Rhokiinsa 200 microgrammes/ml de collyre en solution – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Rhokiinsa 200 microgrammes/ml de collyre en solution.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un ml de solution contient 200 microgrammes de nétarsudil (sous forme de mésylate).

Excipient(s) à effet notoire

Un ml de solution contient 150 microgrammes de chlorure de benzalkonium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution (gouttes ophtalmiques).

Solution claire, pH 5 (environ).

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Rhokiinsa est indiqué pour la réduction de la pression intraoculaire (PIO) élevée chez les patients adultes atteints de glaucome primitif à angle ouvert ou d’hypertonie intraoculaire.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Rhokiinsa ne doit être instauré que par un ophtalmologiste ou un professionnel de santé qualifié en ophtalmologie.

Posologie

La dose recommandée est une goutte dans l’œil ou les yeux atteint(s) une fois par jour, administrée le soir. La dose ne doit pas dépasser une instillation d’une goutte dans l’œil ou les yeux atteint(s) chaque jour.

Si une instillation est oubliée, le traitement doit être poursuivi avec l'instillation le soir suivant.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Rhokiinsa chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie oculaire.

On ne dispose actuellement d’aucune donnée sur les interactions potentielles du nétarsudil (voir rubrique 4.5). Si le nétarsudil doit être utilisé de manière concomitante avec d’autres médicaments ophtalmiques topiques, l’administration de chaque médicament doit être espacée d’au moins cinq (5) minutes. En raison des propriétés vasodilatatrices du nétarsudil, les autres gouttes ophtalmiques doivent être administrées avant le traitement. Les pommades ophtalmiques doivent être administrés en dernier.

Les lentilles de contact doivent être retirées avant l’instillation du nétarsudil et peuvent être remises 15 minutes après l’administration (voir rubrique 4.4).

Il convient d’éviter que l’embout du flacon n’entre en contact avec l’œil, les tissus voisins, les doigts ou toute autre surface afin d’éviter la contamination de la solution. L’utilisation de solutions contaminées peut entraîner de graves lésions oculaires et une perte de vision subséquente.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la/aux substance(s) active(s) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Effets oculaires

Une administration deux fois par jour n’est pas bien tolérée et n’est pas recommandée. Une administration de nétarsudil deux fois par jour a entraîné des réductions de la PIO légèrement plus importantes, mais un profil de sécurité moins favorable, comme en témoignent un taux plus élevé et une gravité accrue des effets indésirables oculaires. Une administration deux fois par jour a également été associée à un taux plus élevé d’interruption du traitement en raison d’effets indésirables (53,8 %) au cours d’une étude de 12 mois. Il est donc recommandé d’administrer le nétarsudil une fois par jour.

Œdème cornéen épithélial réticulaire

Un œdème cornéen épithélial réticulaire (Reticular epithelial corneal oedema, RECE) a été rapporté après l’administration de médicaments contenant du nétarsudil, en particulier chez des patients avec un œdème préexistant de la cornée ou ayant subi précédemment une chirurgie ophtalmologique. Le RECE disparaît généralement après l’arrêt du médicament contenant du nétarsudil. Les patients doivent être avertis qu’ils doivent contacter leur médecin en cas de baisse de la vue ou de douleur oculaire pendant le traitement par Rhokiinsa.

L’efficacité du nétarsudil n’a pas été étudiée au-delà de 12 mois.

Excipients à effet notoire

Chlorure de benzalkonium

Ce médicament contient du chlorure de benzalkonium.

Il a été rapporté que le chlorure de benzalkonium peut entraîner une irritation oculaire, des symptômes de sécheresse oculaire et qu’il peut affecter le film lacrymal et la surface de la cornée et décolorer les lentilles de contact souples. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients atteint de sécheresse oculaire et chez les patients dont la cornée pourrait être endommagée.

Une surveillance est nécessaire en cas d’utilisation prolongé chez ces patients.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du nétarsudil chez la femme enceinte. Aucun effet pendant la grossesse n’est attendu dans la mesure où l’exposition systémique au nétarsudil est négligeable (voir rubrique 5.2). Les études portant sur une administration par voie intraveineuse chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects en terme de reprotoxicité, à des expositions cliniquement pertinentes (voir rubrique 5.3). Rhokiinsa ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l’état clinique de la femme concernée exige un traitement par nétarsudil.

Allaitement

On ignore si le nétarsudil/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Aucun effet sur le nouveau-né ou le nourrisson allaité n’est attendu, dans la mesure où l’exposition systémique au nétarsudil des femmes qui allaitent devrait être négligeable, toutefois aucune donnée clinique pertinente n’est disponible (voir rubrique 5.2). La décision d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Rhokiinsa doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n’existe pas de données relatives aux effets du nétarsudil sur la fertilité de l’homme ou de la femme. Toutefois, aucun effet n’est attendu, dans la mesure où l’exposition systémique au nétarsudil est négligeable (voir rubrique 5.2).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Rhokiinsa a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si une vision trouble transitoire survient au moment de l’instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables oculaires les plus fréquents, observés dans les essais cliniques, étaient : hyperhémie conjonctivale (51 % des patients), douleur oculaire (21 %), cornée verticillée (17 %), hémorragie conjonctivale (9 %), érythème des paupières (15 %), pigmentation cornéenne (7 %), vision trouble (6 %) et augmentation du larmoiement (6 %). Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté dans les essais cliniques.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés lors de l’administration de nétarsudil une fois par jour. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

¹ Voir la rubrique Description de certains effets indésirables pour de plus amples informations ² Effet indésirable supplémentaire observé avec le nétarsudil en monothérapie

Description de certains effets indésirables

Hyperhémie conjonctivale

L’effet indésirable le plus fréquemment associé au traitement par nétarsudil dans les essais cliniques était l’hyperhémie conjonctivale, et a été attribué à l’effet vasodilatateur des inhibiteurs de la Rho-kinase. L’hyperhémie conjonctivale était généralement de gravité légère et sporadique. Toutefois, une hyperhémie modérée ou grave a entraîné l’interruption de traitement pour une proportion relativement faible de sujets (6,0 % dans les essais cliniques de phase III).

Cornée verticillée

Une cornée verticillée a été observée chez environ 20 % des patients dans les essais cliniques contrôlés de phase III. La cornée verticillée survenue chez les patients traités par le nétarsudil a été observée pour la première fois après 4 semaines d’administration quotidienne. Cette réaction n’a entraîné aucune anomalie fonctionnelle apparente de la vision chez les patients. La majorité des cornées verticillées se sont résolues après l’interruption du traitement. L’incidence d’une cornée verticillée était plus élevée dans certaines sous-populations: les personnes âgées (≥ 65 ans) par rapport aux personnes n’étant pas âgées (24,8 % contre 15,9 %), les hommes par rapport aux femmes (24,4 % contre 18,4 %) et les personnes d’origine caucasienne par rapport aux personnes d’autres origines (25,6 % contre 7 %).

Populations spécifiques

Personnes âgées

À l’exception de la cornée verticillée (voir ci-dessus), aucune différence dans le profil de sécurité de Rhokiinsa n’a été mise en évidence entre les sujets de moins de 65 ans et ceux de plus de 65 ans.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

L’exposition systémique au nétarsudil après une administration topique oculaire s’est avérée négligeable. En cas de surdosage topique de nétarsudil, rincer les yeux à l’eau du robinet. La prise en charge d’un surdosage repose sur des mesures symptomatiques et d’accompagnement.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: médicaments ophtalmologiques, préparations antiglaucomateuses et médicaments myotiques, Code ATC: S01EX05

Mécanisme d’action

On estime que le nétarsudil, un inhibiteur de la Rho-kinase, réduit la PIO en augmentant l’écoulement de l’humeur aqueuse. Des études chez l’animal et chez l’homme suggèrent que le principal mécanisme d’action est l’augmentation de l’écoulement par la voie trabéculaire. Ces études suggèrent également que le nétarsudil abaisse la PIO en réduisant la pression veineuse épisclérale.

Efficacité et sécurité cliniques

Une étude clinique de phase III, randomisée, en double aveugle et multicentrique, a comparé l’efficacité et la sécurité du nétarsudil administré une fois par jour à celles du maléate de timolol 0,5 % administré deux fois par jour pour réduire la PIO chez un total de 708 patients atteints d’un glaucome à angle ouvert ou d’hypertonie intraoculaire. L’âge médian des participants à l’étude était de 65,5 ans (entre 18 et 91 ans).

L’étude a été conçue pour montrer la non-infériorité du nétarsudil, administré une fois par jour le soir, au maléate de timolol 0,5 % administré deux fois par jour chez des patients présentant une pression intraoculaire initiale > 20 mmHg et < 25 mmHg. Le critère principal pour évaluer l’efficacité était la PIO moyenne déterminée pour chacune des 9 mesures réalisées à 8 h, 10 h et 16 h, le 15^e jour, le 43^e jour et le 90^e jour. La marge de non-infériorité appliquée était une différence de PIO moyenne ≤ 1,5 mmHg pour toutes les mesures réalisées lors de l’ensemble des visites pendant 3 mois et ≤ 1,0 mmHg pour la majorité des mesures. La réduction de la PIO avec le nétarsudil administré une fois par jour n’était pas inférieure à l’effet du timolol 0,5 % administré deux fois par jour chez les patients ayant une PIO initiale < 25 mmHg (Tableau 1). L’efficacité a également été étudiée chez des patients ayant une PIO initiale ≥ 25 mmHg et < 30 mmHg. Le nétarsudil a entraîné des réductions cliniquement pertinentes de la PIO pour toutes les mesures, mais la non-infériorité par rapport au timolol n’a pas été démontrée dans cette population dont la PIO initiale était ≥ 25 mmHg et < 30 mmHg.

Tableau 1: PIO moyenne par visite: Population PP ayant une PIO initiale < 25 mmHg

Tableau 2: PIO moyenne par visite: Population PP ayant une PIO initiale ≥ 25 et < 30 mmHg

La sécurité du nétarsudil a été évaluée dans des essais cliniques, dont quatre études de phase III rigoureusement contrôlées.

Environ 75 % des sujets inclus dans les groupes sous nétarsudil des études de phase III étaient d’origine caucasienne et 24 % étaient d’origine africaine ou afro-américaine. Plus de la moitié d’entre eux avaient 65 ans ou plus. À l’exception de l’incidence de la cornée verticillée, aucune autre différence en ce qui concerne le profil de sécurité n’a été observée entre les races ou les groupes d’âge (voir rubrique 4.8).

Les taux de participation jusqu’à la fin des études de phase III étaient plus faibles dans le groupe sous nétarsudil que dans le groupe sous maléate de timolol. Les sujets présentant des contre-indications ou une hypersensibilité connue au timolol ont été exclus des études. Les taux d’interruption du traitement en raison d’effets indésirables étaient de 19,3 % dans le groupe sous nétarsudil contre 1,7 % dans le groupe sous maléate de timolol. La majorité des interruptions dans le groupe sous nétarsudil était associée à des effets indésirables oculaires, tandis que la majorité des interruptions dans le groupe sous timolol était associée à des effets indésirables non oculaires. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés associés à une interruption du traitement dans les groupes sous Rhokiinsa étaient l’hyperhémie conjonctivale (5,8 %), la cornée verticillée (3,7 %) et une vision trouble (1,4 %). Les cas d’hyperhémie et de vision trouble étaient de nature sporadique.

L’efficacité et la sécurité du nétarsudil chez les sujets présentant une atteinte de l’épithélium cornéen ou des pathologies oculaires coexistantes, comme une pseudoexfoliation ou le syndrome de dispersion pigmentaire, n’ont pas été établies.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Rhokiinsa dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour la réduction de la pression intraoculaire élevée chez les patients adultes atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertonie intraoculaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les expositions systémiques au nétarsudil et à son métabolite actif, AR-13503, ont été évaluées chez 18 sujets sains après une administration topique oculaire de nétarsudil une fois par jour (une goutte dans chaque œil le matin) pendant 8 jours. Aucune concentration plasmatique quantifiable de nétarsudil [limite inférieure de quantification (LIQ) 0,100 ng/ml] n’a été observée après l’administration de la dose le 1^er jour et le 8^e jour. Une seule concentration plasmatique de 0,11 ng/ml du métabolite actif a été observée chez un sujet le 8^e jour, 8 heures après l’administration de la dose.

Biotransformation

Après une administration topique oculaire, le nétarsudil est métabolisé dans l’œil par les estérases en un métabolite actif, AR-13503.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, et des fonctions de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Des effets dans des essais non cliniques ont été observés uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme, et ont peu de signification clinique.

L’administration intraveineuse de mésylate de nétarsudil à des rates et des lapines gravides pendant l’organogenèse n’a pas produit d’effets indésirables sur l’embryon et le fœtus à des expositions systémiques cliniquement pertinentes. Chez des rates gravides, l’administration de doses supérieures ou égales à 0,3 mg/kg/jour (1 000 fois la dose ophtalmique recommandée) a entraîné une augmentation de la perte post-implantation et une réduction de la viabilité fœtale. Chez des lapines gravides, l’administration de doses supérieures ou égales à 3 mg/kg/jour (10 000 fois la dose ophtalmique recommandée) a entraîné une augmentation de la perte post-implantation et une diminution du poids fœtal.

Aucune étude de longue durée chez l’animal n’a été effectuée pour évaluer le potentiel cancérogène du nétarsudil.

Le test de mutation génique sur bactéries, le test de mutation génique sur cellules de lymphome de souris et le test du micronoyau chez le rat ont révélé que le nétarsudil n’est pas mutagène.

Un test de phototoxicité in vitro modifié 3T3 NRU-PT, dont la longueur d’onde a été étendue pour inclure la lumière UVB a révélé l’éventualité d’un potentiel phototoxique pour le nétarsudil et son métabolite actif AR-13503.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium

Mannitol

Acide borique

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

Flacon ouvert: 4 semaines après la première ouverture du flacon. À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), jusqu’à ouverture.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Rhokiinsa se présente sous la forme d’une solution stérile dans des flacons blancs en polyéthylène basse densité (remplissage de 2,5 ml) et d’embouts munis de bouchons blancs en polypropylène et de joints anti-effraction.

Carton contenant 1 flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Santen Oy

Niittyhaankatu 20

33720 Tampere

Finlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1400/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 19/11/2019

Date du dernier renouvellement : 06/09/2024

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.