RETROVIR 100 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RETROVIR 100 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 100 mg de zidovudine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule en gélatine dure avec coiffe et corps blanc opaque, portantl'inscrip­tion „GSYJU“.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Retrovir gélule est indiqué dans le cadre d’association­santirétrovira­les, pour le traitement de l’adulte et de l’enfant infectéspar le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH).

La chimioprophylaxie par Retrovir est indiquée chez la femme enceinte,séro­positive pour le VIH (après 14 semaines d’aménorrhée), dans laprévention de la transmission materno-foetale du VIH et dans la prophylaxieprimaire de l’infection par le VIH chez le nouveau-né.

4.2. Posologie et mode d'administration

Retrovir doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la priseen charge de l'infection par le VIH.

Retrovir est également disponible sous forme de solution buvable.

Adulte et adolescent pesant au moins 30 kg

La posologie recommandée de Retrovir en association avec d'autres agentsantirétro­viraux est de 250 ou 300 mg deux fois par jour.

Population pédiatrique

Enfant pesant de 22 kg à 29 kg inclus :

La posologie recommandée de Retrovir est de deux gélules de 100 mg deuxfois par jour, en association avec d'autres agents antirétroviraux.

Enfant pesant de 14 kg à 21 kg inclus :

La posologie recommandée de Retrovir est d’une gélule de 100 mg le matinet de deux gélules de 100 mg le soir.

Enfant pesant de 8 kg à 13 kg inclus :

La posologie recommandée de zidovudine est d’une gélule de 100 mg deuxfois par jour.

La solution buvable permet d’ajuster la posologie chez l’enfant pesantmoins de 8 kg et chez l’enfant pesant plus de 8 kg mais ne pouvant pasavaler de gélules (voir le RCP de la solution buvable).

Les données disponibles sont insuffisantes pour proposer des recommandation­sposologiques spécifiques chez l’enfant pesant moins de 4 kg (voir paragraphesuivant : Transmission materno-foetale et rubrique 5.2).

Prévention de la transmission materno-fœtale

Chez la femme enceinte (après 14 semaines d’aménorrhée), la posologieest de 500 mg/jour (100 mg cinq fois par jour) administrés par voie oralejusqu’au déclenchement du travail. Pendant le travail et l'accouchement, laposologie de Retrovir est de 2 mg/kg de poids corporel administrés parperfusion intraveineuse pendant une heure, puis de 1 mg/kg/h par perfusionintra­veineuse continue jusqu'au clampage du cordon ombilical.

Chez le nouveau-né, le traitement doit débuter dans les 12 heures quisuivent la naissance, à la posologie de 0.2 mL/kg (2 mg/kg) de poids corporeladministrés oralement toutes les 6 heures, et être poursuivi jusqu'à l'âgede 6 semaines.

En raison des faibles volumes de solution buvable nécessaires, le calcul desdoses chez le nouveau-né devra faire l'objet d'une attention particulière.Afin de faciliter la précision du dosage, une seringue de taille appropriéeavec une graduation de 0,1 mL doit être utilisée afin de garantir un dosageexact de solution buvable pour les nouveau-nés (voir RCP de la solutionbuvable).

Chez les nourrissons ne pouvant pas recevoir le traitement par voie orale,Retrovir sera administré en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes, à laposologie de 1,5 mg/kg de poids corporel toutes les 6 heures.

En cas de césarienne programmée, la perfusion intraveineuse sera débutée4 heures avant l'intervention.

En cas de travail inefficace, la perfusion intraveineuse de Retrovir serainterrompue et le traitement par voie orale repris.

Ajustement posologique recommandé en cas de mauvaise tolérancehéma­tologique

Le remplacement de la zidovudine par un autre traitement devra êtreenvisagé chez les patients dont le taux d'hémoglobine ou le nombre deneutrophiles diminue de façon cliniquement significative. Les autres causespotentielles d'anémie ou de neutropénie devront être exclues. Une réductionposo­logique de Retrovir ou une interruption du traitement devra être envisagéeen l'absence de traitement alternatif (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Sujet âgé

Le profil pharmacocinétique de la zidovudine n'a pas été étudié chez lespatients âgés de plus de 65 ans et aucune donnée spécifique n'estdisponible. Cependant, une surveillance particulière est recommandée chez cespatients avant et pendant l’utilisation de Retrovir, en raison d’unepossible baisse de la fonction rénale et des modifications des paramètreshéma­tologiques liés à l’âge.

Insuffisance rénale

La posologie recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine < 10ml/min) et chez les patients ayantune insuffisance rénale en phase terminale, sous hémodialyse ou sous dialysepéritonéale, est de 100 mg toutes les 6 à 8 heures (300–400 mg parjour). Les paramètres hématologiques et la réponse clinique peuventnécessiter un ajustement posologique ultérieur (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Les données observées chez des patients cirrhotiques ayant reçu de lazidovudine suggèrent une possible accumulation de la zidovudine chez lespatients insuffisants hépatiques en raison d'une baisse de laglucuroconju­gaison. Une diminution de la posologie peut s'avérer nécessairemais des recommandations précises ne sont pas possibles, en raison del'importante variabilité de l'exposition à la zidovudine chez les patientsayant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Si un contrôle desconcentrations plasmatiques de zidovudine n'est pas réalisable, il seranécessaire de surveiller les signes d'intolérance, tels que la survenued'anomalies hématologiques (anémie, leucopénie, neutropénie) et de réduirela posologie et/ou augmenter de façon appropriée l'intervalle entre les prises(voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la zidovudine ou à l'un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1.

· Troubles hématologiques sévères (taux d'hémoglobine < 7,5 g/dlsoit 4,65 mmol/l, ou taux de neutrophiles < 0,75 × 109/l).

· Nouveau-nés ayant une hyperbilirubinémie nécessitant un traitementautre que la photothérapie ou ayant des taux de transaminases de plus de5 fois la limite supérieure de la normale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission duVIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission.

La guérison de l’infection par le VIH n’est pas obtenue par la prise deRetrovir. En conséquence, l'apparition d'infections opportunistes ou d'autrescompli­cations liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possiblechez les patients traités par Retrovir ou par un autre traitementanti­rétroviral.

L'utilisation concomitante de rifampicine ou de stavudine et de zidovudinedoit être évitée (voir rubrique 4.5).

Effets indésirables hématologiques : Les patients recevant Retrovir sontsusceptibles de présenter une anémie (habituellement observée après sixsemaines de traitement par Retrovir mais survenant parfois plus tôt), uneneutropénie (habituellement observée après quatre semaines de traitement maissurvenant parfois plus tôt) et une leucopénie (habituellement secondaire à laneutropénie). Ces effets indésirables sont plus fréquents avec des posologiesélevées (1200 à 1500 mg/jour) et chez les patients ayant une insuffisancemé­dullaire avant le traitement, en particulier à un stade avancé del’infection par le VIH (voir rubrique 4.8).

Les paramètres hématologiques devront donc être étroitement surveillés.Chez les patients symptomatiques à un stade avancé de la maladie, ce contrôlehémato­logique est généralement recommandé au moins tous les 15 jourspendant le premier trimestre de traitement et au minimum une fois par moisensuite. Suivant l'état général du patient, la surveillance hématologiquepeut être moins fréquente, mensuelle ou trimestrielle par exemple.

Si l’on observe une diminution du taux d'hémoglobine entre 7,5 g/dl(4,65 m­mol/l) et 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou une diminution du nombre deneutrophiles entre 0,75 × 109/l et 1,0 × 109/l, la posologie quotidiennepourra être réduite jusqu'au retour à la normale de la fonction médullaire.Une interruption brève (2–4 semaines) du traitement par Retrovir peutaccélérer ce retour à la normale. Le retour à une fonction médullairenormale s’observe habituellement en 2 semaines, après quoi, le traitementpar Retrovir peut être repris à une posologie réduite. Chez les patientsayant une anémie sévère, en plus de l’ajustement posologique il est parfoisnécessaire de recourir à des transfusions (voir rubrique 4.3).

Acidose lactique : Une acidose lactique, associée habituellement à unehépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée aprèsadministration de zidovudine. Les symptômes précoces (hyperlactaté­miesymptomati­que) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissementset douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perted'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapideet/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur).

L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associéeà une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisancerénale.

L’acidose lactique apparaît généralement après quelques, voireplusieurs mois de traitement.

Le traitement par zidovudine devra être interrompu en cas d'hyperlactaté­miesymptomati­que et d’acidose métabolique/lac­tique, d’hépatomégali­eévolutive, ou d’élévation rapide des transaminases.

L’administration de zidovudine se fera avec une prudence particulière cheztous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, unehépatite ou tout autre facteur de risque connu d’atteinte hépatique et destéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l'alcool). Les patientsco-infectés par le virus de l'hépatite C et traités par un interféron-alphaet la ribavirine sont particulièrement exposés.

Les patients à risque devront faire l’objet d’une étroitesurvei­llance.

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero : Lesanalogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère surla fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec lastavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionne­mentmitochondri­al ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par leVIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analoguesnuclé­osidiques ; il s’agissait majoritairement d’associations comportant dela zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont desatteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques(hy­perlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent ététransitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont étérapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles ducomportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troublesneuro­logiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises encompte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques quiprésente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, enparticulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas lesrecommandations actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviralchez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtaledu VIH.

Lipoatrophie : Le traitement par zidovudine a été associé à une perte degraisse sous-cutanée, liée à une toxicité mitochondriale. L’incidence etla sévérité de la lipoatrophie sont liées à une exposition cumulée. Cetteperte de graisse, plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses,peut être irréversible malgré le passage à un traitement sans zidovudine.Les patients doivent faire l’objet d’un suivi régulier afin de détectertout signe évocateur d’une lipoatrophie pendant leur traitement parzidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine (tels que Combiviret Trizivir). Le traitement par zidovudine doit être remplacé par un autretraitement en cas de suspicion de développement d’une lipoatrophie.

Poids corporel et paramètres métaboliques : Une augmentation du poidscorporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenirau cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent enpartie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour lesaugmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’ilexiste un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre uneprise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux delipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueurencadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront êtrepris en charge de façon appropriée.

Atteinte hépatique : Chez les patients ayant une insuffisance hépatiquelégère, sans cirrhose [score de Child-Pugh de 5–6], la clairance de lazidovudine est similaire à celle observée chez les sujets sains. Parconséquent, aucun ajustement posologique de la zidovudine n'est nécessairechez ces patients. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modéréeà sévère [score de Child-Pugh de 7–15], il n'est pas possible d'émettredes recommandations posologiques spécifiques en raison de l'importanteva­riabilité des expositions à la zidovudine observées. Par conséquent, lazidovudine n’est pas recommandée dans ce groupe de patients.

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités parassociation d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer desévénements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. Encas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ouC, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de cesmédicaments.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (ycompris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement parassociation d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de lafonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée.Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique,l'in­terruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé (voirrubrique 4.2).

Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIHet présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration dutraitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire àdes infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître etentraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation dessymptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours despremières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement parassociation d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites àcytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/oulocalisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptômeinflam­matoire doit être évalué et un traitement doit être instauré sinécessaire. Des cas d’affections auto-immunes (telles que la maladie deBasedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans uncontexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenuerapporté est plus variable et peut être de plusieurs mois après l'initiationdu traitement.

En raison de l’existence connue d’interactions médicamenteuses, ilconviendra d’avertir les patients des risques potentiels de l'automédicati­on(voir rubrique 4.5).

Utilisation chez les sujets âgés et les patients insuffisants rénaux ouhépatiques : Voir rubrique 4.2.

Ostéonécrose : Bien que l’étiologie soit considérée commemultifac­torielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommationd’al­cool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelleélevé), des cas d’ostéonécrose ont cependant été rapportés enparticulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIHet/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Ilest conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouventdes douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultéspour se mouvoir.

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite C : L'utilisation­concomitante de ribavirine et de zidovudine n'est pas recommandée en raisond'un risque accru d'anémie (voir rubrique 4.5).

Excipients :

Sodium : Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium pardose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des données limitées suggèrent que l'administration concomitante dezidovudine et de rifampicine diminue l’ASC (aire sous la courbe deconcentration plasmatique) de la zidovudine de 48 % ± 34 %, ce qui peutconduire à une diminution ou une perte d’efficacité de la zidovudine. Parconséquent, l’utilisation concomitante de zidovudine avec la rifampicine està éviter (voir rubrique 4.4).

In vitro, il existe un antagonisme entre la zidovudine et la stavudine. Parconséquent, l’utilisation concomitante de zidovudine avec la stavudine est àéviter (voir rubrique 4.4).

Le probénécide augmente l’ASC de la zidovudine de 106 % (de 100 à170 %). Les patients recevant ces deux médicaments devront être étroitementsur­veillés afin de détecter une éventuelle toxicité hématologique.

Une faible augmentation de la Cmax de la zidovudine (28 %) a été observéelors d'une administration concomitante de zidovudine et de lamivudine.Ce­pendant, l'exposition générale (ASC) n'a pas été modifiée de façonsignificative. La zidovudine est sans effet sur le profil pharmacocinétique dela lamivudine.

Une variation des taux plasmatiques de phénytoïne a été rapportée chezquelques patients traités par Retrovir, correspondant en général à unebaisse des concentrations de phénytoïne, sauf dans un cas où une élévationa été observée. Une surveillance des concentrations plasmatiques dephénytoïne est donc recommandée chez les patients recevant les deuxmédicaments.

Atovaquone : la zidovudine ne semble pas modifier les paramètresphar­macocinétiques de l’atovaquone. Toutefois, des données depharmacocinétique ont montré que l’atovaquone semble diminuer la vitesse detransformation de la zidovudine en son métabolite glucuronoconjugué (l’ASCde la zidovudine à l’équilibre est augmentée de 33 % et le pic plasmatiquede la concentration du métabolite glucuronoconjugué est diminué de 19 %). Ilsemble cependant peu probable que l'association pendant 3 semaines del'atovaquone, à la phase aiguë d’une pneumonie à pneumocystis jirovecii(PCP), à 500 ou 600 mg/jour de zidovudine, puisse conduire à uneaugmentation de l’incidence des effets indésirables imputables à desconcentrations plasmatiques plus élevées de zidovudine. Les patients recevantun traitement prolongé par atovaquone devront être attentivementsur­veillés.

L'acide valproïque, le fluconazole ou la méthadone, co-administrés avec lazidovudine, produisent une diminution de la clairance de la zidovudine avec uneaugmentation correspondante de l’ASC. Les données disponibles étantlimitées, la signification clinique de ces résultats n’est pas clairementétablie. Toutefois, en cas de co-administration de la zidovudine avec l’acidevalproïque, le fluconazole ou la méthadone, les patients devront êtreétroitement surveillés afin de détecter une éventuelle toxicité de lazidovudine.

Une aggravation de l'anémie due à la ribavirine a été rapportée lorsquela zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que lemécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirineet de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'une augmentation durisque d'anémie (voir rubrique 4.4). Il doit être envisagé de remplacer lazidovudine au sein de la combinaison d'antirétroviraux utilisée pour letraitement, si elle fait déjà partie du traitement de l’infection par leVIH. Ceci s’avère particulièrement important chez les patients ayant desantécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.

L'association, en particulier lors d’un traitement d’attaque, avec desproduits potentiellement néphrotoxiques ou myélotoxiques tels que pentamidinepar voie générale, dapsone, pyriméthamine, cotrimoxazole, amphotéricine,flu­cytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine ou doxorubicinepeut également accroître le risque de survenue d'effets indésirables avec lazidovudine. Dans le cas où l’association avec l'un de ces médicaments estnécessaire, une surveillance très attentive de la fonction rénale et desparamètres hématologiques sera effectuée et, en cas de besoin, la posologiede l'un ou de plusieurs des produits devra être réduite.

Des données limitées provenant d'études cliniques ne montrent pas derisque accru de survenue d'effets indésirables liés à la zidovudine lorsquele cotrimoxazole, la pentamidine par aérosol, la pyriméthamine etl’aciclovir lui sont associés aux doses utilisées en prophylaxie.

Les comprimés de clarithromycine réduisent l’absorption de la zidovudine.Ceci peut être évité en espaçant d'au moins deux heures l'administration dezidovudine et celle de clarithromycine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiterl'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire lerisque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite deprendre en compte les données obtenues chez l'animal (voir rubrique 5.3), ainsique l’expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmesenceintes. Dans le cas présent, l'utilisation de la zidovudine chez les femmesenceintes, suivie du traitement des nouveau-nés, réduit significativement letaux de transmission materno-foetale du VIH.

Un nombre important de données chez des femmes enceintes (données issues deplus de 3 000 grossesses exposées au cours du premier trimestre, et plus de3 000 grossesses exposées au cours des deuxièmes et troisièmes trimestres)n’in­dique aucun effet malformatif. Retrovir peut être utilisé pendant lagrossesse si la situation clinique le justifie. Sur la base du nombre importantde données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l’espècehumaine.

Des données issues d’études chez l’animal ont mis en évidence unetoxicité de la zidovudine sur la reproduction (voir rubrique 5.3). La substanceactive de Retrovir peut inhiber la réplication cellulaire de l'ADN et lazidovudine a montré un effet carcinogène transplacentaire dans une étude chezl’animal. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue. Un passagetranspla­centaire de la zidovudine a été observé chez l’Homme.

Dysfonctionnement mitochondrial : il a été démontré que les analoguesnuclé­osidiques ou nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, desatteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionne­mentmitochondri­al ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIHet exposés in utero et/ou en période post-natale à des analoguesnuclé­osidiques (voir rubrique 4.4).

Aucune altération de la fertilité des rats mâles ou femelles n’a étéobservée après administration de doses orales de zidovudine allant jusqu'à450 mg/kg/jour. Chez la femme, l’effet de Retrovir sur la fertilité estinconnu. Chez l’homme, il n'a pas été observé de modification duspermogramme (numération, morphologie, motilité) après traitement parRetrovir.

Après administration d’une dose unique de 200 mg de zidovudine à desfemmes infectées par le VIH, la concentration moyenne de zidovudine étaitsimilaire dans le lait maternel et dans le sérum.

Quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux mèresinfectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d’éviter latransmission post-natale du VIH.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n'a évalué l'effet de Retrovir sur les performances deconduite ou la capacité à utiliser des machines. De par la pharmacologie de cemédicament aucun effet délétère sur de telles activités n’est attendu.Cependant, l'état clinique du patient et les effets indésirables de Retrovirdoivent être gardés en mémoire pour définir l’aptitude des patients àconduire un véhicule ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le profil des effets indésirables semble comparable chez l'adulte et chezl'enfant. Les effets indésirables les plus sévères incluent anémie (pouvantnécessiter des transfusions), neutropénie et leucopénie. Celles-ci sont plusfréquentes aux posologies élevées (1 200 à 1 500 mg/jour) et chez lespatients à un stade avancé de la maladie (en particulier en casd’insuffisance médullaire avant traitement), et particulièrement chez lespatients avec un nombre de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm3. Une diminutionde la posologie ou un arrêt du traitement peut être nécessaire (voirrubrique 4.4).

L'incidence des neutropénies est également supérieure chez les patientsayant de faibles taux de neutrophiles, d’hémoglobine et de vitamine B12 àl’initiation du traitement par Retrovir.

Les effets suivants ont été rapportés chez des patients traités parRetrovir.

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables autraitement sont listés ci-dessous par classe d'organe et par fréquenceabsolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : Trèsfréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100 < 1/10), Peu fréquent (≥1/1 000 < 1/100), Rare (≥ 1/10 000 < 1/1 000) et Très rare (<1/10 000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : anémie, neutropénie et leucopénie.

Peu fréquent : pancytopénie avec hypoplasie médullaire,throm­bocytopénie.

Rare : aplasie érythrocytaire isolée.

Très rare : anémie aplasique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : acidose lactique en l’absence d’hypoxémie, anorexie.

Affections psychiatriques

Rare : anxiété et dépression.

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalées.

Fréquent : vertiges.

Rare : convulsions, baisse de l’acuité intellectuelle, insomnie,pares­thésies, somnolence.

Affections cardiaques

Rare : cardiomyopathie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : dyspnée.

Rare : toux.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées.

Fréquent : vomissements, diarrhée et douleur abdominale.

Peu fréquent : flatulences.

Rare : Pancréatite. Pigmentation de la muqueuse buccale, altération dugoût et dyspepsie.

Affections hépatobiliaires

Fréquent : élévation des enzymes hépatiques dans le sang et de labilirubinémie.

Rare : anomalies hépatiques telles qu’hépatomégalie sévère avecstéatose.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : éruption cutanée et prurit.

Rare : urticaire, pigmentation des ongles et de la peau et sueurs.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : myalgies.

Peu fréquent : myopathie.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : malaise.

Peu fréquent : asthénie, fièvre et douleur généralisée.

Rare : douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal, frissons.

Les données disponibles des études contrôlées contre placebo ou ouvertesréalisées avec Retrovir montrent que l'incidence des nausées et des autresévénements indésirables fréquents rapportés décroît avec le temps, aucours des premières semaines de traitement par Retrovir.

Lors d’une étude contrôlée contre placebo, l’ensemble des événementsindé­sirables cliniques et des anomalies des paramètres biologiques ont étésimilaires chez les femmes des groupes Retrovir et placebo. Toutefois, uneanémie légère à modérée a été observée plus souvent avantl'accouchement chez les femmes traitées par la zidovudine.

Dans la même étude, les taux d’hémoglobine des nourrissons traités parRetrovir dans cette indication étaient légèrement moindres que dans le groupeplacebo. Aucune transfusion n’a toutefois été nécessaire. L'anémie arégressé dans les six semaines suivant la fin du traitement par Retrovir. Lesautres événements indésirables (cliniques et biologiques) étaient similairesdans les groupes Retrovir et placebo. Les conséquences à long terme d'uneexposition à Retrovir in utero et dès la naissance ne sont pas connues.

Des cas d’acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à unehépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique, ont été observésaprès administration de zidovudine (voir rubrique 4.4).

Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graissesous-cutanée plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses. Lespatients traités par Retrovir doivent être fréquemment examinés etquestionnés afin de détecter tout signe évocateur d’une lipoatrophie. Encas de développement avéré de lipoatrophie, le traitement par Retrovir nedoit pas être poursuivi (voir rubrique 4.4).

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral(voir rubrique 4.4).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par une associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des casd’affections auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatiteauto-immune) ont également été rapportés ; toutefois, le délai de survenuerapporté varie davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs moisaprès l'initiation du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de lamaladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux aulong cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Excepté les effets indésirables préalablement mentionnés aucun symptômeou signe spécifique n'a été observé suite à un surdosage aigu à lazidovudine.

Les patients doivent bénéficier d'une surveillance étroite, à larecherche d'éventuels effets toxiques (voir rubrique 4.8), et recevoir untraitement comportant les mesures appropriées.

L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n’auront que peu d’effet surl'élimination de la zidovudine, mais accélèreront celle du métaboliteglu­curonoconjugu­é.

La suite de la prise en charge doit se faire selon les indications cliniquesou les recommandations du centre antipoison national, le cas échéant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Analogue nucléosidique, code ATC :J05A F01.

La zidovudine est un antiviral particulièrement actif in vitro sur lesrétrovirus, y compris le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH).

La zidovudine est phosphorylée dans les cellules infectées et les cellulessaines en dérivé monophosphate par une thymidine-kinase cellulaire. Lesphosphorylations successives en dérivés di- et triphosphate sont catalyséesres­pectivement par une thymidilate-kinase cellulaire et des kinases nonspécifiques. La zidovudine triphosphate est à la fois substrat et inhibiteurde la transcriptase inverse virale. De plus, son incorporation dans la chaîned'ADN proviral en empêche l'élongation. La zidovudine triphosphate est environ100 fois plus inhibitrice vis-à-vis de la transcriptase inverse du VIH quevis-à-vis de l'ADN alpha-polymérase cellulaire.

Les relations entre la sensibilité in vitro du VIH à la zidovudine et laréponse clinique au traitement sont toujours à l'étude. Les tests desensibilité in vitro ne sont pas encore standardisés et les résultats peuventainsi varier en fonction de la méthodologie utilisée. Des données in vitroont montré une baisse de la sensibilité à la zidovudine d’isolats du VIHprovenant de patients traités au long cours par Retrovir. Les informationsdis­ponibles indiquent que pour les patients à un stade précoce de la maladie,la fréquence et l'importance de la diminution de la sensibilité in vitro sontnettement moindres qu’aux stades avancés de l’infection par le VIH.

Une diminution de sensibilité liée à l'émergence de souches résistantesà la zidovudine limite l'utilité de la zidovudine en monothérapie. Lors desessais cliniques, les résultats cliniques montrent que la zidovudine, notammenten association avec la lamivudine, mais aussi avec la didanosine ou lazalcitabine, entraîne une diminution significative du risque de progression dela maladie et du taux de mortalité.

L’utilisation d’un inhibiteur de protéase avec l’association­zidovudine / lamivudine a montré un bénéfice additionnel en retardantl’évo­lution de la maladie et en améliorant le taux de survie, cecicomparativement à la bithérapie.

L'efficacité antivirale in vitro d'associations d'antirétroviraux faitactuellement l'objet de recherches. Les études cliniques et celles conduites invitro sur la zidovudine en association avec la lamivudine indiquent que lesisolats de virus résistants à la zidovudine peuvent redevenir sensibles à lazidovudine quand ils acquièrent simultanément une résistance à lalamivudine. De plus, les études cliniques montrent que l'association­zidovudine/la­mivudine retarde l'émergence d'une résistance à la zidovudinechez les patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux.

Aucun effet antagoniste n’a été observé in vitro avec la zidovudine etles autres médicaments antirétroviraux testés (abacavir, didanosine,la­mivudine et interféron-alpha).

La résistance aux analogues de la thymidine (dont la zidovudine fait partie)est bien caractérisée et résulte de l'accumulation de mutations spécifiquessuc­cessives (pouvant aller jusqu'à 6) au niveau des codons 41, 67, 70, 210,215 et 219 de la transcriptase inverse du VIH. Les virus acquièrent unerésistance phénotypique aux analogues de la thymidine du fait de l'associationde mutations au niveau des codons 41 et 215 ou par l'accumulation d'au moins4 de ces 6 mutations. Ces mutations de résistance aux analogues de lathymidine n'entraînent pas, à elles seules, une forte résistance croisée auxautres nucléosidiques, ce qui autorise l’utilisation ultérieure den’importe quel autre inhibiteur de la transcriptase inverse.

Deux profils de mutations induisant des résistances à plusieursmédi­caments entraînent une résistance phénotypique à l'AZT ainsi qu'auxautres analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse. Lepremier est caractérisé par des mutations au niveau des codons 62, 75, 77,116 et 151 de la transcriptase inverse du VIH et le second implique unemutation T69S avec insertion de six paires de bases à la même position. Cesdeux profils de résistance à plusieurs analogues nucléosidiques ont pourconséquence de limiter fortement le choix des futures optionsthérape­utiques.

Dans l'étude américaine ACTG076, une diminution du risque de transmissionmaterno-fœtale du VIH-1 a été démontrée (taux d’infection de 23 % pourle placebo versus 8 % pour la zidovudine) après administration de Retrovir(100 mg, 5 fois/jour) chez les femmes enceintes (14 à 34 semainesd’a­ménorrhée), infectées par le VIH, et chez leurs nouveau-nés (2 mg/kg,toutes les 6 heures) jusqu’à l’âge de 6 semaines.

Dans l’étude menée en Thaïlande par le CDC en 1998 sur une plus courtedurée de traitement, l’utilisation de Retrovir par voie orale enmonothérapie (300 mg, 2 fois/jour), de la 36ème semaine d’aménorrhéejusqu’à l’accouchement, a également réduit le taux de transmissionmaterno-fœtale du VIH (taux d’infection de 19 % pour le placebo versus 9 %pour la zidovudine). Ces données, ainsi que celles d'une étude publiéecomparant divers traitements avec la zidovudine dans la prévention de latransmission materno-fœtale du VIH, ont montré que les traitements de courtedurée (à partir de la 36ème semaine d'aménorrhée) de la mère sont moinsefficaces que des traitements plus prolongés (de la 14ème à la 34ème semained'améno­rrhée) en termes de réduction de la transmission périnataledu VIH.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Pour toutes les doses étudiées, la zidovudine est bien résorbée au niveauintestinal (biodisponibilité : 60 à 70 %). Lors d'une étude debioéquivalence réalisée chez 16 patients recevant 300 mg de zidovudine sousforme de comprimé, deux fois par jour, les valeurs moyennes à l'étatd'équilibre (% du Coefficient de Variation : % CV), de Cmax, Cmin et ASCétaient respectivement de 8,57 (54 %) µmol/l (2,29 µg/ml), 0,08 (96 %)µmol/l (0,02 µg/ml) et 8,39 (40 %) h.µmol/l (2,24 h.µg/ml).

Après administration intraveineuse de Retrovir, des études ont montré quela demi-vie plasmatique terminale moyenne est de 1,1 heure, la clairancecorporelle totale moyenne est de 27,1 ml/min/kg et le volume apparent dedistribution de 1,6 litres/kg.

Chez l'adulte, le rapport des concentrations moyennes LCR/plasma observées2 à 4 heures après administration de la zidovudine est d'approximati­vement0,5. Des données indiquent que la zidovudine traverse la barrière placentaireet se retrouve dans le liquide amniotique et le sang fœtal. La zidovudine estégalement détectable dans le sperme et le lait.

La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est relativementfaible (34 à 38 %) et ne laisse pas présager d'interactions médicamenteusespar déplacement du site de fixation.

La zidovudine est principalement éliminée par conjugaison hépatique sousforme d’un métabolite glucuroconjugué inactif. Le dérivé5'-glucuronoconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé auniveau plasmatique et urinaire, représentant 50 à 80 % de la doseadministrée, excrétée par voie rénale. Un autre métabolite de lazidovudine, le 3'-amino-3'-déoxythymidine (AMT), a été identifié aprèsadministration par voie intraveineuse.

La clairance rénale de la zidovudine excède largement la clairance de lacréatinine, indiquant l'existence d'une sécrétion tubulairesigni­ficative.

Chez l’enfant de plus de 5 à 6 mois, le profil pharmacocinétique de lazidovudine est similaire à celui de l'adulte. Elle est bien résorbée auniveau intestinal et à toutes les doses étudiées, la biodisponibilité estd'environ 65 % (60 à 74 %). Les concentrations maximales à l'équilibresont de 4,45 µmol/l (1,19 µg/ml) après une prise de 120 mg/m² de surfacecorporelle (SC) de Retrovir (en solution) et 7,70 µmol/l (2,06 µg/ml) aprèsadministration de 180 mg/m² SC. Une posologie de 180 mg/m² SC, 4 fois parjour, chez l'enfant induit une imprégnation systémique (ASC0®24h :40,0 µmol/l.h ou 10,7 µg/ml.h) comparable à une posologie de 200 mg,6 fois par jour chez l'adulte (ASC0®24h : 40,7 µmol/l.h ou10,9 µg/ml.h).

Après administration intraveineuse, les valeurs moyennes de la demi-vieplasmatique terminale et de la clairance corporelle totale sont respectivementde 1,5 heures et 30,9 ml/min/kg.

Chez l'enfant, le rapport des concentrations moyennes LCR/plasma observées0,5 à 4 heures après administration orale de la zidovudine varie de 0,52 à0,85. Ce rapport est de 0,87, 1 à 5 heures après perfusion intraveineused'une heure. Lors d'une perfusion intraveineuse continue, le rapport desconcentrations moyennes à l'état d'équilibre LCR/plasma est de 0,24.

Le métabolite principal est le 5'-glucuronoconjugué. Après administratio­nintraveineuse, 29 % de la dose étaient éliminés dans l'urine sous formeinchangée et 45 % sous forme de glucuronoconjugué.

La clairance rénale de la zidovudine est nettement supérieure à celle dela créatinine, indiquant une importante sécrétion tubulaire.

Les données disponibles de pharmacocinétique chez le nouveau-né et lenourrisson montrent une diminution de la glucuronoconju­gaison de lazidovudine, qui entraîne une augmentation de la biodisponibilité, une baissede la clairance et une plus longue demi-vie chez les enfants de moins de14 jours. Passé cet âge, la pharmacocinétique semble identique à celle del'adulte.

La pharmacocinétique de la zidovudine a été évaluée lors d'une étudeportant sur huit femmes au cours du troisième trimestre de grossesse. Aucunepreuve d'accumulation médicamenteuse n'a été observée en cours de grossesse.La pharmacocinétique de la zidovudine était similaire à celle des femmesadultes non enceintes. Les concentrations plasmatiques de zidovudine mesuréeschez le nouveau-né à la naissance étaient comparables à celles trouvéesdans le plasma maternel lors de l'accouchement. Ceci confirme la transmissionpassive transplacentaire du médicament.

Il n'existe pas de données spécifiques sur la pharmacocinétique de lazidovudine chez le sujet âgé.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, la clairanceapparente de la zidovudine après administration orale de zidovudine est environ50 % inférieure à celle retrouvée chez le sujet sain ayant une fonctionrénale normale. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale n’ont pasd’effet significatif sur l’élimination de la zidovudine alors qu’ellesaugmentent celle de son métabolite glucuronoconjugué inactif (voirrubrique 4.2).

Les données concernant la pharmacocinétique de la zidovudine chezl'insuffisant hépatique sont limitées (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

La zidovudine n'est pas mutagène sur le test d'Ames mais elle l'estlégèrement dans le test sur cellules de lymphome de souris. La réponse aété positive sur le test de transformation cellulaire in vitro. Un effetclastogène (altération chromosomique) a été observé in vitro sur deslymphocytes humains et in vivo chez le rat et la souris lors de tests dumicronucleus, après administration de doses orales répétées. Une étude decytogénicité réalisée in vivo chez le rat n'a pas montré d’anomalieschro­mosomiques. Une étude des lymphocytes du sang périphérique provenant de11 patients atteints du SIDA a montré une fréquence de cassure chromosomiqueplus élevée chez les sujets recevant Retrovir que chez les sujets nontraités. Une étude pilote a démontré que la zidovudine est incorporée àl’ADN nucléaire des leucocytes chez l’adulte, y compris chez la femmeenceinte, recevant de la zidovudine dans le traitement de l’infection par leVIH-1, ou dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH. Lazidovudine est également incorporée à l’ADN des leucocytes du sang ducordon chez les nouveau-nés dont la mère est traitée par la zidovudine. Uneétude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe a comparé lazidovudine seule par rapport à l'association zidovudine-lamivudine, à desdoses équivalentes à celles administrées chez l'homme. Chez les fœtusexposés in utero à l'association, cette étude a démontré une incorporationplus importante des analogues nucléosidiques à l'ADN de divers organes dufœtus ainsi qu'un nombre plus important de raccourcissements des télomèrescompa­rativement à ceux exposés uniquement à la zidovudine. La signification­clinique de ces résultats n’est pas connue.

Dans les études de cancérogenèse réalisées chez la souris et le rataprès administration par voie orale de zidovudine, des tumeurs épithélialesva­ginales d'apparition tardive ont été observées. Une étude decancérogenèse intravaginale a été réalisée ultérieurement et a confirmél'hypothèse selon laquelle les tumeurs vaginales étaient le résultat d'uneexposition locale, à long terme, de l'épithélium vaginal du rongeur à desconcentrations élevées de zidovudine non métabolisée dans l'urine. Aucuneautre tumeur d'origine médicamenteuse n’a été observée chez les animauxmâles ou femelles des deux espèces.

De plus, deux études de cancérogenèse transplacentaire ont été menéessur la souris. Dans une étude réalisée par le US National Cancer Institute,la zidovudine a été administrée aux doses maximales tolérées à des sourisgravides du 12ème au 18ème jour de gestation. Un an après la naissance, uneincidence accrue de tumeurs pulmonaires, hépatiques et de l'appareilrepro­ducteur femelle chez les souriceaux exposés à la plus forte dose(420 mg/kg de poids corporel, à terme) a été observée.

Dans une seconde étude, la zidovudine a été administrée à des doses £40 mg/kg à des souris pendant 24 mois, l'exposition débutant avant lanaissance, au 10ème jour de gestation. Des tumeurs épithéliales vaginalesd'ap­parition tardive ont été observées avec une incidence et un délaid'apparition semblables à ceux de l'étude de cancérogenèse orale standard.La seconde étude ne fournit ainsi aucune preuve comme quoi la zidovudine agiten tant qu’agent cancérigène transplacentaire.

En conclusion, même si les données de cancérogenèse transplacenta­ireprovenant de la première étude représentent un risque hypothétique, il abien été prouvé que l'administration de zidovudine au cours de la grossesseréduit le risque de transmission maternelle du VIH à l'enfant noninfecté.

Des études menées chez des rats et des lapins en gestation, recevant de lazidovudine par voie orale, à des doses allant jusqu'à 450 et 500 mg/kg/jou­rrespectivement au cours de la période d’organogénèse n’ont mis enévidence aucun effet tératogène. Toutefois une augmentation statistiquemen­tsignificative des résorptions fœtales a été observée chez des rats recevant150 à 450 mg/kg/jour de zidovudine et chez des lapins recevant500 mg/kg/jour de zidovudine.

Une autre étude sur des rats, rapportée par la suite, a montré qu’unedose de 3 000 mg/kg/jour, ce qui est très proche de la dose orale létalemédiane (3 683 mg/kg), entraînait une toxicité maternelle importante et uneaugmentation de l'incidence des malformations fœtales. Aucun effet tératogènen'a été observé dans cette étude aux plus faibles doses évaluées(600 mg/kg­/jour ou moins).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule :

Amidon de maïs

Cellulose microcristalline

Carboxyméthylamidon sodique

Stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule :

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Encre d’impression (encres noires opacode 10A1 ou 10A2) :

Gommes laques

Oxyde de fer noir E172

Propylèneglycol

Hydroxyde d'ammonium à 28 % (uniquement dans l’encre noireopacode 10A1)

Solution concentrée d'ammonium (uniquement dans l’encre noireopacode 10A2)

Hydroxyde de potassium (uniquement dans l’encre noire opacode 10A2)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans son emballage d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (polyéthylène de haute densité ou verre) : boîte de100 gélules.

Plaquette (PVC/Aluminium) : boîte de 100 gélules.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

VIIV HEALTHCARE BV

VAN ASCH VAN WIJCKSTRAAT 55H

3811 LP AMERSFOORT

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 555 823 8 0 : 100 gélules en flacon (polyéthylène).

· 34009 338 805 1 4 : 100 gélules sous plaquette (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière (annuelle).

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