REQUIP LP 8 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

REQUIP LP 8 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé à libération prolongée contient 8 mg de ropinirole (sousforme de chlorhydrate de ropinirole)

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 37,5 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé rouge, de forme ovale, gravé „GS“ sur une face et „5CC“sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Maladie de Parkinson dans les conditions suivantes :

· Traitement de première intention en monothérapie pour différer la miseà la dopathérapie

· Association à la lévodopa en cours d'évolution de la maladie lorsquel'effet de la dopathérapie s'épuise ou devient inconstant, et qu'apparaissentdes fluctuations de l'effet thérapeutique (fluctuations de type „fin dedose“ ou effets „on-off“).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La posologie doit être adaptée individuellement, en fonction del'efficacité et de la tolérance. Les comprimés à libération prolongée deREQUIP LP doivent être pris 1 fois par jour et à la même heure chaque jour.Les comprimés à libération prolongée peuvent être pris avec ou sansnourriture (voir rubrique 5.2).

Les comprimés à libération prolongée de REQUIP LP doivent être avalésen entier. Les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés oudivisés.

Initiation du traitement

La dose initiale de ropinirole sous forme de comprimé à libérationprolongée est de 2 mg/jour en une seule prise pendant la première semaine. Ladose sera ensuite augmentée à 4 mg une fois par jour à partir de la secondesemaine de traitement. Une réponse thérapeutique peut être observée dès4 mg par jour de ropinirole sous forme de comprimé à libérationpro­longée.

Lors de l’instauration de traitement par une dose de 2 mg/jour deropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée si les patientséprouvent des effets indésirables qu'ils ne peuvent pas tolérer, leurtraitement pourra être substitué par du ropinirole comprimé à libérationimmédiate avec une dose quotidienne plus faible divisée en trois prisespar jour.

Poursuite du traitement

Les patients devront être maintenus à la dose la plus faible de ropinirolesous forme de comprimé à libération prolongée permettant d’obtenir uncontrôle des symptômes.

Si ce contrôle n'est pas suffisant ou maintenu à 4 mg une fois par jour,la dose journalière de ropinirole sous forme de comprimé à libérationprolongée peut être augmentée par palier de 2 mg par semaine (ou sur unedurée plus longue), jusqu'à atteindre une dose quotidienne de 8 mg en uneseule prise par jour de ropinirole sous forme de comprimé à libérationpro­longée.

Si le contrôle des symptômes n’est toujours pas suffisant ou maintenu à8 mg une fois par jour de ropinirole sous forme de comprimé à libérationpro­longée, la dose journalière peut être augmentée par palier de 2 mg ou4 mg toutes les deux semaines ou plus. La dose maximale quotidienne deropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée est de24 mg/j.

Il est recommandé de prescrire aux patients le nombre minimum de comprimésà libération prolongée nécessaires pour atteindre la dose optimale enutilisant les plus forts dosages de REQUIP LP comprimé à libérationpro­longée.

Si le traitement est interrompu pendant 1 jour ou plus d’un jour, il devraêtre envisagé de ré-instaurer le traitement selon le schéma d’«initiation du traitement » ci-dessus.

Lorsque REQUIP LP comprimé à libération prolongée est administré enassociation à la lévodopa, la dose de lévodopa peut être progressivemen­tréduite en fonction de la réponse clinique. Dans les essais cliniques, la dosede lévodopa a été progressivement réduite d’environ 30% chez les patientsrecevant simultanément des comprimés à libération prolongée de REQUIP LP.A un stade avancé de la maladie de Parkinson, chez les patients recevantREQUIP LP comprimé à libération prolongée en association à la lévodopa,des dyskinésies peuvent apparaître lors de la phase d’initiation detraitement par REQUIP LP comprimé à libération prolongée. Les essaiscliniques ont montré qu'une réduction de la dose de lévodopa peut améliorerles dyskinésies (voir rubrique 4.8).

Lorsque le ropinirole est utilisé en remplacement d'un autre agonistedopami­nergique, ce dernier doit être arrêté selon les recommandations dutitulaire de l’autorisation de mise sur le marché qui s’y rattachent avantde commencer le traitement par le ropinirole.

Comme pour les autres agonistes dopaminergiques, il est nécessaired’arrêter progressivement le traitement par le ropinirole en réduisant ladose quotidienne sur une période d’une semaine (voir rubrique 4.4).

Substitution de REQUIP, comprimé à libération immédiate par REQUIP LPcomprimé à libération prolongée

REQUIP comprimé à libération immédiate peut être remplacé du jour aulendemain par REQUIP LP comprimé à libération prolongée. La dose de REQUIPLP comprimé à libération prolongée doit être choisie en fonction de la dosequotidienne totale de REQUIP comprimé à libération immédiate que le patientprenait, selon le tableau d’équivalence de doses suivant :

Après substitution par REQUIP LP comprimé à libération prolongée, ladose peut être ajustée en fonction de la réponse thérapeutique (voir «Initiation du traitement » et « Poursuite du traitement » ci-dessus).

Enfants et adolescents

REQUIP LP n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans enraison de l’absence de données de tolérance et d’efficacité.

Sujets âgés

La clairance du ropinirole est diminuée de 15 % approximativement chez lespatients de 65 ans et plus. Bien qu'un ajustement de la dose ne soit pasnécessaire, la posologie de ropinirole doit être adaptée individuellemen­tpour une réponse clinique optimale avec une surveillance étroite de latolérance. Chez les patients de 75 ans et plus, une augmentation plus lente dela dose peut être envisagée durant l’instauration du traitement.

Insuffisants rénaux

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 mL/min), la clairance duropinirole n'est pas modifiée ; par conséquent, il n'est pas nécessaired'adapter la posologie.

Une étude sur l'utilisation du ropinirole chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale terminale (patients sous hémodialyse) a montré qu'unajustement de la dose chez ces patients est nécessaire selon la descriptionci-après : la dose initiale recommandée de REQUIP LP est de 2 mg une fois parjour. Ensuite, les augmentations de doses seront basées sur la tolérance etl'efficacité. Chez les patients régulièrement hémodialysés, la dosemaximale recommandée de REQUIP LP est de 18 mg par jour. Aprèsl'hémodialyse, des doses supplémentaires ne sont pas nécessaires (voirrubrique 5.2).

L'utilisation du ropinirole chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) sanshémodialyse régulière n'a pas été étudiée.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min) sans hémodialyse régulière.

· Insuffisance hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Somnolence ou accès de sommeil d’apparition soudaine

Une somnolence et des accès de sommeil d’apparition soudaine ont étérapportés lors du traitement par ropinirole particulièrement chez les patientsatteints de maladie de Parkinson. Un endormissement soudain pendant lesactivités quotidiennes, dans certains cas sans prodrome, a été rapporté(voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés de la possibilité desurvenue de ces effets et ils doivent être avertis d'être prudents lors de laconduite automobile ou l’utilisation de machines pendant le traitement avecropinirole. Les patients ayant présenté une somnolence ou des accès desommeil d’apparition soudaine ne doivent pas conduire de véhicules ouutiliser de machines. Une réduction des doses ou un arrêt du traitement peutêtre envisagé.

Troubles psychiques ou psychotiques

Les patients présentant des antécédents ou ayant des troubles psychiquesou psychotiques caractérisés ne doivent être traités par des agonistesdopa­minergiques que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risquesencourus.

Troubles du contrôle des impulsions

Les patients doivent être régulièrement surveillés à la recherche del’apparition de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et lessoignants doivent être informés du risque de survenue des troubles ducontrôle des impulsions comprenant le jeu pathologique, l’augmentation de lalibido, l’hypersexualité, les dépenses ou les achats compulsifs, laconsommation excessive de nourriture et les compulsions alimentaires chez lespatients traités par des agonistes dopaminergiques, dont REQUIP LP. Uneréduction de la dose ou un arrêt progressif du traitement doit êtreenvisagé(e) en cas de survenue de tels symptômes.

Manie

Les patients doivent être régulièrement surveillés à la recherche del’apparition de manie. Les patients et les soignants doivent être informésque les symptômes de manie peuvent apparaître avec ou sans les symptômes destroubles du contrôle des impulsions chez les patients traités par REQUIP LP.Une diminution de la dose ou un arrêt progressif du traitement doivent êtreenvisagés en cas de survenue de tels symptômes.

Syndrome malin des neuroleptiques

Des symptômes suggérant un syndrome malin des neuroleptiques ont étérapportés lors d’un arrêt brutal de traitement dopaminergique. Enconséquence, il est recommandé de réduire progressivement le traitement (voirrubrique 4.2).

Transit intestinal accéléré

Les comprimés de REQUIP LP sont conçus pour libérer le médicament sur unepériode de 24 heures. En cas de transit intestinal accéléré, il peut yavoir un risque de libération incomplète du médicament et de passage derésidus de médicament dans les selles.

Hypotension

En raison du risque d’hypotension, une surveillance de la pressionartérielle est recommandée, en particulier à l’initiation du traitement,chez les patients présentant une affection cardio-vasculaire sévère (enparticulier insuffisance coronarienne).

Syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiques (SSAD)

Des cas de SSAD ont été rapportés avec des agonistes dopaminergiques, ycompris le ropinirole (voir rubrique 4.8). Pour arrêter le traitement chez despatients atteints de la maladie de Parkinson, la dose de ropinirole doit êtrediminuée progressivement (voir rubrique 4.2). Des données limitées suggèrentque les patients présentant des troubles du contrôle des impulsions et ceuxqui reçoivent une dose journalière élevée et/ou des doses cumulativesélevées d’agonistes dopaminergiques peuvent être plus à risque dedévelopper un SSAD. Les symptômes de sevrage peuvent inclure l’apathie,l’an­xiété, la dépression, la fatigue, la sudation et la douleur et nerépondent pas à la lévodopa. Avant de diminuer progressivement etd’arrêter le ropinirole, les patients doivent être informés des symptômesde sevrage potentiels. Les patients doivent être étroitement surveilléspendant la diminution des doses et l’arrêt du traitement. En cas desymptômes de sevrage sévères et/ou persistants, une ré-administration­temporaire de ropinirole à la dose efficace la plus faible peut êtreenvisagée.

Hallucinations

Les hallucinations sont des effets indésirables connus lors d’untraitement par des agonistes dopaminergiques et par la lévodopa. Les patientsdoivent être informés que des hallucinations peuvent survenir.

Excipients

Lactose

Ce médicament contient aussi du lactose.

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intoléranceau galactose, de déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Chaque comprimé à libération prolongée de REQUIP LP (comprimé de 8 mg)contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-direqu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il n'existe pas d’interaction pharmacocinétique entre le ropinirole et lalévodopa ou la dompéridone justifiant un ajustement de la posologie de cesmédicaments.

Les neuroleptiques et autres antagonistes dopaminergiques à action centrale,comme le sulpiride ou le métoclopramide, peuvent diminuer l’efficacité duropinirole. Par conséquent, l’association du ropinirole à ces médicamentsdoit être évitée.

Une augmentation des concentrations plasmatiques du ropinirole a étéobservée chez les patientes traitées par de fortes doses d'estrogènes. Chezles patientes recevant déjà une hormonothérapie substitutive, le traitementpar le ropinirole peut être commencé de façon habituelle. Toutefois, uneadaptation de la posologie du ropinirole pourra être nécessaire, au regard dela clinique, en cas de début ou d'arrêt de l'hormonothéra­piesubstituti­ve.

Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 ducytochrome P450. Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patientsatteints de maladie de Parkinson (avec du ropinirole comprimé à libérationimmédiate à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour), la ciprofloxacine aaugmenté la Cmax et l'aire sous la courbe (ASC) du ropinirole, respectivementde 60 et 84%, avec un risque potentiel d'effets indésirables. Ainsi, chez lespatients recevant déjà du ropinirole, il peut être nécessaire d'ajuster laposologie du ropinirole quand des médicaments inhibiteurs du CYP1A2 (tels quela ciprofloxacine, l'énoxacine ou la fluvoxamine) sont introduits ouarrêtés.

Une étude d'interaction pharmacocinétique menée chez des patientsparkin­soniens, entre le ropinirole comprimé à libération immédiate (à uneposologie de 2 mg, 3 fois par jour) et la théophylline, un substrat duCYP1A2, n'a pas mis en évidence de modification de la pharmacocinétique duropinirole ou de la théophylline.

Fumer provoque une induction du métabolisme de l’isoenzyme CYP1A2. Ainsi,lorsqu’un patient arrête ou commence à fumer pendant un traitement parropinirole, une adaptation de la posologie peut être nécessaire.

Chez les sujets recevant l'association : antagonistes de vitamine K etropinirole, des cas de déséquilibre de l’INR ont été rapportés. Uneaugmentation de la surveillance clinique et biologique (INR) est justifiée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données sur l’utilisation du ropinirole chez les femmesenceintes. Les concentrations de ropinirole peuvent augmenter progressivemen­tpendant la grossesse (voir rubrique 5.2).

Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction(voir rubrique 5.3). Le risque potentiel dans l’espèce humaine étantinconnu, le ropinirole n’est pas recommandé pendant la grossesse à moins quele bénéfice attendu pour la patiente l’emporte sur le risque potentielencouru par le fœtus.

Il a été démontré que des éléments relatifs au ropinirole ont ététransférés dans le lait de la rate allaitante. Le passage du ropinirole et deses métabolites dans le lait maternel humain n’est pas connu. Un risque lorsde l’allaitement d’un enfant ne peut être exclu. Le ropinirole ne doit pasêtre utilisé chez les femmes qui allaitent car il peut inhiber lalactation.

Il n’existe pas de données relatives aux effets du ropinirole sur lafertilité chez l’humain. Des études de fertilité chez la rate ont montrédes effets sur l’implantation mais aucun effet n’a été identifié sur lafertilité masculine (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients traités par ropinirole présentant des hallucinations, unesomnolence et/ou des accès de sommeil d’apparition soudaine, doivent êtreinformés qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activitéoù une altération de leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes oud’autres personnes à un risque d’accident grave ou de décès (par exemplel’utili­sation de machines), jusqu'à la disparition de ces effets (voirrubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables qui ont été rapportés sont classés ci-dessouspar système organe et par fréquence. Il est précisé si ces effetsindésirables, ont été rapportés dans les essais cliniques en cas demonothérapie ou en association à la lévodopa.

Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),indé­terminé (ne pouvant pas être estimé à partir des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés soit lors des essaiscliniques dans la maladie de Parkinson avec des doses de REQUIP LP, comprimé àlibération prolongée ou de REQUIP, comprimé à libération immédiate allantjusqu’à 24 mg par jour, soit après commercialisation :

* Les agressions ont été associées aussi bien à des réactionspsycho­tiques qu’à des symptômes compulsifs.

La somnolence a été rapportée très fréquemment dans les essais cliniquesavec les doses à libération immédiate utilisées en association, etfréquemment dans les essais cliniques avec les doses à libération prolongéeutilisées en association.

Chez les patients ayant une maladie de Parkinson à un stade avancé, lesdyskinésies peuvent survenir pendant la période d’initiation du traitementpar ropinirole. Dans les essais cliniques, il a été montré qu’unediminution de la dose de lévodopa peut améliorer les dyskinésies (voirrubrique 4.2).

**** Les nausées ont été rapportées très fréquemment dans les essaiscliniques avec les doses à libération immédiate utilisées en association, etfréquemment dans les essais cliniques avec les doses à libération prolongéeutilisées en association.

***** Des effets indésirables non-moteurs peuvent apparaître lors de ladiminution de la dose ou de l’arrêt du traitement par des agonistesdopa­minergiques dont le ropinirole (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes d’un surdosage en ropinirole sont liés à son activitédopami­nergique. Ces symptômes pourront être atténués par un traitementapproprié par des antagonistes dopaminergiques, tels que les neuroleptiques oule métoclopramide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AGONISTE DOPAMINERGIQUE, code ATC :N04BC04.

Le ropinirole est un agoniste dopaminergique non ergoté des récepteursD2/D3 qui stimule les récepteurs dopaminergiques du striatum.

Le ropinirole pallie la déplétion en dopamine qui caractérise la maladiede Parkinson par stimulation des récepteurs striataux dopaminergiques.

Le ropinirole inhibe la sécrétion de prolactine par action au niveau del'hypothalamus et de l'hypophyse.

Dans un essai croisé en trois périodes, en double aveugle en monothérapie,d’une durée de 36 semaines et mené chez 161 patients parkinsoniens austade initial de leur maladie, une non-infériorité de REQUIP LP comprimé àlibération prolongée par rapport à REQUIP comprimé à libération immédiatea été démontrée en monothérapie sur le critère d’évaluation principal :différence entre traitements de la modification par rapport à l’étatinitial du score moteur de l’échelle UPDRS (Unified Parkinson’s Di­seaseRating Scale). La différence moyenne ajustée entre REQUIP LP comprimé àlibération prolongée et REQUIP comprimé à libération immédiate, entrel’état initial et la fin de l’étude, a été de –0,7 points (IC95 % [-1,51 ; 0,10], p = 0,0842) (une marge de non-infériorité de 3 points au niveaudu score moteur de l’échelle UPDRS ayant été définie).

Après substitution du jour au lendemain par une dose comparable de ladeuxième formulation, il n’y a eu aucune différence du profil de toléranceet moins de 3 % des patients ont nécessité une adaptation de la posologie(toutes les adaptations de posologie étaient des augmentations d’un palier.Aucun patient n’a nécessité une diminution de la posologie).

Dans un essai en groupes parallèles, en double aveugle, contrôlé contreplacebo, d’une durée de 24 semaines, chez des patients présentant unemaladie de Parkinson non contrôlée de manière optimale par la lévodopa etprenant REQUIP LP comprimé à libération prolongée, une supérioritésta­tistiquement et cliniquement significative par rapport au placebo a étédémontrée sur le critère d’évaluation principal : modification par rapportà l’état initial de la période « off » à l’éveil (différence moyenneajustée entre traitements : – 1,7 heure (IC95 % [- 2,34 ; – 1,09], p< 0,0001)). Ce résultat a été étayé par les critères secondairesd’ef­ficacité : modification par rapport à l’état initial de la période« on » totale à l’éveil (+ 1,7 heure (IC95 % [1,06 ; 2,33], p <0,0001)) et de la période « on » totale à l’éveil sans dyskinésiesgênantes (+ 1,5 heure (IC95 % [0,85 ; 2,13], p < 0,0001)). Il est à noterqu’il n’y a pas eu d’augmentation par rapport à l’état initial de lapériode « on » totale à l’éveil avec dyskinésies gênantes ni au niveaudes données du carnet patient, ni au niveau des items del’échelle UPDRS.

Etude de l'effet du ropinirole sur la repolarisation cardiaque

Une étude approfondie conduite chez des volontaires sains, hommes et femmes,recevant les doses 0,5 mg, 1 mg, 2 mg et 4 mg de ropinirole comprimépelliculé (à libération immédiate) une fois par jour a montré, par rapportau placebo, une augmentation maximum de la durée de l'intervalle QT de3,46 millise­condes (meilleur estimateur de la vraie différence) à la dose de1 mg. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% pour le plusgrand effet moyen était inférieure à 7,5 millisecondes. L'effet duropinirole à des doses plus élevées n'a pas été systématiquemen­tévalué.

Les données cliniques disponibles issues de l’étude sur l'intervalle QTne permettent pas d’indiquer un risque de prolongation de l’intervalle QTpour des doses de ropinirole supérieures à 4 mg/jour. Un risque deprolongation de l’intervalle QT ne peut pas être exclu car une étudejusqu’aux doses de 24 mg/jour n'a pas été menée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité du ropinirole est d'environ 50 % (36 % – 57 %).Après une administration orale de ropinirole sous forme de comprimé àlibération prolongée, les concentrations plasmatiques ont augmenté lentement,avec une Cmax généralement atteinte entre 6 et 10 heures (médiane).

Une étude menée chez 25 patients parkinsoniens recevant 12 mg deropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée administrés unefois par jour, a montré qu’un repas riche en graisse augmente l’expositionsys­témique au ropinirole. En moyenne l’ASC a été augmentée de 20 % et laCmax de 44 %. Le Tmax a été retardé de 3,0 heures. Cependant, il est peuprobable que ces changements soient cliniquement pertinents (comme, par exemple,par une augmentation de l'incidence des événements indésirables).

Pour la même dose quotidienne, l'exposition systémique du ropinirole sousforme de comprimé à libération prolongée est identique à celle duropinirole sous forme de comprimé à libération immédiate.

La fixation du ropinirole aux protéines plasmatiques est faible (10 –40 %). En raison de sa forte lipophilie, le volume de distribution duropinirole est important (environ 7 L/kg).

Le ropinirole est principalement métabolisé par l’isoenzyme CYP1A2 et sesmétabolites sont principalement éliminés par voie urinaire. Le métaboliteprincipal est au moins 100 fois moins puissant que le ropinirole dans lesmodèles animaux explorant la fonction dopaminergique.

La demi-vie d'élimination moyenne du ropinirole de la circulationsys­témique est d'environ 6 heures. L’exposition systémique au ropinirole(Cmax et Aire Sous la Courbe) augmente proportionnellement avec la dose dans lafourchette thérapeutique. Aucun changement dans la clairance du ropinirolen’est observé après une administration orale unique ou répétée. Une largevariabilité inter-individuelle des paramètres pharmacocinétiques a étéobservée. Après administration de ropinirole sous forme de comprimé àlibération prolongée, la variabilité inter-individuelle de la Cmax étaitentre 30 % et 55 % et de l’ASC entre 40 % et 70 %, à l'étatd’équilibre.

Insuffisants rénaux

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 mL/min), aucun changementde la pharmacocinétique du ropinirole n’est observé.

La clairance du ropinirole orale est réduite d'environ 30% chez les patientsprésentant une insuffisance rénale terminale, hémodialysés régulièrement.La clairance orale des métabolites SKF-104557 et SKF-89124 est égalementréduite d'environ 80% et 60%, respectivement. Par conséquent, chez lespatients parkinsoniens, la dose maximale recommandée est limitée à 18 mg/jour (voir rubrique 4.2).

Grossesse

ll est attendu que les changements physiologiques pendant la grossesse (ycompris une diminution de l'activité du CYP1A2) entraînent une augmentation del'exposition systémique maternelle au ropinirole (voir aussirubrique 4.6).

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité sur la reproduction

Des études de fertilité chez la rate ont montré des effets surl’implantation. Cela s’explique par l’effet du ropinirole à diminuer letaux de prolactine. Chez l’humain, il convient de noter que la prolactinen’est pas essentielle lors de l’implantation.

L’administration de ropinirole chez la rate gravide à des doses toxiques amontré une diminution du poids fœtal à la dose de 60 mg/kg/j (ASC moyennechez les rats approximativement 2 fois l’ASC la plus élevée à la DoseMaximale Recommandée chez les Humains (DMRH)), une augmentation de la mortfœtale à la dose de 90 mg/kg/j (approximativement 3 fois l’ASC la plusélevée à la DMRH) et des malformations des doigts à la dose de 150 mg/kg/j(ap­proximativement 5 fois l’ASC la plus élevée à la DMRH). Il n’a pasété mis en évidence d’effet tératogène chez le rat à la dose de120 mg/kg/j (approximativement 4 fois l’ASC la plus élevée à la DMRH) etaucun indice ne laisse supposer un effet durant l’organogénèse chez le lapinlorsque le ropinirole est donné seul à la dose de 20 mg/kg (9,5 fois la Cmaxmoyenne humaine à la DMRH). Cependant chez le lapin le ropinirole à la dose de10 mg/kg (4,8 fois la Cmax moyenne humaine à la DMRH) administré enassociation à la L-Dopa par voie orale induit une augmentation de l’incidenceet de la sévérité des malformations des doigts que lors de la prise seule deL-Dopa.

Toxicologie

Le profil toxicologique est déterminé principalement par l'activitéphar­macologique du ropinirole : modifications du comportement,hy­poprolactinémi­e, diminution de la pression artérielle et de la fréquencecardiaque, ptosis et salivation. Chez le rat albinos seulement, une rétinitedégéné­rative a été observée dans une étude à long terme et à la plusforte dose (50 mg/kg/jour), probablement liée à une surexposition à lalumière.

Génotoxicité

Aucune génotoxicité n'a été observée lors de la série habituelle detests in vitro et in vivo.

Carcinogénicité

Des études conduites durant deux ans chez la souris et le rat à des dosesallant jusqu’à 50 mg/kg/jour n’ont pas mis en évidence d’effetcarcinogène chez la souris. Chez le rat, les seules lésions liées auropinirole ont été une hyperplasie des cellules de Leydig et des adénomestesti­culaires résultant de l'hypoprolactinémie induite par le ropinirole. Ceslésions ont été considérées comme un phénomène spécifique d’espèce etne constituent pas un risque pour l'utilisation clinique du ropinirole.

Sécurité pharmacologique

Des études in vitro ont montré que le ropinirole inhibe les canaux hERG.L'IC50 est 5 fois plus élevée que la concentration plasmatique maximumattendue pour des patients traités aux plus fortes doses recommandées(24 mg/jou­r). Voir rubrique 5.1.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Hypromellose, huile de ricin hydrogénée, carmellose sodique, povidone(K29–32), maltodextrine, stéarate de magnésium, lactose monohydraté, silicecolloïdale anhydre, mannitol (E421), oxyde de fer jaune (E172), dibéhénate deglycérol.

Pelliculage :

OPADRY rouge 03B25227 (hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400,oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge(E172)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 ou 84 comprimés à libération prolongée sous plaquettes avecsécurité enfant (PVC/PE/PVdC – Aluminium/Papier).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE

23 RUE FRANCOIS JACOB

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 379 223 7 1 : 28 comprimés à libération prolongée sousplaquettes avec sécurité enfant (PVC/PE/PVdC – Aluminium/Papier).

· 34009 379 224 3 2 : 84 comprimés à libération prolongée sousplaquettes avec sécurité enfant (PVC/PE/PVdC – Aluminium/Papier).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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