REPAGLINIDE SANDOZ 1 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

REPAGLINIDE SANDOZ 1 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Répaglinide..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......1 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés.

Les comprimés de REPAGLINIDE SANDOZ sont jaunes, légèrement mouchetés,ronds, avec une barre de cassure.

La barre de cassure n’est pas destinée à briser le comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

REPAGLINIDE SANDOZ est indiqué chez l’adulte dans le traitement dudiabète de type 2, lorsque l'hyperglycémie ne peut plus être contrôlée defaçon satisfaisante par le régime alimentaire, l'exercice physique et la pertede poids. REPAGLINIDE SANDOZ est également indiqué chez l’adulte dans letraitement du diabète de type 2 pour les patients qui ne sont pas contrôlésde manière satisfaisante par la metformine seule.

Le traitement doit être instauré en complément du régime et del’exercice physique, afin d’abaisser la glycémie en relation avecles repas.

4.2. Posologie et mode d'administration

REPAGLINIDE SANDOZ doit être administré avant les repas et sa posologieadaptée individuellement afin d'optimiser le contrôle glycémique. En plus del'autosurve­illance du glucose sanguin et/ou urinaire par le patient, laglycémie doit être contrôlée périodiquement par le médecin afin dedéterminer la dose minimale efficace pour le patient. Le taux d'hémoglobine­glyquée est aussi un indicateur de contrôle de la réponse du patient autraitement. Des contrôles périodiques sont nécessaires afin de détecter uneffet hypoglycémiant insuffisant à la dose maximale recommandée (échecprimaire) et pour détecter une réduction d'efficacité après une périodeinitiale d'efficacité (échec secondaire).

L'administration à court terme de REPAGLINIDE SANDOZ pourra se révélersuffisante en cas de déséquilibre glycémique transitoire chez lesdiabétiques de type 2 habituellement bien contrôlés par le régimealimentaire.

Dose initiale

La posologie doit être déterminée par le médecin en fonction des besoinsdu patient. La dose initiale recommandée est de 0,5 mg. Une période d’uneà deux semaines doit être respectée avant de procéder à l'adaptationé­ventuelle des doses (déterminée par la réponse glycémique).

Pour les patients antérieurement traités par un autre médicamentanti­diabétique oral, la dose initiale recommandée est de 1 mg.

Dose d'entretien

La dose unitaire maximale recommandée est de 4 mg, à prendre auxprincipaux re­pas.

La dose journalière totale maximale ne doit pas excéder 16 mg.

Patients âgés

Aucune étude clinique n’a été réalisée chez les patients de plus de75 ans.

Insuffisants rénaux

L’excrétion du répaglinide n'est pas affectée en cas d'altération de lafonction rénale (voir rubrique 5.2).

Huit pour cent d'une dose de répaglinide est excrétée par voie urinaire etla clairance plasmatique totale du produit est diminuée chez les patientssouffrant d'insuffisance rénale. Comme la sensibilité à l'insuline est parailleurs augmentée chez les patients diabétiques atteints d’insuffisance­rénale, il est conseillé d'être prudent lors de l'adaptation des doses chezces patients.

Insuffisants hépatiques

Aucune étude clinique n'a été réalisée chez les patients souffrant d'uneinsuffisance hépatique.

Patients affaiblis ou dénutris

Chez les patients affaiblis ou dénutris, la posologie initiale etd'entretien doit être minimale et prudemment adaptée afin d'éviter leshypoglycémies.

Patients prenant d'autres médicaments antidiabétiqu­es oraux

Les patients peuvent passer directement d’un traitement par d’autresantidi­abétiques oraux au répaglinide. Cependant, il n'existe aucun rapport deposologie précis entre le répaglinide et les autres médicamentsan­tidiabétiques oraux. La dose initiale maximale recommandée chez les patientspassant à un traitement par répaglinide est de 1 mg, à prendreimmédi­atement avant les repas principaux.

Le répaglinide peut être administré en association avec la metformine,lor­squ’une monothérapie par metformine ne permet pas de contrôlersuffi­samment la glycémie. Dans ce cas, la dose de metformine doit êtremaintenue et le répaglinide administré de façon concomitante. La doseinitiale de répaglinide est de 0,5 mg, à prendre avant les repas principaux ;l’adaptation de la dose s’effectue en fonction de la réponse glycémique,comme lors de la monothérapie.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du répaglinide chez les enfants de moins de18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Le répaglinide doit être pris avant les principaux repas (administrati­onpréprandiale). Les comprimés sont habituellement pris dans les 15 minutesprécédant le repas mais le moment de prise peut varier entre immédiatementavant le repas et jusqu’à 30 minutes avant le repas (c’est-à-dire uneadministration préprandiale aux 2, 3 ou 4 repas par jour). Les patients quisautent un repas (ou ont un repas supplémentaire) doivent apprendre àsupprimer (ou à ajouter) une dose correspondant à ce repas. En casd'utilisation concomitante avec d'autres substances actives, se référer auxrubriques 4.4 et 4.5 pour déterminer la posologie.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au répaglinide ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1,

· diabète de type 1, peptide C négatif,

· acidocétose diabétique, avec ou sans coma,

· insuffisance hépatique sévère,

· utilisation concomitante de gemfibrozil (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le répaglinide ne doit être prescrit que si le mauvais contrôleglycémique et les symptômes de diabète persistent malgré un régimealimentaire adéquat, de l'exercice physique et une perte de poids.

Lorsqu’un patient stabilisé par un antidiabétique oral subit un stress detype fièvre, traumatisme, infection ou intervention chirurgicale, une perte ducontrôle glycémique peut survenir. Dans de telles situations, il pourra êtrenécessaire d’interrompre la prise de répaglinide et d’administrer­temporairement de l’insuline.

Hypoglycémie

Le répaglinide peut, comme les autres agents insulino-sécrétagogues,in­duire une hypoglycémie.

Association avec les insulino-sécrétagogues

L'effet hypoglycémiant des médicaments antidiabétiques oraux s'atténueavec le temps chez de nombreux patients. Ceci peut être dû à une aggravationdu diabète ou à une diminution de la réponse au médicament. Ce phénomèneest appelé échec secondaire, pour le distinguer de l'échec primaire, au coursduquel le médicament est inefficace dès sa première utilisation chez unpatient donné. La possibilité d'ajustement de la dose et l’observance aurégime alimentaire et à l'exercice physique doivent être évalués avant declasser un patient en échec secondaire.

Le répaglinide agit par l'intermédiaire d'un site de fixation spécifiqueavec une courte durée d'action sur les cellules β. L'utilisation durépaglinide en cas d'échec secondaire d'un autre insulino-sécrétagogue n'apas été évaluée dans les études cliniques.

Aucune étude évaluant l’association avec d’autresinsulino-sécrétagogues n’a été réalisée.

Association avec l’insuline NPH (Neutral Protamine Hagedom) ou avec lesthiazolidi­nediones

Des études en association avec l'insuline NPH (Neutral Protamine Hagedorn)ou les thiazolidinediones ont été réalisées. Cependant, le rapportbénéfice – risque n'est pas établi en comparaison avec d'autresassoci­ations thérapeutiques.

Association avec la metformine

Le traitement associé avec la metformine augmente le risqued'hypogly­cémie.

Syndrome coronarien aigu

L'utilisation du répaglinide peut être associée à une augmentation del’incidence d’un syndrome coronarien aigu (par exemple l'infarctus dumyocarde) (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Le répaglinide doit être utilisé avec précaution ou évité chez despatients prenant des médicaments ayant une action sur le métabolisme durépaglinide (voir rubrique 4.5). Si une utilisation concomitante estnécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

On sait que certains médicaments influent sur le métabolisme durépaglinide, les interactions possibles doivent donc toujours être prises encompte par le prescripteur :

Les études in vitro montrent que le répaglinide est essentiellemen­tmétabolisé par le CYP2C8, mais également par le CYP3A4. Les donnéescliniques chez des volontaires sains confirment le fait que le CYP2C8 est laprincipale enzyme impliquée dans le métabolisme du répaglinide, le CYP3A4jouant un rôle mineur. La contribution relative du CYP3A4 peut néanmoinsaugmenter si le CYP2C8 est inhibé. Par conséquent, le métabolisme, et donc laclairance du répaglinide, peuvent être modifiés par les médicamentsin­ducteurs ou inhibiteurs des cytochromes P450. Un suivi particulier devra êtreentrepris lorsque des inhibiteurs du CYP2C8 et du 3A4 sont administréssi­multanément avec le répaglinide.

Les études in vitro montrent que le répaglinide semble être un substratd’un transporteur hépatique (la protéine de transport des anions organiquesOATP1B1) permettant sa capture active par le foie. Les médicaments qui inhibentla protéine de transport OATP1B1 peuvent également augmenter lesconcentrations plasmatiques du répaglinide, comme cela a été démontré avecla ciclosporine (voir ci-dessous).

Les substances suivantes peuvent accentuer et/ou prolonger l'effethypogly­cémiant du répaglinide : gemfibrozil, clarithromycine, itraconazole,ké­toconazole, triméthoprime, ciclosporine, déférasirox, clopidogrel, autressubstances antidiabétiques, inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), agentsbêtabloquants non sélectifs, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC),salicylés, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), octréotide, alcool etstéroïdes anabolisants.

Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de gemfibrozil(600 mg deux fois par jour), un inhibiteur du CYP2C8, et de répaglinide (doseunique de 0,25 mg) a multiplié l'aire sous la courbe (ASC) par 8,1 et la Cmaxdu répaglinide par 2,4. Sa demi-vie a été prolongée de 1,3 heures à3,7 heures, ce qui pourrait augmenter et prolonger l'effet hypoglycémiant durépaglinide, et la concentration plasmatique à 7 heures a, quant à elle,été multipliée par 28,6 par le gemfibrozil. L'utilisation concomitante degemfibrozil et de répaglinide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de triméthoprime (160 mg deux fois par jour),un inhibiteur modéré du CYP2C8, et de répaglinide (dose unique de 0,25 mg) aentraîné une augmentation de l'ASC, de la Cmax et du t1/2 du répaglinide(res­pectivement de 1,6 fois, 1,4 fois et 1,2 fois) sans effetsstatisti­quement significatifs sur la glycémie. Cette absence d'effetpharma­codynamique a été observée avec une dose sub-thérapeutique derépaglinide. Comme le profil de tolérance de cette association n'a pas étéétudié pour des doses supérieures à 0,25 mg de répaglinide et 320 mg detriméthoprime, l'utilisation concomitante de triméthoprime et de répaglinidedoit être évitée. Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suiviglycémique et médical attentif doit être réalisé (voir rubrique 4.4).

La rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 mais également du CYP2C8,agit à la fois comme inducteur et comme inhibiteur du métabolisme durépaglinide. Un pré-traitement de sept jours par la rifampicine (600 mg),suivi par l'administration concomitante de répaglinide (dose unique de 4 mg)au septième jour a réduit l'ASC de 50 % (résultat de l'action inductrice etinhibitrice combinée). Lorsque le répaglinide a été administré 24 heuresaprès la dernière dose de rifampicine, une réduction de 80 % de l'ASC durépaglinide a été observée (action inductrice seule). L'administrati­onconcomitante de rifampicine et de répaglinide peut par conséquent nécessiterun ajustement de la posologie du répaglinide qui doit être basé sur le suiviattentif de la glycémie, non seulement lors de l'initiation du traitement parla rifampicine (forte action inhibitrice), mais également au cours dutraitement (action inductrice et inhibitrice combinée) et à l'arrêt dutraitement (action inductrice seule), et ce, jusqu'à deux semaines environaprès l'arrêt de la rifampicine, lorsque l'action inductrice de la rifampicinea disparu. Il n'est pas exclu que d'autres inducteurs comme par exemple laphénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, le millepertuis, puissentprésenter un effet similaire.

L'effet du kétoconazole, un représentant type des inhibiteurs compétitifspu­issants du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du répaglinide a été étudiéchez des sujets sains. L'administration concomitante de 200 mg de kétoconazoleet de répaglinide (dose unique de 4 mg) a multiplié par 1,2 l'ASC et la Cmaxdu répaglinide, le profil glycémique variant de moins de 8 %.L'adminis­tration concomitante de 100 mg d'itraconazole, un inhibiteur duCYP3A4, chez des volontaires sains a également multiplié l'ASC par 1,4. Aucuneffet significatif sur la glycémie n'a été observé chez des volontairessains. Lors d'une étude d'interaction chez des volontaires sains,l'adminis­tration concomitante de 250 mg de clarithromycine, un puissantinhibiteur suicide du CYP3A4, a légèrement augmenté l'ASC du répaglinide de1,4 fois et sa Cmax de 1,7 fois, l'ASC incrémentielle moyenne de l'insulinesérique a été multipliée par 1,5 et sa concentration maximale par 1,6. Lemécanisme exact de cette interaction n'est pas clair.

Dans une étude menée chez des volontaires sains, l'administrati­onconcomitante de répaglinide (dose unique de 0,25 mg) et de ciclosporine (doserépétée de 100 mg) a multiplié par 2,5 fois l'ASC du répaglinide et par1,8 fois la Cmax du répaglinide. Bien que cette interaction n'ait pas étéétablie pour des doses supérieures à 0,25 mg de répaglinide, l'utilisation­concomitante de ciclosporine et de répaglinide doit être évitée. Si uneutilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médicalattentif doit être réalisé (voir rubrique 4.4).

Dans une étude d'interaction chez des volontaires sains, l'administrati­onconcomitante de déférasirox (30 mg / kg / jour, 4 jours), un inhibiteurmodéré du CYP2C8 et du CYP3A4, et de répaglinide (dose unique de 0,5 mg) aentraîné une augmentation de l'exposition systémique au répaglinide (ASC) à2,3 fois (IC 90 % [2,03 à 2,63]) de contrôle, un 1,6 fois (IC 90 %[1,42 à 1,84]) augmentation de la Cmax, et une petite diminution significativedes valeurs de glycémie. Que cette interaction n'ait pas été établie pourdes doses supérieures à 0,5 mg de répaglinide, l'utilisation concomitante dedéférasirox et de répaglinide doit être évitée. Si l'association apparaîtnécessaire, une surveillance clinique et de sang prudent glucose doit êtreréalisé (voir rubrique 4.4).

Dans une étude d’interaction menée chez des volontaires sains,l’adminis­tration concomitante de clopidogrel (dose de charge de 300 mg), uninhibiteur du CYP2C8, a augmenté l’exposition au répaglinide (ASC0–∞) de5,1 fois et une administration continue (dose journalière de 75 mg) aaugmenté l’exposition au répaglinide (ASC0-∞) de 3,9 fois. Une faiblediminution significative des valeurs glycémiques a été observée.

Les médicaments β-bloquants peuvent masquer les symptômesd'hy­poglycémie.

L'administration concomitante de cimétidine, de nifédipine, d'estrogènesou de simvastatine, tous substrats du CYP3A4, avec le répaglinide, n'a pasaffecté de façon significative les paramètres pharmacocinétiques durépaglinide.

Le répaglinide n'a aucun effet clinique significatif sur les propriétésphar­macocinétiques à l'état d'équilibre de la digoxine, de la théophyllineou de la warfarine, lorsqu’il est administré à des volontaires sains. Ainsi,aucun ajustement de la posologie de ces substances n'est nécessaire en casd'administration concomitante de répaglinide.

Les substances suivantes peuvent réduire l'effet hypoglycémiant durépaglinide : contraceptifs oraux, rifampicine, barbituriques, carbamazépine,thi­azidiques, corticostéroïdes, danazol, hormones thyroïdiennes etsympathomimé­tiques.

En cas d'administration ou d’interruption de ces médicaments chez unpatient prenant du répaglinide, le patient doit être surveillé étroitementafin de détecter toute modification du contrôle glycémique.

Lorsque le répaglinide est administré avec d'autres médicaments excrétésprinci­palement par voie biliaire comme le répaglinide, une interactionpo­tentielle doit être envisagée.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez les enfants et lesadolescents.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas d'étude sur le répaglinide chez la femme enceinte. REPAGLINIDESANDOZ doit être évité pendant la grossesse.

Il n’existe aucune étude chez les femmes qui allaitent. REPAGLINIDE SANDOZne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent.

Les données issues des études menées chez l’animal évaluant les effetssur le développement embryo-foetal et le développement de la descendance ainsique l’excrétion dans le lait sont décrites à la rubrique 5.3.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le répaglinide n’a pas d’effet direct sur la conduite de véhicules etl’utilisation de machines mais peut entrainer une hypoglycémie.

Les patients doivent être informés des précautions à prendre avant deconduire pour éviter une hypoglycémie, en particulier ceux chez qui lessymptômes annonciateurs d'hypoglycémie sont absents ou diminués ou ceux quiont de fréquents épisodes d'hypoglycémie. La capacité à conduire unvéhicule doit être mise en question dans ces circonstances.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont deschangements des taux de glucose dans le sang, c'est-à-dire l'hypoglycémie. Lasurvenue de tels effets dépend de facteurs individuels comme les habitudesalimen­taires, la posologie, l'exercice physique et le stress.

L'expérience acquise avec le répaglinide et les autres médicamentsan­tidiabétiques a mis en évidence les effets indésirables suivants. Lafréquence est définie comme suit : fréquent (≥1/100, <1/10) ; peufréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; trèsrare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

voir ci-dessous la rubrique Description des effets indésirables

Réactions allergiques

Réactions d'hypersensibilité généralisées (par exemple réactionanaphy­lactique), ou réactions immunologiques comme des vascularites.

Troubles de la réfraction

Les variations de la glycémie sont connues pour causer des troubles de lavision transitoires, en particulier au début du traitement. Ces troubles n'ontété observés que dans quelques rares cas après le début du traitement avecle répaglinide. Lors des essais cliniques, aucun de ces cas n'a imposél'interrup­tion du traitement par le répaglinide.

Des cas isolés d’enzymes hépatiques augmentées ont été observés lorsdu traitement avec le répaglinide. La plupart de ces cas étaient modérés ettransitoires et seuls quelques rares patients ont dû cesser le traitement enraison de l’augmentation des enzymes hépatiques. Dans de très rares cas, destroubles hépatiques sévères ont été rapportés.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité de la peau peuvent apparaître de typeérythème, démangeaison, éruption cutanée et urticaire. Rien ne permet desuspecter une allergie croisée avec les sulfonylurées en raison de ladifférence de structure chimique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Le répaglinide a été administré avec une augmentation hebdomadaire desdoses de 4 à 20 mg, quatre fois par jour sur une période de 6 semaines.Aucun problème de sécurité ne s'est posé. Lors de cette étude,l'hypogly­cémie était prévenue par augmentation de l'apport calorique. Unsurdosage relatif peut donc se traduire par un effet hypoglycémiant exagéréavec apparition de symptômes d'hypoglycémie (vertiges, sueurs, tremblements,maux de tête, etc.). En cas de survenue de tels symptômes, des mesuresadaptées doivent être prises pour corriger l'hypoglycémie (prise de glucidespar voie orale). Les hypoglycémies plus sévères avec convulsions, perte deconnaissance ou coma doivent être traitées par administration intraveineuse deglucose.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : médicaments antidiabétiques, médicamentshy­poglycémiants (à l’exclusion des insulines), code ATC : A10BX02.

Le répaglinide est un sécrétagogue oral à action rapide. Le répaglinideabaisse fortement la glycémie en stimulant la sécrétion d'insuline par lepancréas, un effet qui dépend du bon fonctionnement des cellules β des îlotspancréatiques.

Le répaglinide ferme les canaux potassiques ATP-dépendants de la membranedes cellules β via une protéine cible différente des autres sécrétagogues.Les cellules β sont ainsi dépolarisées et les canaux calciques s'ouvrent.L'entrée massive de calcium induit alors une sécrétion d'insuline par lescellules β.

Chez des patients diabétiques de type 2, la réponse insulinotrope à unrepas est survenue 30 minutes après la prise orale d'une dose de répaglinide.Ceci s'est traduit par un effet hypoglycémiant sur toute la durée du repas. Laforte concentration d'insuline n'a pas persisté au-delà de la stimulationliée au repas. Les taux plasmatiques de répaglinide ont diminué rapidement etdes faibles concentrations plasmatiques de ce médicament ont été relevéeschez les patients diabétiques de type 2, 4 heures après l'administration.

Une baisse de la glycémie dépendante de la dose a été mise en évidencechez les patients diabétiques de type 2 ayant reçu des doses de répaglinidecom­prises entre 0,5 et 4 mg.

Les résultats des études cliniques ont montré que le répaglinide avaitune efficacité optimale quand il était administré avant chaque repasprincipal (administration préprandiale).

Le répaglinide doit habituellement être administré dans les 15 minutesprécédant le repas, mais cet intervalle peut varier de 0 à 30 minutes avantle repas.

Une étude épidémiologique a suggéré une augmentation du risque desyndrome coronarien aigu chez les patients traités par répaglinide par rapportaux patients traités par sulfamides (voir rubriques 4.4 et 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le répaglinide est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal sibien que sa concentration plasmatique augmente rapidement. La concentration­plasmatique maximale est atteinte dans l'heure qui suit l'administration. Aprèsavoir atteint ce maximum, la concentration plasmatique diminue rapidement. Lapharmacocinétique du répaglinide se caractérise par une biodisponibili­téabsolue moyenne de 63 % (CV 11 %).

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans lapharmacocinétique du répaglinide, lorsque le répaglinide était administré0, 15 ou 30 minutes avant un repas ou à jeun.

Dans les études cliniques il a été observé une importante variabilitéin­terindividuelle (60 %) de la concentration plasmatique du répaglinide. Lavariabilité intra individuelle est faible à modérée (35 %) et comme laposologie du répaglinide doit être adaptée en fonction de la réponseclinique, l'efficacité n'est pas affectée par la variabilitéin­terindividuelle.

La pharmacocinétique du répaglinide se caractérise par un faible volume dedistribution, de 30 litres (cohérent avec la distribution dans les liquidesintra­cellulaires) et le répaglinide est fortement lié aux protéinesplas­matiques chez l'homme (plus de 98 %).

Le répaglinide est éliminé rapidement du sang en 4 à 6 heures. Lademi-vie d’élimination plasmatique est d'environ une heure. Le répaglinideest presque totalement métabolisé et aucun des métabolites à effethypoglycémiant cliniquement significatif n'a été identifié. Les métabolitesdu répaglinide sont principalement excrétés par la bile. Une petite fraction(moins de 8 %) de la dose administrée apparaît dans les urines,princi­palement sous forme de métabolites. Moins de 1 % du répaglinide estretrouvé dans les fèces.

L’exposition au répaglinide est augmentée chez les patients souffrantd'in­suffisance hépatique et chez les patients âgés atteints de diabète detype 2. L'aire sous la courbe (± EC) après une exposition à une dose uniquede 2 mg (4 mg chez les patients insuffisants hépatiques) était de31,4 ng/ml x heure (28,3) chez les volontaires sains, 304,9 ng/ml x heure(228,0) chez les patients insuffisants hépatiques et 117,9 ng/ml x heure(83,8) chez les patients âgés diabétiques de type 2. Après un traitement decinq jours par le répaglinide (2 mg x 3/jour) chez des patients souffrantd'in­suffisance rénale sévère (clairance de la créatinine = 20 –39 ml/min), les résultats montrent une augmentation significative de deux foisde l'exposition (ASC) et de la demi-vie (t1/2) par rapport aux patientsprésentant une fonction rénale normale.

Aucune donnée n'est disponible.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, degénotoxicité et de cancérogénèse, n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l’homme.

Le répaglinide n’a pas montré d’effet tératogène lors des étudeseffectuées chez l’animal. Une embryotoxicité et un développement anormaldes membres chez les fœtus et nouveau-nés ont été observés chez des ratesexposées à de fortes doses à la fin de la gestation et durant la périoded’alla­itement. Le répaglinide a été détecté dans le lait des animaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycérol 85 %, méglumine, amidon de maïs, hydrogénophosphate de calciumanhydre, hydroxypropyl­cellulose, poloxamère 188, silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium, amberlite (polacrilin potassium) USP/NF, cellulosemicro­cristalline (E460), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Pour les flacons PEHD : durée de conservation après ouverture :6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 60, 90, 120 ou 270 comprimés sous plaquettes(alu­minium/alumini­um).

30, 60, 90 ou 250 comprimés en flacons PEHD munis d'un bouchon à vis (PP)contenant un gel de silice comme dessiccant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92593 LEVALLOIS PERRET CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 492 792 3 4 : 30 comprimés sous plaquettes(alu­minium/alumini­um).

· 34009 492 794 6 3 : 60 comprimés sous plaquettes(alu­minium/alumini­um).

· 34009 492 795 2 4 : 90 comprimés sous plaquettes(alu­minium/alumini­um).

· 34009 492 796 9 2 : 120 comprimés sous plaquettes(alu­minium/alumini­um).

· 34009 492 801 2 4 : 270 comprimés sous plaquettes(alu­minium/alumini­um).

· 34009 492 797 5 3 : 30 comprimés en flacons PEHD munis d'un bouchon àvis (PP) contenant un gel de silice comme dessiccant.

· 34009 492 798 1 4 : 60 comprimés en flacons PEHD munis d'un bouchon àvis (PP) contenant un gel de silice comme dessiccant.

· 34009 492 799 8 2 : 90 comprimés en flacons PEHD munis d'un bouchon àvis (PP) contenant un gel de silice comme dessiccant.

· 34009 492 800 6 3 : 250 comprimés en flacons PEHD munis d'un bouchonà vis (PP) contenant un gel de silice comme dessiccant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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