d'itraconazole, un inhibiteur duCYP3A4, chez des volontaires sains a également multiplié l'ASC par 1,4. Aucuneffet significatif sur la glycémie n'a été observé chez des volontairessains. Lors d'une étude d'interaction chez des volontaires sains,l'adminis­tration concomitante de 250 mg de clarithromycine, un puissantinhibiteur suicide du CYP3A4, a légèrement augmenté l'ASC du répaglinide de1,4 fois et sa Cmax de 1,7 fois, l'ASC incrémentielle moyenne de l'insulinesérique a été multipliée par 1,5 et sa concentration maximale par 1,6. Lemécanisme exact de cette interaction n'est pas clair.

Dans une étude menée chez des volontaires sains, l'administrati­onconcomitante de répaglinide (dose unique de 0,25 mg) et de ciclosporine (doserépétée de 100 mg) a multiplié par 2,5 fois l'ASC du répaglinide et par1,8 fois la Cmax du répaglinide. Bien que cette interaction n'ait pas étéétablie pour des doses supérieures à 0,25 mg de répaglinide, l'utilisation­concomitante de ciclosporine et de répaglinide doit être évitée. Si uneutilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médicalattentif doit être réalisé (voir rubrique 4.4).

Dans une étude d’interaction menée chez des volontaires sains,l’adminis­tration concomitante de clopidogrel (dose de charge de 300 mg), uninhibiteur du CYP2C8, a augmenté l’exposition au répaglinide (ASC0-∞) de5,1 fois et une administration continue (dose journalière de 75 mg) aaugmenté l’exposition au répaglinide (ASC0-∞) de 3.9 fois. Une légèrediminution, mais significative, des valeurs de la glycémie a étéobservée.

Les β-bloquants peuvent masquer les symptômes d'hypoglycémie.

L'administration concomitante de cimétidine, de nifédipine, d'estrogènesou de simvastatine, tous substrats du CYP3A4, avec le répaglinide, n'a pasaffecté de façon significative les paramètres pharmacocinétiques durépaglinide.

Le répaglinide n'a aucun effet clinique significatif sur les propriétésphar­macocinétiques à l'état d'équilibre de la digoxine, de la théophyllineou de la warfarine administrées à des volontaires sains. Ainsi, aucunajustement de la posologie de ces substances n'est nécessaire en casd'administration concomitante de répaglinide.

Les substances suivantes peuvent réduire l'effet hypoglycémiant durépaglinide: contraceptifs oraux, rifampicine, barbituriques, carbamazépine,thi­azidiques, corticostéroïdes, danazol, hormones thyroïdiennes etsympathomimé­tiques.

En cas d'administration ou de suppression de ces médicaments chez un patientprenant du répaglinide, on surveillera le patient avec soin afin de détectertoute modification du contrôle glycémique.

Lorsque le répaglinide est administré avec d'autres médicaments excrétésprinci­palement par voie biliaire comme le répaglinide, une interactionpo­tentielle peut être envisagée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas d'étude sur la prise de répaglinide durant la grossesse oul'allaitement. En conséquence, la sécurité d'utilisation du répaglinide chezla femme enceinte ne peut être déterminée. Jusqu'à présent le répagliniden'a pas montré d'effet tératogène dans les études chez l'animal. Uneembryotoxicité, un développement anormal des membres chez les fœtus etnouveau-nés, ont été observés chez des rats exposés à de fortes doses àla fin de la gestation et durant la période d'allaitement. Le répaglinide aété détecté dans le lait des animaux d'expérience. Pour ces raisons, lerépaglinide doit être évité durant la grossesse et ne doit pas êtreprescrit chez les femmes qui allaitent.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients doivent être informés des précautions à prendre avant deconduire pour éviter une hypoglycémie, en particulier ceux chez qui lessymptômes annonciateurs d'hypoglycémie sont absents ou diminués ou ceux quiont de fréquents épisodes d'hypoglycémie. La capacité à conduire unvéhicule doit être mise en question dans ces circonstances.

4.8. Effets indésirables

L'expérience acquise avec le répaglinide et les autres antidiabétiques amis en évidence les effets indésirables suivants: l'incidence est définiecomme suit: fréquent (≥1/100, < 1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000);fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Très rare: Allergie.

Réactions d'hypersensibilité généralisées (par exemple réactionanaphy­lactique), ou réactions immunologiques comme des vascularites.

Fréquent: Hypoglycémie.

Fréquence indéterminée: Coma hypoglycémique et perte de connaissancehy­poglycémique.

Comme pour les autres antidiabétiques, des réactions d'hypoglycémie ontété observées après l'administration de répaglinide. Ces réactions sontgénéralement modérées et cèdent facilement à la prise de glucides. En casde réaction sévère, nécessitant l'aide d'un tiers, une perfusion de glucosepourra être nécessaire. La survenue de telles réactions dépend, comme pourtout traitement antidiabétique, de facteurs individuels comme les habitudesalimen­taires, la posologie, la pratique d'un exercice et le stress (voirrubrique 4.4). Des interactions avec d'autres médicaments peuvent augmenter lerisque d'hypoglycémie (voir rubrique 4.5). Après la mise sur le marché, descas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des patients recevant lerépaglinide en association à la metformine ou à une thiazolidinedione.

Très rare: Troubles de la vision

On sait que les fluctuations de la glycémie peuvent causer des troubles dela vision transitoires, au début du traitement en particulier. Ces troublesn’ont été observés que dans quelques rares cas après le début dutraitement avec le répaglinide. Lors des essais cliniques, aucun de ces casn’a jamais imposé l’interruption du traitement par le répaglinide.

Rare: maladie cardiovasculaire

Le diabète de type 2 est associé à une augmentation du risque de maladiescardi­ovasculaires. Dans une étude épidémiologique, une fréquence plusimportante du syndrome coronarien aigu a été rapportée dans le groupe prenantdu répaglinide. Cependant, la causalité de la relation reste incertaine (voirrubriques 4.4 et 5.1).

Très rare: Fonction hépatique anormale.

Dans de très rares cas, un dysfonctionnement hépatique sévère a étéobservé. Cependant, la relation de cause à effet avec le répaglinide n'a pasété établie.

Très rare: Augmentation des enzymes hépatiques.

Des cas isolés d'augmentation des enzymes hépatiques ont été observésdurant le traitement avec le répaglinide. La plupart de ces cas étaientmodérés et transitoires et seuls quelques rares patients ont dû cesser letraitement en raison d'une augmentation des enzymes hépatiques.

Fréquent: Douleurs abdominales et diarrhées.

Très rare: Vomissements et constipation.

Fréquence indéterminée: Nausées.

Des troubles gastro-intestinaux tels que douleurs abdominales, diarrhée,nausées, vomissements et constipation ont été observés durant les essaiscliniques. La fréquence et la gravité de ces symptômes étaient du mêmeordre qu'avec d'autres insulino-sécrétagogues o­raux.

Fréquence indéterminée: Hypersensibilité.

Des réactions d'hypersensibilité cutanée, de type érythème,déman­geaisons, rougeurs et urticaire, peuvent survenir. Rien ne permet desuspecter une allergénicité croisée aux sulphonylurées, à cause de leurstructure chimique différente.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Le répaglinide a été administré avec une augmentation hebdomadaire desdoses de 4 à 20 mg quatre fois par jour sur une période de 6 semaines.Aucun problème de sécurité ne s'est posé. Durant cette étudel'hypoglycémie était prévenue par augmentation de l'apport calorique. Unsurdosage relatif peut donc se traduire par un effet hypoglycémiant exagéréavec apparition de symptômes d'hypoglycémie (vertiges, transpiration,trem­blements, maux de tête, etc.). En cas de survenue de tels symptômes, desmesures adaptées doivent être prises pour corriger l'hypoglycémie (prise deglucides par voie orale). Les hypoglycémies plus sévères avec convulsions,perte de connaissance ou coma doivent être traitées par administration IV deglucose.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : DERIVE DE L'ACIDE CARBAMOYLMETHYL­BENZOIQUE, code ATC : A10BX02.

Mécanisme d’action

Le répaglinide est un nouveau sécrétagogue oral à action rapide. Lerépaglinide abaisse fortement la glycémie en stimulant la sécrétiond'insuline par le pancréas, un effet qui dépend du bon fonctionnement descellules β des îlots pancréatiques. Le répaglinide ferme les canauxpotassiques ATP-dépendants de la membrane des cellules β via une protéinecible différente des autres sécrétagogues. Les cellules β sont ainsidépolarisées et les canaux calciques s'ouvrent. L'entrée massive de calciuminduit alors une sécrétion d'insuline par les cellules β.

Effets pharmacodynamiques

Chez des patients diabétiques de type 2, la réponse insulinotrope à unrepas est survenue 30 minutes après la prise orale d'une dose de répaglinide.Ceci s'est traduit par un effet hypoglycémiant sur toute la durée du repas. Laforte concentration d'insuline n'a pas persisté au-delà de la stimulationliée au repas. Les taux plasmatiques de répaglinide ont diminué rapidement etdes faibles concentrations plasmatiques de ce médicament ont été relevéeschez les patients diabétiques de type 2, 4 heures après l'administration.

Efficacité et sécurité clinique

Une baisse de la glycémie dépendante de la dose a été mise en évidencechez les patients diabétiques de type 2 ayant reçu des doses de répaglinidecom­prises entre 0,5 et 4 mg. Les résultats des études cliniques ont montréque le répaglinide avait une efficacité optimale quand il était administréavant chaque repas principal (administration préprandiale). Le répaglinidedoit habituellement être administré dans les 15 minutes précédant le repas,mais cet intervalle peut varier de 0 à 30 minutes avant le repas.

Une étude épidémiologique a suggéré une augmentation du risque desyndrome coronarien aigu chez les patients traités par répaglinide par rapportaux patients traités par sulfamides (voir rubriques 4.4 et 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le répaglinide est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal sibien que sa concentration plasmatique augmente rapidement. La concentration­plasmatique maximale est atteinte dans l'heure qui suit l'administration. Aprèsavoir atteint ce maximum, la concentration plasmatique diminue rapidement et lerépaglinide est éliminé en 4 à 6 heures. La demi-vie d'élimination­plasmatique est de 1 heure environ.

La pharmacocinétique du répaglinide se caractérise par unebiodisponibilité absolue moyenne de 63 % (CV 11 %), un faible volume dedistribution, de 30 litres (en accord avec la distribution dans les liquidesintra­cellulaires) et une élimination rapide dans le sang.

Dans les études cliniques il a été observé une importante variabilitéin­terindividuelle (60 %) de la concentration plasmatique du répaglinide. Lavariabilité intraindividuelle est faible à modérée (35 %) et comme laposologie du répaglinide doit être adaptée en fonction de la réponseclinique, l'efficacité n'est pas affectée par la variabilitéin­terindividuelle.

Le degré d'exposition au répaglinide est augmenté chez les patientssouffrant d'insuffisance hépatique et chez les patients diabétiques de type2 âgés. L'aire sous la courbe (± ET) après une exposition à une doseunique de 2 mg (4 mg chez les patients insuffisants hépatiques) était de31,4 ng/ml x heure (28,3) chez les volontaires sains, 304,9 ng/ml x heure(228,0) chez les patients insuffisants hépatiques et 117,9 ng/ml x heure(83,8) chez les patients âgés diabétiques de type 2.

Après un traitement de cinq jours par le répaglinide (2 mg x 3/jour) chezdes patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine = 20 – 39 ml/min), les résultats montrent une augmentationsig­nificative de deux fois de l'exposition (ASC) et de la demi-vie (t1/2) parrapport aux sujets présentant une fonction rénale normale.

Chez l'homme, le répaglinide se lie fortement aux protéines plasmatiques(plus de 98 %).

Aucune différence significative de la pharmacocinétique du répaglinide n'aété mise en évidence quand le répaglinide était administré 0, 15 ou30 minutes avant un repas ou chez des sujets à jeun.

Le répaglinide est presque totalement métabolisé et aucun des métabolitesne présente d'effet hypoglycémiant cliniquement significatif. Le répaglinideet ses métabolites sont principalement excrétés par la bile. Une fractiontrès réduite (moins de 8 %) de la dose administrée apparaît dans lesurines, principalement sous forme de métabolites. Moins de 1 % du médicamentpré­curseur est retrouvé dans les fèces.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité et de cancérogénèse n'ont pas révélé de risque particulierpour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, poloxamère 188, croscarmellose sodique,stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés sont conditionnés dans des plaquettes thermoformées(OPA-Al-PVC/Al).

Chaque emballage contient respectivement 15, 30, 90, 120, 180 ou270 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 373 758–6 ou 34009 373 758 6 3: 15 comprimés sous plaquettether­moformée (OPA-Al-PVC/Al).

· 373 759–2 ou 34009 373 759 2 4: 30 comprimés sous plaquettether­moformée (OPA-Al-PVC/Al).

· 398 379–9 ou 34009 398 379 9 4: 90 comprimés sous plaquettether­moformée (OPA-Al-PVC/Al).

· 398 380–7 ou 34009 398 380 7 6: 120 comprimés sous plaquettether­moformée (OPA-Al-PVC/Al).

· 398 381–3 ou 34009 398 381 3 7: 180 comprimés sous plaquettether­moformée (OPA-Al-PVC/Al).

· 398 383–6 ou 34009 398 383 6 6: 270 comprimés sous plaquettether­moformée (OPA-Al-PVC/Al).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

15 Aout 2018.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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