RESELIP 10 mg/40 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RESELIP 10 mg/40 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ezetimibe....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....10 mg

Atorvastatine (sous forme d’atorvastatine calciquetrihy­dratée)......­.............­.............­.............­....40 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé dosé à 10 mg/40 mg contient219 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé, de forme oblongue, blanc à blanc cassé, mesurant 16,4 mm x6,3 mm, portant la mention « 3 » gravée sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RESELIP, en complément d’un régime alimentaire, est indiqué entraitement de substitution chez les adultes ayant une hypercholesté­rolémieprimai­re (familiale hétérozygote et homozygote et non familiale) ou unedyslipidémie mixte déjà contrôlée par l’atorvastatine et l’ézétimibead­ministrés de façon concomitante à la même posologie.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée de RESELIP est de 1 comprimé par jour.

La dose maximale recommandée de RESELIP est de 10 mg/80 mg par jour.

Le patient doit être sous un régime alimentaire hypolipidémiant adapté etdoit continuer son régime pendant le traitement avec RESELIP.

RESELIP ne convient pas à un traitement initial. L’initiation dutraitement et les ajustements posologiques éventuels ne doivent se fairequ’avec les composants individuels et le passage à l’association fixen’est possible qu’après détermination des doses adéquates.

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés(voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de RESELIP chez les enfants et lesadolescents n’ont pas été établies (voir rubrique 5.2). Aucune donnéen’est disponible.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

RESELIP n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique modérée ou sévère (score de Child-Pugh ≥ 7, voir rubriques4.4. et 5.2). Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentantune hépatopathie évolutive (voir rubrique 4.3).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale (voir rubrique 5.2).

Co-administration avec des chélateurs des acides biliaires

L’administration de RESELIP doit se faire soit ≥ 2 heures avant, soit≥ 4 heures après l’administration d’un chélateur des acidesbiliaires.

Co-administration avec d’autres médicaments

Chez les patients prenant les médicaments antiviraux contre l’hépatite Celbasvir/gra­zoprévir de façon concomitante avec l’atorvastatine, la dosed’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques4.4. et 4­.5.).

Voie orale.

Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (parexemple un verre d’eau).

RESELIP peut être administré en une prise unique, à tout moment de lajournée (de préférence toujours au même moment), au cours ou en dehorsdes repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Grossesse, allaitement et chez les femmes en âge de procréern’utilisant pas de méthodes contraceptives appropriées (voirrubrique 4.6).

· Patients présentant une hépatopathie évolutive ou des élévationsper­sistantes inexpliquées des transaminases sériques supérieures à 3 foisla limite supérieure de la normale (LSN).

· Patients traités par les antiviraux contre l’hépatite Cglécaprévir/pi­brentasvir.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Depuis la mise sur le marché de l’ézétimibe, des cas de myopathie et derhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présentéune rhabdomyolyse prenaient une statine de façon concomitante avecl’ézétimibe. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarementrapportés avec l’ézétimibe en monothérapie ou lorsque l’ézétimibeétait associé à d’autres médicaments connus pour augmenter le risque derhabdomyolyse.

Comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, l’atorvastati­nepeut, dans de rares cas, entraîner une atteinte des muscles squelettiques etprovoquer des myalgies, une myosite et une myopathie pouvant progresser enrhabdomyolyse, une affection susceptible d’engager le pronostic vitalcaractérisée par un taux très élevé de créatine phosphokinase (CPK) (>10× LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner uneinsuffisance rénale. De très rares cas de myopathie nécrosante à médiationauto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après un traitement par desstatines, dont l’atorvastatine. L’IMNM est caractérisée cliniquement parune faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinasesérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine.

RESELIP doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant desfacteurs de risque de rhabdomyolyse. Un dosage de la CPK doit être effectuéavant le début du traitement dans les cas suivants :

· insuffisance rénale,

· hypothyroïdie,

· antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaireshé­réditaires,

· antécédents de toxicité musculaire lors du traitement par une statineou un fibrate,

· antécédents d’hépatopathie et/ou consommation excessived’alcool,

· chez les patients âgés (>70 ans), la nécessité du dosage de la CPKdoit être envisagée en fonction de la présence d’autres facteurs de risquede rhabdomyolyse,

· situations dans lesquelles les concentrations plasmatiques peuvent êtreaugmentées, par exemple en raison d’interactions (voir rubrique 4.5) et dansdes populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voirrubrique 5.2).

Dans de telles situations, le risque du traitement doit être évalué parrapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique estrecommandée.

Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (> 5× LSN), letraitement ne devra pas être initié.

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effortintense ou en présence de toute autre cause possible d’élévation de la CPKcar cela rendrait l’interprétation des résultats difficile. Si le taux basalde CPK est significativement élevé (> 5× LSN), il doit être contrôlé denouveau 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

· Les patients doivent être incités à signaler sans délai toutesdouleurs, crampes ou faiblesses musculaires, en particulier si elles sontaccompagnées de malaise ou de fièvre ou si les signes et symptômesmuscu­laires persistent après l'arrêt de RESELIP.

· En cas de survenue de ces symptômes chez un patient pendant le traitementpar RESELIP, un dosage de la CPK doit être effectué. Si le taux estsignificati­vement élevé (> 5× LSN), le traitement doit être arrêté.

· Si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gênequotidienne, l’arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux deCPK est ≤ 5× LSN.

· En cas de disparition des symptômes et de normalisation du taux de CPK,la reprise du traitement par RESELIP ou par un autre médicament contenant unestatine peut être envisagée à la dose la plus faible et sous surveillanceat­tentive.

· Le traitement par RESELIP doit être arrêté en cas d’élévationcli­niquement significative du taux de CPK (> 10× LSN) ou de diagnostic oususpicion de rhabdomyolyse.

Du fait de l’atorvastatine contenue dans RESELIP, le risque derhabdomyolyse est majoré lorsque ce médicament est administré de façonconcomitante avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration­plasmatique de l’atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4ou des transporteurs protéiques (p. ex. ciclosporine, télithromycine,cla­rithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole,i­traconazole, posaconazole et certains inhibiteurs de protéase du VIH incluantritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ri­tonavir,etc.). Le risque de myopathie peut également être augmenté en casd’utilisation concomitante de gemfibrozil et d’autres fibrates,d’an­tiviraux destinés au traitement de l’hépatite C (VHC) (bocéprévir,té­laprévir, elbasvir/grazo­prévir), d’érythromycine ou d’ézétimibe.Des alternatives thérapeutiques (ne présentant pas ces interactions) devrontêtre envisagées dans la mesure du possible.

Si la co-administration de ces médicaments avec RESELIP est nécessaire, lerapport bénéfice/risque du traitement concomitant doit être évaluésoigneu­sement. Chez les patients recevant des médicaments qui augmentent laconcentration plasmatique d’atorvastatine, une dose maximale plus faible deRESELIP est recommandée. De plus, en cas d’administration d’inhibiteurspu­issants du CYP3A4, une dose initiale plus faible de RESELIP doit êtreenvisagée et une surveillance clinique appropriée de ces patients estrecommandée (voir rubrique 4.5).

RESELIP ne doit pas être administré simultanément à l’acide fusidiquesous forme systémique et jusque dans les 7 jours suivant l’arrêt dutraitement par acide fusidique. Chez les patients pour lesquels l’utilisation­d’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, letraitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée dutraitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certainsfatals) ont été rapportés chez des patients recevant de l’acide fusidiqueet une statine en association (voir rubrique 4.5). Les patients doivent êtreinformés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin s’ilsprésentent des symptômes de faiblesse, douleur ou sensibilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière dose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles où un traitement prolongé par acidefusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitement d’uneinfection sévère, la nécessité d’une co-administration de RESELIP etd’acide fusidique ne doit être considérée qu’au cas par cas et soussurveillance médicale étroite.

Dans les études cliniques contrôlées, des élévations des transaminases(³ 3× LSN) ont été observées chez des patients recevant de l’ézétimibeet une statine (voir rubrique 4.8).

Un bilan hépatique doit être réalisé avant l’instauration du traitementet régulièrement ensuite. La fonction hépatique doit être contrôlée chezles patients qui développent des signes ou symptômes évocateurs d’uneatteinte hépatique. Les patients présentant une élévation des taux detransaminases doivent être surveillés jusqu’à la disparition des anomalies.En cas d’augmentation persistante des transaminases > 3× LSN, il estrecommandé de diminuer la dose ou d’arrêter le traitement par RESELIP.

Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patientsconsommant d’importantes quantités d’alcool et/ou ayant des antécédentsd’at­teinte hépatique.

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère,les effets d’une exposition accrue à l’ézétimibe n’étant pas connus,l’admi­nistration de RESELIP n’est pas recommandée (voir rubrique 5.2).

La sécurité et l’efficacité de l’ézétimibe administré avec desfibrates n’ont pas été établies. Par conséquent, un traitement concomitantavec RESELIP n’est pas recommandé (voir rubrique 4.5).

La prudence s’impose en cas d’instauration de RESELIP pendant untraitement par la ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine doivent êtresurveillées chez les patients recevant RESELIP avec la ciclosporine (voirrubrique 4.5.).

Si RESELIP est ajouté à la warfarine, à un autre anticoagulantcou­marinique ou à la fluindione, le rapport international normalisé(Inter­national Normalised Ratio, INR) doit être surveillé de façonappropriée (voir rubrique 4.5).

Dans une analyse post-hoc des sous-types d’accidents vasculairescé­rébraux chez des patients non coronariens qui présentaient desantécédents récents d’accident vasculaire cérébral (AVC) ou d’accidentisché­mique transitoire (AIT), l’incidence des AVC hémorragiques était plusélevée chez les patients traités par l’atorvastatine 80 mg que chez lespatients recevant le placebo. L’augmentation du risque a été observée enparticulier chez les patients qui avaient des antécédents d’AVChémorragique ou d’infarctus lacunaire lors de l’inclusion dans l’étude.Chez ces patients, le rapport bénéfice/risque de l’atorvastatine 80 mg estincertain et le risque potentiel d’AVC hémorragique doit être soigneusementpris en compte avant l’instauration du traitement (voir rubrique 5.1).

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportéslors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement àlong terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par unedyspnée, une toux non productive et une altération de l’état de santégénéral (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion depneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doitêtre interrompu.

Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent, il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/L, IMC >30 kg/m², hypertriglycé­ridémie, hypertensionar­térielle) devront faire l’objet d’une surveillance clinique et biologiquecon­formément aux recommandations nationales.

RESELIP contient du lactose et du sodium.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

RESELIP contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d.qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreux mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentiellesavec les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Des médicaments ou produits àbase de plantes qui inhibent certaines enzymes (p. ex. le CYP3A4) et/ou lestransporteurs (p. ex. l’OATP1B) peuvent augmenter les concentration­splasmatiques de l’atorvastatine et entraîner un risque accru demyopathie/rhab­domyolyse.

Consulter les Résumés des caractéristiques du produit de tous les autresmédicaments co-administrés pour obtenir plus d’informations sur leursinteractions potentielles avec l’atorvastatine et/ou les modificationspo­tentielles enzymatique ou des transporteurs ainsi que sur les ajustementspos­sibles de la posologie et du schéma thérapeutique.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a étéobservée lors de l’administration concomitante d’ézétimibe etd’atorvastatine.

+ Antiacides

L’administration concomitante d'antiacides diminue le taux d'absorption del’ézétimibe, mais n'a aucun effet sur la biodisponibilité del’ézétimibe. Cette diminution du taux d’absorption n’est pasconsidérée comme cliniquement significative.

+ Cholestyramine

L’administration concomitante de cholestyramine diminue d’environ 55%l’aire sous la courbe (ASC) moyenne de l’ézétimibe total (ézétimibe +glycuronide d’ézétimibe). La diminution supplémentaire du cholestérol liéaux lipoprotéines de basse densité (LDL-C) due à l’ajout de l’ézétimibeà la cholestyramine pourrait être réduite par cette interaction (voirrubrique 4.2).

+ Ciclosporine

Une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénaux ayant uneclairance de la créatinine > 50 mL/min, recevant une dose stable deciclosporine et une dose unique de 10 mg d’ézétimibe a montré uneaugmentation de l’ASC moyenne de l’ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d’une autre étude (n = 17)recevant de l’ézétimibe seul. Une autre étude a montré que, chez unpatient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevantde la ciclosporine et de nombreux autres médicaments, l’exposition àl’ézétimibe total était 12 fois supérieure à celle du groupe contrôlerecevant l’ézétimibe seul. Dans une étude en cross-over, de deux périodes,chez douze sujets sains, l’administration quotidienne de 20 mgd’ézétimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporineau 7ème jour a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de l’ASC de laciclosporine (avec une variation allant d’une diminution de 10 % à uneaugmentation de 51 %) comparée à l’administration d’une dose unique de100 mg de ciclosporine seule. Aucune étude contrôlée de l’effet de laco-administration d’ézétimibe sur l’exposition à la ciclosporine n’aété effectuée chez les patients transplantés rénaux. La prudence s’imposeen cas d’instauration de RESELIP pendant un traitement par la ciclosporine.Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patientsrecevant RESELIP avec la ciclosporine (voir rubrique 4.4.).

+ Fibrates

L’administration concomitante de fénofibrate ou de gemfibrozil augmentemodérément les concentrations d’ézétimibe total, respectivemen­td’environ 1,5 et 1,7 fois. Bien que ces augmentations ne soient pasconsidérées comme cliniquement significatives, la co-administration de RESELIPavec des fibrates n’est pas recommandée.

Atorvastatine

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) etest un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteursd’a­nions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites del’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine estégalement identifiée comme étant un substrat de la protéine demultirésistance aux médicaments 1 (Multi-Drug Resistance Protein 1, MDR1) etde la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer ResistanceProtein, BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et la clairancebiliaire de l’atorvastatine (voir rubrique 5.2). L’administrati­onconcomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques peutaugmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et entraîner unrisque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors del’administration concomitante d’atorvastatine avec d’autres médicamentssus­ceptibles d’induire des myopathies, tels que les fibrates etl’ézétimibe (voir rubriques 4.3 et 4.4.).

+ Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façonimportante lors de l’administration concomitante avec des inhibiteurspu­issants du CYP3A4 (voir le Tableau 1 et les informations spécifiquesci-dessous). La co-administration d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex.ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol,ké­toconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, certains antivirauxutilisés dans le traitement du VHC [p. ex. elbasvir/grazo­prévir] etinhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir,in­dinavir, darunavir, etc.) doit être évitée dans la mesure du possible. Dansles cas où la co-administration de ces médicaments avec l’atorvastatine nepeut pas être évitée, une dose initiale plus faible et une dose maximale plusfaible d’atorvastatine doivent être envisagées et une surveillance cliniqueappropriée du patient est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p. ex. érythromycine, diltiazem,vérapamil et fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiquesd’a­torvastatine (voir Tableau 1). Un risque accru de myopathie a étéobservé en cas d’utilisation d’érythromycine en association avec desstatines. Il n’a pas été réalisé d’études d’interactions évaluantles effets de l’amiodarone ou du vérapamil sur l’atorvastati­ne.L’amiodaro­ne et le vérapamil sont des inhibiteurs connus du CYP3A4 et laco-administration avec RESELIP peut augmenter l’exposition àl’atorvastatine. Par conséquent, une dose maximale plus faible de RESELIPdoit être envisagée et une surveillance clinique appropriée du patient estrecommandée en cas d’administration concomitante avec des inhibiteursmodérés du CYP3A4. Une surveillance clinique appropriée est recommandéeaprès l’instauration ou une adaptation posologique de l’inhibiteur.

+ Inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP)

L’administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. elbasvir et grazoprévir) peut entraîner une augmentation desconcentrations plasmatiques d’atorvastatine et un risque accru de myopathie ;par conséquent, un ajustement posologique de l’atorvastatine doit êtreenvisagé en fonction de la dose prescrite. L’administration concomitanted’el­basvir et de grazoprévir avec l’atorvastatine augmente lesconcentrations plasmatiques d’atorvastatine de 1,9 fois (voir Tableau 1) ;par conséquent, la dose de RESELIP ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jourchez les patients recevant de façon concomitante des médicaments contenant del’elbasvir ou du grazoprévir (voir rubriques 4.2 et 4.4).

+ Inducteurs du cytochrome P450 3A4

L’administration concomitante d’atorvastatine avec des inducteurs ducytochrome P450 3A4 (p. ex. éfavirenz, rifampicine, millepertuis) peutentraîner des diminutions variables des concentrations plasmatiquesd’a­torvastatine. Du fait du double mécanisme d’interaction de larifampicine (induction du cytochrome P450 3A4 et inhibition du transporteurd’in­flux hépatocytaire OATP1B1), l’administration simultanéed’a­torvastatine et de rifampicine est conseillée, car l’administrati­ond’atorvasta­tine décalée dans le temps après celle de la rifampicine a étéassociée à une réduction significative des concentrations plasmatiquesd’a­torvastatine. L’effet de la rifampicine sur les concentration­shépatocytaires d’atorvastatine n’est toutefois pas connu et sil’administration concomitante ne peut être évitée, l’efficacité dutraitement doit être étroitement surveillée.

+ Inhibiteurs des transporteurs

Les inhibiteurs des transporteurs protéiques (p. ex. ciclosporine) peuventaugmenter l’exposition systémique à l’atorvastatine (voir Tableau 1).L’effet de l’inhibition des transporteurs d’influx hépatiques sur lesconcentrations hépatocytaires d’atorvastatine est inconnu. Sil’administration concomitante ne peut pas être évitée, il est recommandéde diminuer la dose de RESELIP et de surveiller l’efficacité du traitement(voir Tableau 1).

+ Gemfibrozil/fi­brates

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des événementsmus­culaires, tels que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de cesévénements peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante d’unfibrate et d’atorvastatine.

+ Ezétimibe

L’ézétimibe seul est associé à des événements musculaires, incluantdes rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces événements peut donc êtreaugmenté en cas d’utilisation concomitante d’ézétimibe etd’atorvastatine. Une surveillance clinique appropriée de ces patients estrecommandée.

+ Colestipol

Les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et de ses métabolitesactifs sont diminuées en cas d’administration concomitante de colestipol etd’atorvastatine (concentration relative en atorvastatine : 0,74). Cependant,les effets hypolipidémiants sont plus importants lorsque l’atorvastatine etle colestipol sont co-administrés que lorsque chaque médicament estadministré seul.

+ Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté parla co-administration d’acide fusidique systémique et de statines. Lemécanisme de cette interaction (qu’il soit pharmacodynami­que,pharmacoci­nétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse(dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients prenant cetteassociation. Si un traitement par acide fusidique systémique est nécessaire,le traitement par atorvastatine doit être interrompu pendant la durée dutraitement par l’acide fusidique (voir rubrique 4.4).

+ Colchicine

Bien qu’il n’ait pas été réalisé d’études d’interactions entrel’atorvas­tatine et la colchicine, des cas de myopathie ont été rapportéslors de l’administration concomitante d’atorvastatine et de colchicine, etla prudence s’impose en cas de prescription d’atorvastatine avec lacolchicine.

+ Bocéprévir

L’exposition à l’atorvastatine est augmentée en cas d’administrati­onavec le bocéprévir. Si la co-administration avec RESELIP est nécessaire, ilest recommandé d’instaurer le traitement par RESELIP à la dose la plusfaible possible et d’augmenter ensuite la posologie sous surveillance étroitejusqu’à l’obtention de l’effet clinique souhaité, sans dépasser unedose quotidienne de 10 mg/20 mg. Chez les patients recevant déjà RESELIP, ladose quotidienne de ce médicament ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg lorsd’un traitement concomitant par le bocéprévir.

Des études précliniques ont montré que l’ézétimibe n’induit pas lesenzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucuneinteraction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observéeentre l’ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés parles cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4 ou la N-acétyltransférase.

Des études cliniques d’interaction ont montré que l’ézétimibe n’apas d’effet sur la pharmacocinétique de la dapsone, du dextrométhorphane, dela digoxine, des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel), duglipizide, du tolbutamide ou du midazolam quand il est administré avec cessubstances. La cimétidine, co-administrée avec l’ézétimibe, n’entraîneaucun effet sur la biodisponibilité de l’ézétimibe.

+ Anticoagulants

Dans une étude conduite chez 12 adultes volontaires sains de sexe masculin,l’ad­ministration concomitante d’ézétimibe (10 mg une fois par jour) n’apas eu d’effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur letemps de Quick. Cependant, depuis la mise sur le marché, une augmentation del’INR a été rapportée chez des patients prenant de l’ézétimibe en plusde la warfarine ou de la fluindione. Si RESELIP est ajouté à la warfarine, àun autre anticoagulant coumarinique ou à la fluindione, l’INR doit êtresurveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.4).

+ Digoxine

Après administration concomitante de doses répétées de digoxine etd’atorvastatine 10 mg, les concentrations à l’état d’équilibre de ladigoxine sont légèrement augmentées. Une surveillance appropriée s’imposechez les patients traités par la digoxine.

+ Contraceptifs oraux

L’administration concomitante d’atorvastatine avec un contraceptif oral aaugmenté les concentrations plasmatiques de noréthistérone etd’éthinyles­tradiol.

+ Warfarine

Dans une étude clinique menée chez des patients recevant un traitement aulong cours par la warfarine, l’administration concomitante d’atorvastatineà raison de 80 mg par jour avec la warfarine a entraîné une faiblediminution d’environ 1,7 seconde du temps de Quick pendant les 4 premiersjours de traitement ; la valeur s’est normalisée dans les 15 jours suivantle début du traitement par l’atorvastatine.

Bien que seulement de très rares cas d’interactions cliniquementsig­nificatives avec les anticoagulants aient été rapportés, le temps de Quickdoit être déterminé avant l’instauration du traitement par atorvastatinechez les patients recevant des anticoagulants coumariniques, et assezfréquemment en début de traitement pour vérifier l’absence de modificationsig­nificative de sa valeur. Une fois la stabilité du temps de Quickdocumentée, les contrôles peuvent être effectués aux intervallesre­commandés habituellement pour les patients sous anticoagulants coumariniques.La même procédure doit être appliquée en cas de modification de la dosed’atorvastatine ou d’arrêt du traitement. Le traitement parl’atorvastatine n’a pas été associé à des saignements ou à desmodifications du temps de Quick chez les patients ne prenant pasd’anticoagu­lants.

& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plusatorvastatine versus atorvastatine seule).

# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la signification clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuventaugmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés parcette isoenzyme. La consommation d’un verre de 240 mL de jus de pamplemoussea également entraîné une diminution de 20,4% de l’ASC du métabolite actiforthohydro­xylé. Des quantités importantes de jus de pamplemousse (plus de1,2 litre par jour pendant 5 jours) ont augmenté de 2,5 fois l’ASC del’atorvastatine et de 1,3 fois celle des inhibiteurs actifs de l’HMG-CoAréductase (atorvastatine et métabolites).

Ratio basé sur un échantillon unique prélevé 8–16 h aprèsla dose.

& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plusatorvastatine versus atorvastatine seule).

* L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine etde phénazone n’a eu que peu ou pas d’effet détectable sur la clairance dela phénazone.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptive­sappropriées pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

RESELIP est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Aucunedonnée clinique n’est disponible sur l’utilisation de ce médicamentpendant la grossesse.

Atorvastatine

La sécurité n’a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étudeclinique contrôlée de l’atorvastatine n’a été menée chez la femmeenceinte. De rares cas d’anomalies congénitales ont été rapportés aprèsune exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Lesétudes effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3).

Un traitement de la mère par l’atorvastatine peut réduire le taux fœtalde mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol.L’at­hérosclérose est une maladie chronique et en général, l’arrêt desmédicaments hypolipidémiants au cours de la grossesse devrait avoir peud’impact sur le risque à long terme associé à l’hypercholes­térolémieprima­ire.

Ézétimibe

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation del’ézétimibe pendant la grossesse.

L’administration concomitante d’ézétimibe et d’atorvastatine chez desrates gravides a montré qu’il y avait une augmentation de la modification dusquelette « ossification réduite des sternèbres » liée au traitement, dansle groupe d’ézétimibe/a­torvastatine à forte dose.

Cela pourrait être lié à la diminution observée du poids des fœtus. Chezles lapines gravides, une faible incidence des malformations squelettiques(ster­nèbres fusionnées, vertèbres caudales fusionnées et variationsasy­métriques des sternèbres) a été observée.

RESELIP est contre-indiqué pendant l’allaitement.

Atorvastatine

On ne sait pas si l’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dansle lait maternel humain. Chez la rate, les concentrations plasmatiques del’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont comparables à cellesobservées dans le lait (voir rubrique 5.3). Du fait du risque potentield’effets indésirables graves, les femmes traitées par RESELIP ne doivent pasallaiter (voir rubrique 4.3). L’atorvastatine est contre-indiquée pendantl’alla­itement (voir rubrique 4.3).

Ézétimibe

L’ézétimibe ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. Desétudes chez la rate ont montré que l’ézétimibe est excrété dans le laitmaternel. On ne sait pas si l’ézétimibe est excrété dans le lait maternelhumain.

Il n’a pas été réalisé d’études de fertilité avec RESELIP.

Atorvastatine

Dans les études effectuées chez l’animal, l’atorvastatine n’a pas eud’effet sur la fertilité mâle ou femelle.

Ézétimibe

Chez le rat, l’ézétimibe n’a pas eu d’effet sur la fertilité mâleou femelle.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

RESELIP a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou del’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que desétourdissements ont été rapportés.

4.8. Effets indésirables

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (³ 1/10) ;fréquent ³ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100) ; rare(³ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

* Depuis la mise sur le marché (avec ou sans statine)

Les événements indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· dysfonction sexuelle,

· dépression,

· cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lorsd’un traitement au long cours (voir rubrique 4.4),

· diabète de type 2 : la fréquence dépend de la présence ou del’absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ³ 5,6 mmol/L, IMC >30kg/m², hypertriglycé­ridémie, antécédents d’hypertensio­nartérielle).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, un traitement symptomatique voire des mesurescomplé­mentaires peuvent être utilisés avec surveillance de la fonctionhépatique et du taux de CPK sérique.

Ézétimibe

Dans les études cliniques, l’administration d’ézétimibe à la dose de50 mg/jour chez 15 sujets sains sur une période allant jusqu’à 14 joursou 40 mg/jour chez 18 patients ayant une hypercholesté­rolémie primaire surune période allant jusqu’à 56 jours a été généralement bien tolérée.Quelques cas de surdosage ont été rapportés ; la plupart d’entre euxn’ont pas été associés à des événements indésirables. Il n’a pasété rapporté d’effet indésirable grave.

Chez l’animal, aucune toxicité n’a été observée après des dosesorales uniques de 5 000 mg/kg d’ézétimibe chez le rat et la souris et de3 000 mg/kg chez le chien.

Atorvastatine

Du fait de la liaison importante de l’atorvastatine aux protéinesplas­matiques, l’hémodialyse ne devrait pas augmenter significativement laclairance de l’atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Hypolipidémiants inhibiteurs del’HMG-CoA réductase en association avec d’autres hypolipidémiants, codeATC : C10BA05.

Les taux élevés de cholestérol proviennent de l’absorption intestinaleet de la biosynthèse endogène du cholestérol. RESELIP contient del’ézétimibe et de l’atorvastatine, deux hypolipidémiants avec desmécanismes d’action complémentaires.

Ézétimibe

La cible moléculaire de l’ézétimibe est le transporteur de stérolsNPC1L1 (Niemann-Pick C1 Like 1), qui est responsable de l’absorptionin­testinale du cholestérol et des phytostérols. L’ézétimibe inhibel’absorption intestinale du cholestérol au niveau de la bordure en brosse del’intestin grêle et diminue les apports au foie du cholestérolin­testinal.

L’ézétimibe inhibe > 50–55% de l’absorption du cholestérol chezdes patients atteints d’hypercholes­térolémie légère à modérée.

Plusieurs études précliniques visant à déterminer la sélectivité del’ézétimibe sur l’inhibition de l’absorption du cholestérol ont étéréalisées. L’ézétimibe inhibe l’absorption du [14C]-cholestérol, maisn’a pas d’effet sur l’absorption des triglycérides, des acides gras, desacides biliaires, de la progestérone, de l’éthinylestradiol ou des vitamineslipo­solubles A et D.

Atorvastatine

L’atorvastatine, quant à elle, est un inhibiteur compétitif sélectif dela biosynthèse du cholestérol dans le foie. Elle inhibe l’HMG-CoAréductase, l’enzyme de l’étape limitante responsable de la conversion dela 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur desstérols, dont le cholestérol. Dans le foie, les triglycérides et lecholestérol sont incorporés dans les lipoprotéines de très basse densité(VLDL), des transporteurs protéiques. Ces transporteurs protéiques sontlibérés dans le plasma pour transporter le cholestérol vers les tissuspériphé­riques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) sont formées àpartir des VLDL et catabolisées essentiellement par l’intermédiaire derécepteurs ayant une affinité élevée pour les LDL.

L’atorvastatine diminue le cholestérol plasmatique et les taux sériquesde lipoprotéines en inhibant la biosynthèse du cholestérol dans le foie etaugmente le nombre de récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes pouramplifier la capture et le catabolisme des LDL.

L’atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre de particules deLDL. Elle induit une augmentation importante et prolongée de l’activité desrécepteurs des LDL accompagnée d’une augmentation de la qualité desparticules de LDL en circulation. L’atorvastatine est efficace pour réduirele LDL-C chez les patients présentant une hypercholesté­rolémie familialehomo­zygote, une population difficile à contrôler par les médicamentshy­polipidémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que l’atorvastatine réduit les tauxde cholestérol total (de 30% à 46%), de LDL-C (de 41% à 61%),d’apolipo­protéine B (de 34% à 50%) et de triglycérides (de 14% à 33%) touten induisant des augmentations variables du HDL-C et de l’apolipoprotéine A1.Ces résultats sont également observés chez les patients présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, des formes non familialesd’hy­percholestéro­lémie ou une dyslipidémie mixte, y compris les patientsprésentant un diabète de type 2 non insulinodépendant.

L’association fixe réduit donc le cholestérol total (CT), le LDL-C,l’apolipoprotéine B (Apo B), les triglycérides (TG) et le cholestérol nonlié aux lipoprotéines de haute densité (non-HDL-C), et augmente lecholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité (HDL-C) par la doubleinhibition de l’absorption et de la synthèse du cholestérol.

Dans une étude contrôlée versus placebo, 628 patients présentant unedyslipidémie ont été randomisés pour recevoir un placebo, l’ézétimibe(10 mg), l’atorvastatine (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg) ou uneassociation d’ézétimibe et d’atorvastatine équivalente àl’ézétimibe/a­torvastatine (10/10 mg, 10/20 mg, 10/40 mg et 10/80 mg)pendant une durée allant jusqu’à 12 semaines.

Les patients recevant toutes doses d’ézétimibe/a­torvastatine ont étécomparés à ceux recevant toutes doses d’atorvastati­ne.Ezétimibe/a­torvastatine a induit des diminutions significativement plusimportantes du CT, du LDL‑C, de l’Apo B, des TG et du non-HDL-C et uneaugmentation significativement plus importante du HDL-C quel’atorvasta­tine seule.

Dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, 621 patientsadultes présentant une HFHe (hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote), une coronaropathie ou de multiples (≥2) facteurs de risquecardiovas­culaire, ainsi qu’un taux de LDL-C ≥ 130 mg/dL, ont reçu, aprèsune période préliminaire de 6 à 10 semaines de stabilisation alimentaire etd’administration d’atorvastatine (10 mg/jour) en ouvert, l’associationa­torvastatine 10 mg + ézétimibe 10 mg ou l’atorvastatine 20 mg. Dans lesdeux groupes, la dose d’atorvastatine a été doublée après 4 semaines,9 se­maines, ou les deux quand le taux de LDL-C n’avait pas atteintl’objectif fixé (≤ 100 mg/dL), jusqu’à un maximum de 40 mg dans legroupe association et de 80 mg dans le groupe monothérapie. La proportion depatients atteignant l’objectif de LDL-C ≤ 100 mg/dL étaitsignifica­tivement plus élevée dans le groupe association que dans le groupeatorvastatine en monothérapie (22% vs 7% ; p < 0,01). Après 4 semaines,les taux de LDL-C, de triglycérides et de non-HDL-C étaient significative­mentplus réduits par le traitement en association que par le doublement de la dosed’atorvastatine (LDL-C –22,8% versus –8,6% ; p < 0,01).

Dans une autre étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versusplacebo, 450 patients hypercholesté­rolémiques présentant unecoronaropathie et n’ayant pas atteint l’objectif de LDL-C ≤ 2,60 mmol/Lsous dose stable d’atorvastatine 10 ou 20 mg/jour pendant ≥ 6 semainesont reçu soit l’association atorvastatine + ézétimibe soit l’associationa­torvastatine + placebo. Significativement plus de patients ont atteintl’objectif de LDL-C ≤ 2,6 mmol/L avec l’ézétimibe qu’avec le placebo(81,3 vs. 21,8% ; p ≤ 0,001). Par rapport au placebo, la co-administration­d’ézétimibe avec l’atorvastatine a entraîné des réductionssig­nificativement (p ≤ 0,001) plus importantes du LDL-C, du CT, des TG, dunon-HDL-C et de l’apolipoprotéine B ; le HDL-C a été significativement (p≤ 0,05) augmenté.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La bioéquivalence de l’association fixe et de l’administrati­onconcomitante de doses correspondantes d’ézétimibe et d’atorvastatine sousforme de comprimés séparés a été démontrée.

Ézétimibe

Après administration orale, l’ézétimibe est rapidement absorbé et subitune importante glycuroconjugaison conduisant à la formation d’un composéglycuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glycuronide). Lesconcentrations plasmatiques maximales (Cmax) moyennes sont atteintes en 1 à2 heures pour l’ézétimibe-glycuronide et en 4 à 12 heures pourl’ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l’ézétimibe ne peut êtredéterminée car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueuxadaptés aux injections.

L’administration concomitante d’aliments (repas riches en graisses ourepas sans graisse) n’a pas d’effet sur la biodisponibilité orale del’ézétimibe administré sous forme de comprimés de 10 mg.

Atorvastatine

Après administration orale, l’atorvastatine est rapidement absorbée ; lesconcentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes en 1 à 2 heures.L’im­portance de l’absorption est dose-dépendante. Après administratio­norale, la biodisponibilité des comprimés d’atorvastatine est de 95% à 99%par rapport à la solution buvable. La biodisponibilité absolue del’atorvastatine est d’environ 12% et la biodisponibilité systémique del’activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase est d’environ 30%. Lafaible biodisponibilité systémique est due à la clairance présystémiquedans la muqueuse gastro-intestinale et/ou à l’effet de premier passagehépatique.

Ézétimibe

La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7% pourl’ézétimibe et de 88 à 92% pour l’ézétimibe-glycuronide.

Atorvastatine

Le volume de distribution moyen de l’atorvastatine est d’environ381 litres. La liaison de l’atorvastatine aux protéines plasmatiques est≥ 98%.

Ézétimibe

L’ézétimibe est principalement métabolisé dans l’intestin grêle etle foie par glycuroconjugaison (réaction de phase II) suivie d’une excrétionbiliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) a étéobservé dans toutes les espèces étudiées. L’ézétimibe etl’ézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés détectésdans le plasma, représentant respectivement environ 10 à 20% et 80 à 90% duproduit total dans le plasma. L’ézétimibe et l’ézétimibe-glycuronidesont tous deux éliminés lentement du plasma ; il existe un recyclageentéro-hépatique significatif. La demi-vie de l’ézétimibe et del’ézétimibe-glycuronide est d’environ 22 heures.

Atorvastatine

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivésortho- et parahydroxylés et en plusieurs produits de bêta-oxydation. En plusd’autres voies, ces produits sont ensuite métabolisés parglycurocon­jugaison. In vitro, l’inhibition de l’HMG-CoA réductase par lesmétabolites ortho- et parahydroxylés est équivalente à celle exercée parl’atorvastatine. Environ 70% de l’activité d’inhibition de l’HMG-CoAréductase circulante est attribuée aux métabolites actifs.

Ézétimibe

Chez l’Homme, après administration orale de 14C-ézétimibe (20 mg),l’ézétimibe total représente environ 93% de la radioactivité totale duplasma. Environ 78% de la radioactivité est retrouvée dans les selles et 11%dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après 48 heures,aucune radioactivité n’était détectable dans le plasma.

Atorvastatine

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques polypeptidestran­sporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Lesmétabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1.L’a­torvastatine est également identifiée comme étant un substrat destransporteurs d’efflux de type protéine de multirésistance aux médicaments1 (MDR1) et protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), ce qui peutlimiter l’absorption intestinale et la clairance biliaire del’atorvastatine.

L’atorvastatine est éliminée essentiellement par voie biliaire après unmétabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant, le médicament nesemble pas subir de cycle entéro-hépatique significatif. Chez l’Homme, lademi-vie d’élimination plasmatique moyenne de l’atorvastatine estd’environ 14 heures. La demi-vie de l’activité inhibitrice de l’HMG CoAréductase est d’environ 20 à 30 heures en raison de la contribution desmétabolites actifs.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec RESELIPdans tous les sous-groupes de la population pédiatrique.

Ézétimibe

L’absorption et le métabolisme de l’ézétimibe sont similaires chezl’enfant et l’adolescent (10 à 18 ans) et chez l’adulte. D’après lesdonnées sur l’ézétimibe total, il n’y a pas de différencephar­macocinétique entre l’adolescent et l’adulte. Aucune donnéepharmaco­cinétique chez l’enfant de moins de 10 ans n’est disponible.L’ex­périence clinique concernant les enfants et adolescents (âgés de 9 à17 ans) est limitée aux patients avec une HFHo (hypercholesté­rolémiefamili­ale homozygote) ou une sitostérolémie.

Atorvastatine

Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgésde 6 à 17 ans) au stade 1 (N = 15) ou au stade 2 (N = 24) de Tannerprésentant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote et un tauxinitial de LDL-C ≥ 4 mmol/L ont été traités respectivement par 5 mg ou10 mg d’atorvastatine en comprimés à croquer ou 10 mg ou 20 mgd’atorvas­tatine en comprimés une fois par jour. Le poids était la seulecovariable significative dans le modèle de PK de population del’atorvastatine. Chez les patients pédiatriques, la clairance orale apparentede l’atorvastatine a semblé comparable à celle observée chez les adultesaprès mise à l’échelle allométrique en fonction du poids. Des diminutionsré­gulières des taux de LDL-C et de CT ont été observées sur l’éventaild’ex­positions à l’atorvastatine et à l’o-hydroxy-atorvastatine.

Ézétimibe

Les concentrations plasmatiques d’ézétimibe total sont environ 2 foisplus élevées chez le sujet âgé (≥ 65 ans) que chez le sujet jeune (18 à45 ans). La diminution du LDL-C et le profil de sécurité sont comparableschez les sujets âgés et jeunes traités par l’ézétimibe.

Atorvastatine

Les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et de ses métabolitesactifs sont plus élevées chez les volontaires sains âgés que chez lesadultes jeunes, tandis que les effets hypolipidémiants sont comparables à ceuxobservés dans les populations de patients plus jeunes.

Ézétimibe

Après administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe, l’ASCmoyenne de l’ézétimibe total augmente d’environ 1,7 fois chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pughde 5 ou 6) par rapport aux sujets sains. Une étude de doses répétées(10 mg par jour) d’une durée de 14 jours, réalisée chez des patientsprésentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à9) montre que l’ASC moyenne de l’ézétimibe total augmente d’environ4 fois le jour 1 et le jour 14, par rapport aux volontaires sains. Aucunajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisancehé­patique modérée ou sévère (score de Child-Pugh > 9), compte tenu deseffets inconnus d’une exposition accrue, l’ézétimibe n’est pasrecommandé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Atorvastatine

Les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et de ses métabolitesactifs sont considérablement augmentées (augmentation d’environ 16 foispour la Cmax et d’environ 11 fois pour l’ASC) chez les patients présentantune insuffisance hépatique chronique d’origine alcoolique (classe B deChild-Pugh).

Ézétimibe

Chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8,clairance moyenne de la créatinine ≤ 30 mL/min/1,7­3 m²),l’adminis­tration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe a entraînéune augmentation de l'ASC moyenne de l’ézétimibe total d’environ 1,5 foispar rapport aux volontaires sains (n = 9).

Dans cette étude, chez un patient transplanté rénal recevant de nombreuxmédicaments dont la ciclosporine, l’exposition à l’ézétimibe totalétait 12 fois supérieure.

Atorvastatine

L’insuffisance rénale n’a pas d’effet sur les concentration­splasmatiques ou les effets hypolipidémiants de l’atorvastatine et de sesmétabolites actifs.

Ézétimibe

Les concentrations plasmatiques de l’ézétimibe total sont légèrementplus élevées (approximativement 20%) chez la femme que chez l’homme. Ladiminution du LDL-C et le profil de sécurité sont comparables chez l’hommeet la femme traités par ézétimibe.

Atorvastatine

Les concentrations de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs sontdifférentes pour les femmes et les hommes (femmes : Cmax plus élevéed’environ 20% et ASC plus basse d’environ 10%). Ces différences n’ont pasde signification clinique et n’entraînent pas de différences cliniquementsig­nificatives au niveau des effets hypolipidémiants entre les hommes et lesfemmes.

Atorvastatine

La captation hépatique de tous les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, ycompris l’atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patientsprésentant un polymorphisme de SLCO1B1, l’exposition à l’atorvastatinepeut être augmentée, ce qui peut entraîner un risque accru de rhabdomyolyse(voir rubrique 4.4). Un polymorphisme du gène codant pour OATP1B1 (SLCO1B1c.521CC) est associé à une exposition (ASC) à l’atorvastatine 2,4 foisplus élevée que chez les sujets non porteurs de ce variant génotypique(gé­notype c.521TT). Une diminution de la captation hépatique d’atorvastati­ned’origine génétique est également possible chez ces patients. Lesconséquences possibles sur l’efficacité ne sont pas connues.

5.3. Données de sécurité préclinique

Ézétimibe

Atorvastatine

Co-administration d’ézétimibe et d’une statine

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, carbonate de calcium, cellulose microcristalli­ne,laurilsulfa­te de sodium (E487), croscarmellose sodique, povidone K30,hydroxypro­pylcellulose, stéarate de magnésium, polysorbate 80.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 10, 30, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BOUCHARA-RECORDATI

IMMEUBLE LE WILSON

70, AVENUE DU GENERAL DE GAULLE

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 127 8 3 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC).

· 34009 302 127 9 0 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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