RIAMET 20 mg/120 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RIAMET 20 mg/120 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Artéméther...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.20,00 mg

Luméfantrine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........120,00 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé jaune pâle, rond avec « NC » gravé sur une face et « CG » surl’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’accès palustre non compliqué à Plasmodium falciparumchez l’adulte, l’enfant et le nourrisson de plus de 5 kg.

Il conviendra de prendre en considération les recommandations en vigueurpour une utilisation adaptée des traitements antipaludiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et enfants de 12 ans ou plus et pesant 35 kg ou plus :

La dose totale sera administrée en 6 prises de 4 comprimés (soit24 comprimés) réparties sur une durée totale de 60 heures selon le schémasuivant :

Première prise au moment du diagnostic : 4 comprimés.

Puis 5 prises de 4 comprimés 8, 24, 36, 48 et 60 heures après lapremière prise.

Enfants et nourrissons pesant de 5 kg à moins de 35 kg :

La dose totale recommandée est de 6 prises de 1 à 3 comprimés enfonction du poids corporel :

Poids corporel de 5 kg à moins de 15 kg :

Première prise au moment du diagnostic : 1 comprimé.

Puis 5 prises de 1 comprimé 8, 24, 36, 48 et 60 heures après lapremière prise.

Poids corporel de 15 kg à moins de 25 kg :

Première prise au moment du diagnostic : 2 comprimés

Puis 5 prises de 2 comprimés 8, 24, 36, 48 et 60 heures après lapremière prise.

Poids corporel de 25 kg à moins de 35 kg :

Première prise au moment du diagnostic : 3 comprimés

Puis 5 prises de 3 comprimés 8, 24, 36, 48 et 60 heures après lapremière prise.

Nourrissons pesant moins de 5 kg :

La sécurité et l’efficacité de RIAMET n’ont pas été établies chezles nourrissons pesant moins de 5 kg et aucune recommandation de dose ne peutêtre effectuée. Les données actuellement disponibles sont décrites dans lesrubriques 5.1 et 5.2.

Sujets âgés

Aucune information ne suggère que la posologie chez les patients de plus de65 ans doit être différente de celle chez les jeunes adultes.

Comprimés pour une administration par voie orale.

Afin d’améliorer l’absorption des principes actifs, RIAMET doit êtrepris au cours d’un repas ou avec une boisson lactée (voir rubrique 5.2).RIAMET pourra être utilisé avec de l’eau en cas d’intolérance­alimentaire, mais l’exposition systémique risque alors d’être diminuée.En cas de vomissements dans l’heure qui suit la prise, une dose complète seraréadministrée.

Pour l’administration chez les jeunes enfants et les nourrissons, le(s)comprimé(s) pourront être écrasés.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· paludisme sévère selon la définition de l’OMS*,

· traitement concomitant par un médicament métabolisé par le cytochromeCYP2D6 (tel que le métoprolol, l’imipramine, l’amitriptyline, laclomipramine),

· antécédents familiaux de mort subite ou antécédents de QTc longcongénital, ou tout autre facteur de risque d’augmentation del’intervalle QTc,

· traitement concomitant par d’autres médicaments susceptibles defavoriser l’allongement de l’intervalle QTc (proarythmiques) tels que :

o antiarythmiques de classe IA et III ;

o neuroleptiques, antidépresseurs ;

o macrolides, fluoroquinolones, imidazolés et antifongiques­triazolés ;

o certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine,as­témizole) ;

o cisapride ;

o flécaïnide.

· antécédents de troubles du rythme cardiaque symptomatiques, debradycardie cliniquement significative ou insuffisance cardiaque congestive avecdiminution de la fraction d’éjection systolique du ventricule gauche,

· anomalies du ionogramme sanguin, tels que hypokaliémie ouhypomagnésémie.

· traitement concomitant par de puissants inducteurs du CYP3A4 tels que larifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis (Hypericumper­foratum).

*Présence d’un ou plusieurs signes clinique ou biologique suivant :

Manifestations cliniques : prostration ; troubles de la conscience ou comaprofond ; difficultés d’alimentation ; respiration profonde, détresserespi­ratoire (respiration en état d’acidose) ; convulsions multiples ;collapsus circulatoire ou choc, œdème pulmonaire (signes radiologiques) ;saignements anormaux ; ictère ; hémoglobinurie.

Analyses biologiques : anémie normocytaire sévère ; hémoglobinurie ;hypoglycémie ; acidose métabolique ; insuffisance rénale ; hyperlactatémie ;hyperparasitémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il n’est pas recommandé d’utiliser RIAMET pendant le premier trimestrede la grossesse dans les situations où d’autres antipaludiques adaptés etefficaces sont disponibles (voir rubrique 4.6).

RIAMET n’a pas été évalué dans le traitement du paludisme sévère,notamment neuropaludisme ou autres manifestations sévères tels qu’œdèmepulmonaire ou insuffisance rénale.

Les données de tolérance et d’efficacité étant limitées, il convientde ne pas administrer RIAMET en association à un autre médicamentanti­paludique (voir rubrique 4.5), sauf si la situation ne permet pasd’envisager une thérapeutique alternative. Cependant, si l’état d’unpatient se dégrade sous RIAMET, un autre traitement antipaludique doit êtreinstauré sans délai. Dans ce cas, une surveillance électrocardio­graphiqueest recommandée et des mesures devront être prises pour corrigerd’éventuels troubles électrolytiques.

Il convient de prendre en considération la demi-vie d’élimination longuede la luméfantrine lors de l’administration de quinine à des patientstraités préalablement par RIAMET.

En cas d’administration de quinine après RIAMET, une surveillance étroitede l’ECG est recommandée (voir rubrique 4.5).

Si RIAMET est administré après la prise de méfloquine, les apportsalimentaires devront être étroitement surveillés (voir rubrique 4.5).

Chez les patients traités préalablement par l’halofantrine, il estrecommandé de respecter un délai d’au moins un mois après la dernièreprise d’halofantrine avant l’administration de RIAMET.

RIAMET n’est pas indiqué, et n’a pas été évalué, pour la prophylaxiedu paludisme.

RIAMET doit être utilisé avec précaution chez les patients traités pardes médicaments antirétroviraux (ARV) car la diminution des concentration­sd’artéméther, de dihydroartémisinine (DHA) et/ou de luméfantrine peutaboutir à une diminution de l’efficacité antipaludique de RIAMET (voirrubrique 4.5).

Comme d’autres antipaludiques (tels que: l’halofantrine, la quinine et laquinidine), RIAMET peut entraîner un allongement de l’intervalle QT (voirrubrique 5.1).

La prudence est recommandée en cas d’association de RIAMET avec desmédicaments présentant un effet inhibiteur, inducteur modéré ou compétitifsur le CYP3A4 en raison de la possibilité d’une modification de l’effetthérape­utique des médicaments associés. Les médicaments ayant un effetcombiné inhibiteur/in­ducteur sur le CYP3A4, en particulier les médicamentsan­tirétroviraux tels que les inhibiteurs de la protéase du VIH et lesinhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse doivent êtreutilisés avec précaution chez les patients traités par RIAMET (voir rubriques4.5 et 5­.2).

La prudence est recommandée lors de la prise concomitante de RIAMET avec descontraceptifs hormonaux. RIAMET peut diminuer l’efficacité des contraceptifshor­monaux. Par conséquent, il doit être conseillé aux patientes prenant descontraceptifs hormonaux par voir orale, dispositif transdermique ou tout autrecontraceptif hormonal systémique, d’utiliser une méthode contraceptive­supplémentaire non hormonale pendant environ un mois (voir rubrique 4.5).

Si l’intolérance alimentaire persiste pendant le traitement, unesurveillance étroite est recommandée en raison d’un risque plus élevéd’échec du traitement.

Il n’a pas été mené d’étude spécifique au sein de cette population.La luméfantrine, l’artéméther et la dihydroartémisinine ne sont pasexcrétés de façon significative par voie rénale dans les études conduiteschez des volontaires sains et l’expérience clinique est limitée. Aucunajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant uneinsuffisance rénale.

La prudence est recommandée en cas d’insuffisance rénale sévère. Unesurveillance électrocardio­graphique (ECG) et une surveillance de la kaliémiesont recommandées.

Il n’a pas été mené d’étude spécifique au sein de cette population.Chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère, uneaugmentation cliniquement significative de l’exposition à l’artéméther età la luméfantrine et/ou à leurs métabolites ne peut être exclue. Parconséquent, la prudence est requise pour le choix de la dose chez les patientsinsuf­fisants hépatiques sévères (voir rubrique 5.2). Une surveillanceé­lectrocardiograp­hique (ECG) et une surveillance de la kaliémie sontrecommandées. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Chez un nombre limité de patients résidant en zone d’endémie, uneseconde cure de RIAMET s’est montrée efficace en traitement d’un nouvelaccès par réinfestation. Néanmoins, en l’absence de donnée decancérogénèse et de recul clinique suffisant, l’administration de plus de2 cures consécutives ne peut être recommandée.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions avec des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QTc

RIAMET est contre-indiqué avec l’administration concomitante demédicaments (ils peuvent causer des allongements de l’intervalle QTc et destorsades de pointes) tels que : les antiarythmiques de classe IA et III, lesneuroleptiques et les antidépresseurs, certains antibiotiques appartenant auxclasses suivantes : macrolides, fluoroquinolones, imidazolés, et agentsantifongiques triazolés, certaines antihistamines non sédativess(ter­fénadine, astémizole), cisapride, flécaïnide (voir rubrique 4.3).

Interactions avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6

Une inhibition du cytochrome CYP2D6 par la luméfantrine a été observée aucours des études menées in vitro. Cette observation peut être prédictived’un éventuel retentissement clinique lors de l’administration de produitsayant une marge thérapeutique étroite. L’administration concomitante deRIAMET avec des médicaments métabolisés par cette isoenzyme (par exemple lesneuroleptiques, le métoprolol, et les antidépresseurs tricycliques tels quel’imipramine, l’amitriptyline et la clomipramine) est ainsi contre-indiquée(voir rubrique 4.3 et 5.2).

Interactions avec de puissants inducteurs du CYP3A4 tels que larifampicine

L’administration par voie orale de rifampicine (dose de 600 mg par jour),un puissant inducteur du CYP3A4, avec des comprimés de RIAMET (6 dosesréparties sur 3 jours) chez six patients adultes co-infectés par le VIH-1 etla tuberculose sans être atteints par le paludisme a entrainé une diminutionsig­nificative de l’exposition à l’artéméther (89%), à la DHA (85%) et àla luméfantrine (68%) par comparaison aux valeurs d’exposition après laprise de RIAMET seul. L’utilisation concomitante de puissants inducteurs duCYP3A4 tels que la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, lemillepertuis est contre-indiquée avec la prise de RIAMET (voirrubrique 4.3).

Les médicaments inducteurs ne doivent pas être administrés pendant aumoins un mois après la prise de RIAMET, à moins que le prescripteur ne jugeque le traitement par RIAMET soit indispensable.

Interactions avec d’autres médicaments antipaludiques (voirrubrique 4.4)

Les données de sécurité d’emploi et d’efficacité étant limitées,RIAMET ne doit pas être administré en association à un autre médicamentanti­paludique, sauf si la situation ne permet pas d’envisager unethérapeutique alternative (voir rubrique 4.4).

Si RIAMET est administré après une administration de méfloquine ou dequinine, une étroite surveillance des apports alimentaires (pour laméfloquine) ou de l’ECG (pour la quinine) est recommandée. Il convient deprendre en considération la demi-vie d’élimination longue de laluméfantrine lors de l’administration de quinine chez les patients traitéspréala­blement par RIAMET. Chez les patients traités préalablement parl’halofantrine, un délai d’au moins un mois après la dernière prised’halofantrine doit être respecté avant l’administration de RIAMET (voirrubrique 4.4).

Méfloquine

Une étude d’interaction médicamenteuse a été effectuée chez desvolontaires sains avec l’administration de 6 doses de RIAMET réparties sur60 heures. La cure de RIAMET était débutée 12 h après l’achèvementd’une cure de 3 doses de méfloquine ou de placebo. Les concentration­splasmatiques de méfloquine déterminées à partir de l’adjonction de RIAMETn’étaient pas différentes de celles observées chez des patients ayant reçuun placebo après une cure de méfloquine.

Un traitement préalable par méfloquine n’a pas eu d’effet sur lesconcentrations plasmatiques d’artéméther ou sur le rapport desconcentrations plasmatiques artéméther/di­hydroartémisi­nine, mais uneréduction significative des taux plasmatiques de luméfantrine a étéobservée, due probablement à une diminution de son absorption, elle-mêmesecondaire à une diminution de la production biliaire induite par laméfloquine. Il doit être conseillé aux patients de prendre RIAMET au coursd’un repas pour compenser la diminution de la biodisponibilité.

Quinine

Une étude d’interaction menée chez des hommes volontaires sains n’a pasrévélé de modification des concentrations plasmatiques de luméfantrine et dequinine lorsque la quinine intraveineuse (10 mg/kg en 2 heures) étaitadministrée de façon séquentielle 2 heures après la dernière dose (6èmedose) de RIAMET (de manière à atteindre simultanément les concentration­splasmatiques maximales de luméfantrine et de quinine). Les taux plasmatiquesd’ar­téméther et de dihydroartémisinine (DHA) retrouvés étaient diminués.Dans cette étude, l’administration de RIAMET chez 14 sujets n’a pasentraîné d’effet sur l’intervalle QTc. La perfusion de quinine enmonothérapie chez 14 autres sujets a induit un allongement transitoire del’intervalle QTc, compatible avec les effets cardiotoxiques connus avec laquinine. Cet effet était retrouvé légèrement, mais significative­ment,supérieur lorsque la quinine intraveineuse a été administrée après RIAMETà 14 autres sujets. Il semble donc que le risque inhérent d’allongement del’intervalle QTc associé à la quinine intraveineuse ait été majoré parl’administration préalable de RIAMET.

Interactions affectant l’utilisation de RIAMET

Interactions avec les inhibiteurs du CYP3A4

L’artéméther et la luméfantrine sont tous deux métaboliséses­sentiellement par le cytochrome CYP3A4, mais aux concentration­sthérapeutiqu­es, il n’a pas été mis en évidence d’effet inhibiteur surcette enzyme.

Kétoconazole

L’administration concomitante de kétoconazole par voie orale et de RIAMETchez des volontaires sains adultes a entraîné une augmentation modérée(d’un facteur 2 ou moins) de l’exposition systémique à l’artéméther,à la DHA et à la luméfantrine. Cette augmentation de l’expositionsys­témique à chacun des antipaludiques n’a pas été associée à uneaugmentation des effets indésirables ou des modifications des paramètresélec­trocardiograp­hiques. Sur la base de cette étude, l’adaptation de ladose de RIAMET n’apparaît pas utile lors de l’administration concomitanteavec du kétoconazole ou avec d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 chezdes patients impaludés par P. falciparum.

RIAMET doit être utilisé avec précaution avec les médicaments quiinhibent le CYP3A4 et est contre-indiqué avec les médicaments qui sontégalement connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique4.3 Contre-indications), en raison de la possibilité d’augmentation desconcentrations de luméfantrine pouvant conduire à un allongement del’intervalle QT.

Interactions avec les inducteurs de CYP3A4 faibles à modérés

L’administration concomitante de RIAMET avec des inducteurs modérés duCYP3A4 peut entrainer une diminution des concentrations d’artéméther et/ouluméfantrine et la perte de l’efficacité antipaludique (voirrubrique 4.4).

Interactions avec les médicaments antirétroviraux tels que les inhibiteursde la protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase­inverse

L’artéméther et la luméfantrine sont tous deux métabolisés par leCYP3A4. Les ARV tels que les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs nonnucléosidiques de la transcriptase inverse sont connus pour avoir des profilsd’activité variables d’inhibition, d’induction ou de compétition sur leCYP3A4. RIAMET doit être utilisé avec précaution chez les patients sousantirétroviraux car une diminution des concentrations d’artéméther, de DHA,et/ou de luméfantrine peut entrainer une diminution de l’efficacitéan­tipaludique de RIAMET, et une augmentation des concentrations de luméfantrinepeut entrainer un allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.4).

Lopinovir/ritonavir

Dans une étude clinique chez des volontaires sains, le lopinavir et leritonavir ont diminué d’approximativement 40% les expositions systémiques àl’artéméther et au DHA, mais ont augmenté d’approximativement 2 à3 fois l’exposition à la luméfantrine. Les expositions au lopinavir et auritonavir n’ont pas été significativement affectées par l’utilisation­concomitante de RIAMET.

Névirapine

Dans une étude clinique chez des adultes infectés par le VIH, lanévirapine a significativement réduit le Cmax médian et l’aire sous lacourbe (ASC) de l’artéméther d’approximativement 61% et 72%respectivement, et réduit le Cmax médian et l’ASC de la dihydroartémi­sinined’appro­ximativement 45% et 37% respectivement.

Le Cmax et l’ASC de la luméfantrine n’ont pas été réduits par lanévirapine. L’artéméther et la luméfantrine ont réduit le Cmax médian etl’ASC de la névirapine d’approximativement 43% et 46% respectivement.

Efavirenz

L’efavirenz diminue les expositions à l’artéméther, la DHA et laluméfantrine d’approximativement 50%, 45% et 20% respectivement. Lesexpositions à l’efavirenz ne sont pas significativement modifiées parl’utilisation concomitante de RIAMET.

Interactions avec des médicaments métabolisés par les enzymesdu CYP450

L’administration concomitante de RIAMET avec des substrats du CYP3A4 peutentrainer une diminution de la concentration des substrats et une potentielleperte de leur efficacité. Les études cliniques menées chez l’homme ontmontré que l’artémisinine pouvait exercer un effet inducteur sur le CYP3A4et le CYP2C19 et un effet inhibiteur sur le CYP2D6 et le CYP1A2. Même si leseffets observés étaient de faible amplitude dans la majorité des cas, il estpossible que ces effets entraînent une modification de l’effet thérapeutiquedes médicaments métabolisés essentiellement par l’action de ces enzymes(voir rubriques 4.4 et 5.2).

Interactions avec les contraceptifs hormonaux

Des études menées in vitro n’ont pas montré d’induction dumétabolisme de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel parl’artéméther, la DHA ou la luméfantrine. Cependant, il a été rapportéque l’artéméther induit faiblement l’activité du CYP2C19, CYP2B6 et CYP3Adans la population humaine. Par conséquent, RIAMET peut potentiellemen­tréduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Les femmes utilisant descontraceptifs hormonaux par voie orale, dispositif transdermique ou autrecontraceptif hormonal systémique doivent utiliser une méthode contraceptive­supplémentaire non hormonale pendant environ un mois (voir rubriques4.4 et 4­.6).

Interactions médicament-aliments/boissons

RIAMET doit être pris au cours des repas ou avec une boisson riche engraisses telle que le lait afin d’améliorer l’absorption del’artéméther et de la luméfantrine (voir rubrique 4.2).

Le jus de pamplemousse doit être utilisé avec précaution pendant letraitement par RIAMET. L’administration d’artéméther avec du jus depamplemousse chez des adultes sains a entrainé un doublement de l’expositionsys­témique à la molécule mère.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux par voie orale, dispositiftran­sdermique ou autre contraceptif hormonal systémique doivent utiliser uneméthode contraceptive supplémentaire non hormonale pendant environ un mois(voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse d’études observationnelles incluant plus de 500 femmesayant été exposées à l’artéméther-luméfantrine au cours du premiertrimestre de grossesse, a évalué les grossesses pathologiques. Les donnéesont montré que, comparé à la quinine, le traitement par l’artémisinine, ycompris l’artéméther-luméfantrine, n’était pas associé à un risqueaccru de fausse couche, de mortinatalité ou d’anomalies congénitales.Ce­pendant, en raison des limites de ces études, le risque d’aboutir à unegrossesse pathologique chez les femmes ayant été exposées àl’artéméther-luméfantrine en début de grossesse ne peut être exclu.

Les données de sécurité d’emploi des études dédiées à la grossesseincluant plus de 1200 femmes enceintes ayant été exposées àl’artéméther-luméfantrine au cours du deuxième ou troisième trimestren’ont pas montré d’augmentation en termes de grossesse pathologique oud’effet tératogène par rapport aux taux habituels.

Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction(voir rubrique 5.3).

Il n’est pas recommandé d’utiliser RIAMET pendant le premier trimestrede la grossesse dans les situations où d’autres antipaludiques adaptés etefficaces sont disponibles (voir rubrique 4.4). Cependant, le traitement ne doitpas être différé dans les situations où le pronostic vital est engagé sid’autres antipaludiques efficaces ne sont pas disponibles.

Pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse, le traitementpar RIAMET sera envisagé si le bénéfice escompté pour la mère estsupérieur au risque potentiel pour le fœtus.

Les données chez l’animal suggèrent un passage dans le lait maternel maisaucune donnée clinique humaine n’est disponible. Les femmes traitées parRIAMET ne doivent pas allaiter pendant leur traitement. Du fait de la longuedemi-vie d’élimination de la luméfantrine (2 à 6 jours), il estrecommandé de respecter un délai d’au moins une semaine après la dernièreprise de RIAMET avant de reprendre l’allaitement, sauf si les bénéficespotentiels pour la mère et l’enfant sont supérieurs aux risques dutraitement par RIAMET.

Aucune information n’est disponible concernant les effets de RIAMET sur lafertilité humaine (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il conviendra d’informer les patients du risque d’étourdissements oud’asthénie lié à la prise de RIAMET pouvant rendre dangereuse la conduiteou l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

La tolérance de RIAMET a été évaluée au cours de 20 études cliniquesincluant plus de 3500 patients. Un total de 1810 adultes et adolescents deplus de 12 ans ainsi que 1788 nourrissons et enfants âgés de 12 ans oumoins ont été traités par RIAMET au cours des essais cliniques.

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et depuisla commercialisation sont listés ci-dessous selon des classes de systèmesd’organes.

Les effets indésirables sont classés par fréquence dans chaque classe(selon la classification MedDRA) : Très fréquent (≥ 1/10 cas); fréquent(≥ 1/100 cas, < 1/10 cas); peu fréquent (≥ 1/1 000 cas, < 1/100cas); rare (≥ 1/10 000 cas, < 1/1 000 cas); très rare (<1/10 000 cas), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables

* : Ces effets indésirables ont été rapportés depuis lacommerciali­sation. Ces effets rapportés spontanément étant issus d’unepopulation de taille inconnue, il est difficile d’estimer leur fréquence.

# : A été rapportée jusqu’à quelques semaines après l’arrêt dutraitement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de suspicion de surdosage : traitement symptomatique, surveillanceé­lectrocardiograp­hique et surveillance de la kaliémie.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antipaludique. Schizonticide sanguin, codeATC : P01BF01

RIAMET est une association fixe d’artéméther et de luméfantrine enproportion respective de 1 pour 6. Chacun des principes actifs exerce uneactivité au niveau de la vacuole digestive du parasite où ils semblentaltérer la transformation de l’hème, produit de dégradation del’hémoglobine toxique pour le parasite, en hémozoïne non toxique, pigmentdu Plasmodium. La luméfantrine semble interférer avec la polymérisatio­nintraparasita­ire. L’artéméther agit par l’intermédiaire des radicauxlibres toxiques produits à la suite du clivage de la liaison endoperoxydeca­talysé par le fer intraparasitaire de l’hème. L’artéméther et laluméfantrine bloquent ensuite la synthèse d’acides nucléiques et deprotéines intraparasitaires. Il a été reporté que RIAMET a une activitépuissante dans l’élimination des gamétocytes.

En 2015, la résistance aux artémisinines a émergé en Asie du Sud-Est. Lesétudes avec RIAMET dans cette région ont montré un délai dansl’élimination des parasites (se manifestant par une proportion plus élevéede patients atteints de parasitémie au Jour 3 après l’initiation dutraitement), bien que l’efficacité globale mesurée par les taux de guérisonaprès 28 jours reste élevée (OMS 2014). En Afrique, seuls des rapportsisolés sur le délai d’élimination des parasites sont disponibles et aucunetendance claire de développement de résistance n’a été observée.

Traitement de l’accès palustre non compliqué à Plasmodium falciparum

L’efficacité de RIAMET a été évaluée dans le traitement de l’accèspalustre non compliqué (défini comme un paludisme symptomatique à Plasmodiumfal­ciparum sans signe ni symptôme traduisant un paludisme sévère ou sans miseen évidence d’un dysfonctionnement d’un organe vital) dans cinq étudesavec administration en 6 prises et dans une étude comparant une administrationen 6 prises avec une administration en 4 prises. La densité parasitaireinitiale variait entre 500/µl – 200 000/ µl (parasitémie comprise entre0,01% et 4%) chez la majorité des patients. Les études ont été menées chezdes adultes et des enfants (poids corporel ≥5 kg), sains (hormis l’accèspalustre) partiellement immunisés ou non immunisés présentant un paludismenon compliqué en Thaïlande, Afrique Sub-saharienne, Europe et Amériquedu Sud.

Les critères d’efficacité étaient :

· taux de guérison à 28 jours, proportion de patients présentant uneélimination des parasites asexués en 7 jours sans recrudescence aujour 28

· délai d’élimination du parasite (PCT), défini comme le temps entre lapremière prise et la première disparition totale et continue du parasiteasexué se prolongeant pendant au moins 48 heures

· délai d’élimination de la fièvre (FCT), défini comme le temps entrela première prise et le moment où la température corporelle descend endessous de 37,5°C et reste en dessous de 37,5°C pendant au moins 48h(seulement pour les patients ayant une température > à 37,5°Cinitiale­ment).

Dans la population en intention de traiter modifiée (mITT) ont été inclustous les patients présentant un diagnostic confirmé de paludisme et ayantreçu au moins une dose du médicament étudié. Les patients évaluables sontgénéralement tous les patients qui ont eu une évaluation parasitologique aujour 7 et au jour 28 ou étant en échec thérapeutique au jour 28. Lesrésultats sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Tableau 2 : Résultats de l’efficacité clinique

1 Taux d’efficacité et de guérison basé sur l’examen microscopiqued’un frottis sanguin

2 Population mITT

3 Seulement pour les patients ayant une température corporelle>37,5°C

4 Seulement les données du groupe ayant reçu 6 prises sur 60 heures sontprésentées

CT –RIAMET, comprimés administrés sous forme écrasée

DT –RIAMET, comprimés dispersibles

RIAMET n’est pas indiqué, et n’a pas été évalué, dans le traitementdu paludisme à Plasmodium vivax, Plasmodium malariae ou Plasmodium ovale, bienqu’au cours des études cliniques, certains patients présentaient uneco-infestation à Plasmodium falciparum et Plasmodium vivax avant la mise enroute du traitement. Chez 319 patients adultes pour lesquels des gamétocytesétaient présents, le délai médian d’élimination des gamétocytes avecRIAMET était de 96 heures. RIAMET est actif sur les schizontes sanguins dePlasmodium vivax mais pas sur les hypnozoïtes intrahépatiques.

Trois études ont été conduites.

L’étude A2403 a été conduite en Afrique chez 310 nourrissons et enfantsâgés de 2 mois à 9 ans, pesant entre 5 et 25 kg, ayant une températureaxi­llaire ≥ 37,5°C. Les résultats des taux de guérison à 28 jours(corrigé par PCR), le temps médian d’élimination du parasite (PCT) et letemps médian d’élimination de la fièvre (FCT) sont rapportés dans letableau 3 ci-dessous.

L’étude B2303 a été menée en Afrique chez 452 nourrissons et enfants,âgés entre 3 mois et 12 ans, pesant entre 5 et 35 kg, avec une fièvre(≥ 37,5°C au niveau axillaire ou ≥ 38°C au niveau rectal) ou unantécédent de fièvre dans les précédentes 24 heures. Cette étude acomparé les comprimés après écrasement avec les comprimés dispersibles. Lesrésultats du taux de guérison à 28 jours (corrigé par PCR), le tempsmédian d’élimination du parasite (PCT) et le temps médian d’éliminationde la fièvre (FCT) sont rapportés dans le tableau 3 ci-dessous.

Tableau 3 Efficacité clinique en fonction du poids dans les étudespédiatriques

1 Population mITT

2 Taux d’efficacité et de guérison basé sur l’examen microscopiqued’un frottis sanguin

CT RIAMET comprimés administrés sous forme écrasée

L’étude B2306 était une étude multicentrique, en ouvert, avec un seulbras, menée en Afrique, au Bénin et au Burkina Faso auprès de 20 nourrissonsafin d’évaluer l’efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique descomprimés dispersibles chez les nourrissons avec un âge >28 jours et unpoids corporel <5 kg, traités avec un comprimé dispersible (20 mgd’artémét­her/120 mg de luméfantrine) administré deux fois par jour pendanttrois jours et suivis pendant six semaines (suivi principal) et jusqu’àl’âge de 12 mois (suivi à long terme).

Les comprimés dispersibles ont été bien tolérés avec des effetsindésirables rapportés de sévérité légère à modérée. Dans lapopulation per protocole, les taux de guérison corrigés par PCR à 28 et42 jours étaient de 100% (IC à 95% : 79,4 ; 100). Pour les résultatsrelatifs aux expositions importantes, voir rubrique 5.2. Bien qu’aucuneneuro­toxicité n’ait été observée chez les patients de l’étude B2306,l’artéméther a été associé à une neurotoxicité dans des études chez lerat et le chien, voir rubrique 5.3.

Adultes et enfants présentant un paludisme : voir rubrique 4.4. Mises engarde et précautions d’emploi relatives au risque d’augmentation deQT/QTc.

Dans une étude clinique menée en groupes parallèles, contrôlée versusplacebo et moxifloxacine chez des adultes volontaires sains (n=42 dans chaquegroupe), l’administration de RIAMET en 6 prises était associée à unallongement de l’intervalle QTcF.

L’allongement moyen par rapport à l’état initial, observé 68, 72,96 et 108 heures après l’administration de la première dose étaitrespectivement de 7,45 ; 7,29 ; 6,12 et 6,84 msec. L’allongement moyen deQTcF 156 et 168 heures après l’administration de la première dose étaitproche de zéro par rapport à l’état initial. Aucun patient n’a présentéd’augmen­tation > 30 msec par rapport à l’état initial, nid’allongement > 500 msec en valeur absolue. Par rapport au placebo, letraitement par moxifloxacine (contrôle), était associé à une augmentation del’intervalle QTcF jusqu’à 12 heures après l’administration d’une doseunique avec une augmentation maximale de 14,1 msec observée 1 heure aprèsla prise.

Parmi les patients adultes/adolescents inclus dans les essais cliniques,8 pa­tients (0,8%) traités par RIAMET ont présenté un QTcB >500 msec et3 patients (0,4%) un QTcF >500 msec. Un allongement de l’intervalle QTcF>30 msec a été observé chez 36% des patients.

Dans les essais cliniques conduits chez les enfants avec l’administrationde 6 doses, aucun patient n’a présenté un QTcF post-baseline >500 msectandis que 29,4% avaient un QTcF augmenté >30% par rapport à l’étatinitial, et 5,1% > 60 msec. Dans les essais cliniques conduits chez lesadultes et les adolescents avec l’administration de 6 doses, un allongementdu QTcF post-baseline >500 msec a été rapporté chez 0,2% des patients,tandis qu’une augmentation du QTcF post baseline >30 msec a étérapportée chez 33,9% et >60 msec chez 6,2% des patients.

Parmi les enfants/nourrissons inclus dans les essais cliniques conduits avecRIAMET, 3 patients (0,2%) ont présenté un QTcB >500 msec. Aucun n’aprésenté un QTcF >500 msec. Un allongement de l’intervalle QTcF >30 msec a été observé chez 34% des enfants dont le poids corporel étaitcompris entre 5 et 10 kg, 31% des enfants dont le poids était compris entre10 et 15 kg, 24% des enfants dont le poids était compris entre 15 et 25 kget 32% des enfants dont le poids était compris entre 25 et 35 kg.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques de RIAMET sont mal définis du faitd’une part de l'absence de formulation intraveineuse disponible, et d’autrepart de l'importante variabilité inter et intra-individuelle des paramètresphar­macocinétiques de l’artéméther et de la luméfantrine (ASC, Cmax).

L'artéméther est absorbé assez rapidement et la dihydroartémi­sinine, lemétabolite actif de l’artéméther apparaît rapidement dans la circulationsys­témique avec, pour chacun d’eux, un pic de concentration plasmatiqueatteint environ 2 heures après l’administration orale. Chez l’adulte sainaprès administration orale de RIAMET 80 mg artéméther/480 mg luméfantrineen une prise, les valeurs moyennes de la Cmax et de l’aire sous la courbe(ASC) de l’artéméther se situent respectivement entre 60,0–104 ng/ml et146–338 ng h/ml. Les valeurs de la Cmax et de l’ASC de ladihydroarté­misinine se situent respectivement entre 49,7–104 ng/ml et169–308 ng h/ml.

L’absorption de la luméfantrine, composé hautement lipophile, débutedans les 2 heures suivant l’administration orale, le pic de concentration­plasmatique étant atteint environ 6 à 8 heures après la prise (valeurmoyenne entre 5,10–9,80 µg/ml). Les valeurs moyennes de l’ASC de laluméfantrine se situent entre 108 et 243 µg·h/ml.

La prise alimentaire augmente l’absorption de l’artéméther et de laluméfantrine. Chez des volontaires sains, lorsque RIAMET était pris après unrepas à haute teneur lipidique, les biodisponibilités relatives del’artéméther et de la luméfantrine ont augmenté respectivement d’unfacteur 2 et d’un facteur 16 comparativement à une prise à jeun.

Chez les sujets impaludés, une augmentation de l’absorption de laluméfantrine a également été observée avec la prise alimentaire. Cetteaugmentation n’était que d’un facteur 2, probablement du fait de la plusfaible teneur en lipides des aliments ingérés par les patients lors del’accès palustre. Les études d’interaction avec l’alimentation, ont misen évidence une très faible absorption de la luméfantrine administrée chezdes sujets à jeun (en supposant une absorption de 100 % après un repas richeen lipide, à jeun, le taux d’absorption serait inférieur à 10 % de la doseadministrée). Par conséquent, il conviendra de recommander au patient deprendre le traitement avec un repas normal dès que les aliments peuvent êtretolérés.

In vitro, la liaison de l’artéméther et de la luméfantrine auxprotéines plasmatiques humaines est importante (respectivement 95,4 % et99,7 %). La dihydroartémisinine se lie également aux protéines humainessériques (47–76 %).

Le métabolisme de l’artéméther est rapide (important effet de premierpassage hépatique) aussi bien d’après les travaux in vitro que chezl’homme. Dans les études réalisées sur microsomes hépatiques humains,l’arté­méther est principalement métabolisé en dihydroartémisinine active(déméthy­lation) par l’iso-enzyme CYP3A4/5. Ce métabolite a également étémis en évidence in vivo chez l’homme.

La glucuronidation de la dihydroartémisinine est catalysée de façonprédominante par l’UGT1A9 et l’UGT2B7.

La dihydroartémisinine est ensuite métabolisée en composés inactifs.

La pharmacocinétique de l’artéméther chez l’adulte esttemps-dépendante. Au cours de l’administration en doses répétées deRIAMET, il est observé une décroissance des concentrations de l’artémétherau cours du temps alors que les concentrations du métabolite actif(dihydro­artémisinine) augmentent nettement, sans toutefois atteindre le seuilde significativité statistique. Le rapport des valeurs des aires sous courbe àJ3 et J1 était compris entre 0,19 et 0,44 pour l’artéméther et entre1,06 et 2,50 pour la dihydroartémi­sinine. Ces observations suggèrentl’exis­tence d’un phénomène d’induction au niveau de l’enzymeimpliquée dans le métabolisme de l’artéméther. Un faible effet inducteurde l’artéméther et de la dihydroartémisinine sur le CYP3A4 a été décrit.Les observations in vivo relatives au mécanisme d’induction sont cohérentesavec les résultats expérimentaux in vitro tels que décrits enrubrique 4.5.

Dans les études réalisées sur microsomes hépatiques humains, laluméfantrine est N-débutylée principalement par l’isoenzyme CYP3A4. Dansles études réalisées in vivo chez l’animal (le chien et le rat), laluméfantrine est glucuroconjugée directement et après biotransforma­tionoxydative. Chez l’homme, l’exposition systémique à la luméfantrineau­gmente après une administration répétée de RIAMET sur une période detraitement de 3 jours, ce qui est cohérent avec l’élimination lente ducomposé (voir rubrique 5.2 Elimination). L’exposition systémique observéepour le métabolite desbutyl-luméfantrine, dont l’effet antiparasitaire invitro est 5 à 8 fois supérieur à celui de la luméfantrine, représentaitmoins de 1% de l’exposition systémique retrouvée par la molécule mère. Lapharmacocinétique de la desbutyl-luméfantrine n’a pas été documentée dansla population de sujets africains. In vitro, la luméfantrine inhibe de manièresignifi­cative l’activité du cytochrome CYP2D6 aux concentrations plasmatiquesthé­rapeutiques (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’artéméther et la dihydroartémisinine ont une demi-vie d’élimination­plasmatique rapide d’environ 2 heures. La luméfantrine est quant à elleéliminée très lentement, avec une demi-vie d’élimination de 2 à6 jours. Le sexe et le poids semblent n’avoir aucun effet cliniquementsig­nificatif sur la pharmacocinétique de RIAMET.

Des données limitées concernant l’excrétion urinaire chez l’homme sontdisponibles. Chez 16 volontaires sains, il n’a pas été retrouvé deluméfantrine ni d’artéméther dans les urines après administration deRIAMET, et seules des traces de dihydroartémisinine ont été détectées(l’ex­crétion urinaire de dihydroartémisinine s’élevait à moins de 0,01%de la dose d’artéméther).

Chez l’animal (rat et chien), aucune quantité d'artéméther sous formeinchangée n’a été détectée ni dans les fèces ni dans les urines, enraison de l’effet de premier passage hépatique rapide et extensif, maiscertains métabolites (partiellement identifiés) ont été décelés dans lesfèces, la bile et les urines. La luméfantrine a été excrétée sous formeinchangée dans les fèces et seulement sous forme de traces dans les urines.Des métabolites de la luméfantrine ont été éliminés dans labile/les fèces.

Il n’a pas été mené d’études effet-dose spécifiques. Des donnéeslimitées suggèrent une augmentation de l’exposition systémique à laluméfantrine proportionnelle à la dose lors du doublement de la dose deRIAMET. Aucune donnée n’est disponible pour l’artéméther.

L’exposition systémique à la luméfantrine, l’artéméther et ladihydroarté­misinine était similaire après l’administration de RIAMET sousforme de comprimés dispersibles et de comprimés écrasés chez l’adulte enbonne santé. L’exposition systémique à la luméfantrine était similaireaprès l’administration de RIAMET sous forme de comprimés dispersibles et decomprimés intacts chez l’adulte en bonne santé. Cependant, l’exposition àl’artéméther et à la dihydroartémisinine était significativement plusfaible (de 20 à 35%) pour le comprimé dispersible que pour le compriméintact.

Ces résultats ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents pourl’utilisation des comprimés dispersibles dans la population pédiatrique, carl’efficacité des comprimés dispersibles de RIAMET a été démontrée danscette population. L’utilisation de comprimés dispersibles chez l’adulten’est pas recommandée.

Aucune étude spécifique de pharmacocinétique n’a été menée chez lessujets âgés. Cependant, aucune information ne suggère que la posologieutilisée chez les patients de plus de 65 ans doit être différente de celleutilisée chez les jeunes adultes.

Chez les patients enfants atteints de paludisme, la moyenne de la Cmax (CV%)de l’artéméther (observée après la première prise de RIAMET) était de223 (139%), 198 (90%) et 174 ng/ml (83%) respectivement pour les groupes depoids corporel 5-<15, 15-<25 et 25-<35 kg par rapport à 186 ng/ml(67%) chez les patients adultes. La moyenne de la Cmax de la DHA associéeétait respectivement de 54,7 (108%), 79,8 (101%) et 65,3 ng/ml (36%) parrapport à 101 ng/ml (57%) chez les patients adultes. L’aire sous la courbe(ASC) des concentrations plasmatiques de la luméfantrine (moyenne de lapopulation recevant 6 doses de RIAMET) était de 577, 699 et 1150 µg h/mlpour les patients enfants respectivement pour les groupes de poids corporel5-<15, 15-<25 et 25-<35 kg par rapport à la moyenne de l’ASC de758 µg h/ml chez les patients adultes. Les demi-vies d’élimination del’artéméther et de la luméfantrine chez les enfants ne sont pasconnues.

L’étude B2306 (voir rubrique 5.1) a montré que la Cmax del’artéméther et de la DHA chez les nourrissons atteints de paludisme noncompliqué à P. falciparum, pesant moins de 5 kg, âgés de plus de 28 jourset traités avec des comprimés dispersibles d’artéméther/lu­méfantrine,éta­it 2 à 3 fois plus élevée que chez les enfants pesant plus de 5 kg etles enfants jusqu’à 12 ans, traités avec la même dose de comprimés deRIAMET. La Cmax moyenne de la luméfantrine était similaire à celle observéechez les patients pédiatriques ayant un poids corporel ≥5 kg.

Race/origine ethnique

La pharmacocinétique de l’artéméther, de la DHA et de la luméfantrinedans la population japonaise s’est révélée cohérente avec celle des autrespopulations.

Il n’a pas été mené d’étude spécifique de pharmacocinétique chezles patients présentant une insuffisance hépatique et rénale ou chez lespatients âgés. Le mécanisme principal de clairance de l’artéméther et dela luméfantrine peut être affecté chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique. Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère,une augmentation cliniquement significative de l’exposition àl’artéméther et à la luméfantrine et/ou à leurs métabolites ne peutêtre exclue. Par conséquent, la prudence est requise dans le choix de la dosechez les patients insuffisants hépatiques sévères. Des données depharmacocinétique obtenues chez 16 volontaires sains, n’ont pas montréd’excrétion rénale de luméfantrine, d’artéméther et dedihydroarté­misinine, ou seulement une excrétion rénale négligeable. Ainsi,aucun ajustement posologique lors de l’utilisation de RIAMET n’estrecommandé chez des patients présentant une insuffisance rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les principaux effets observés dans les études en administration­réitérée sont liés à l’action pharmacologique au niveau des érythrocyteset à l’hématopoïèse réactionnelle.

Des études menées chez le chien et le rat ont montré que des injectionsintra­musculaires d’artéméther sont à l’origine de lésions cérébrales.Celles-ci ont principalement été observées au niveau des noyaux du tronccérébral incluant chromatolyse, granulation cytoplasmique éosinophile,sphé­roïdes, apoptose et neurones assombris.

Ces lésions ont été observées chez des rats ayant reçu ces doses pendantau moins 7 jours et chez des chiens pendant au moins 8 jours, mais pas aprèsdes durées d’administrations intramusculaires plus courtes ni après uneadministration orale. L’aire sous la courbe (ASC) 24h estimée del’artéméther après 7 jours d’administration à la dose sans effetobservé est approximativement 7 fois supérieure ou plus à l’ASC 24hestimée de l’artéméther chez l’homme adulte.

Le seuil d’audition était affecté dès 20 Db par l’administrati­ond’artéméther par voie orale à des chiens dont la dose administréeéquivaut à environ 29 fois la plus forte dose clinique d’artéméther(160 mg/j­our), en se basant sur la comparaison des surfaces corporelles. Laplupart des évènements indésirables mis en évidence au niveau du systèmenerveux dans les études avec une administration en 6 prises étaientd’intensité faible et résolus à la fin de l’étude.

Des tests in vitro et in vivo n’ont pas mis en évidence d’effetgénoto­xique/clastogé­nique de l’associationar­téméther/lumé­fantrine.

Il n’a pas été mené d’étude de cancérogénèse.

Un effet embryotoxique a été mis en évidence dans les études de toxicitésur la reproduction menées chez le rat et le lapin avec l’artéméther, undérivé de l’artémisinine. Les dérivés de l’artémisinine sont connuspour être embryotoxiques. Avec la luméfantrine administrée seule, il n’apas été observé de signes de toxicité sur la reproduction ou ledéveloppement chez les rats et les lapins à des doses allant jusqu’à1 000 mg­/kg/jour, soit, des doses au moins 10 fois supérieures à la dosejournalière chez l’homme en se basant sur la comparaison des surfacescorpo­relles.

Les études de toxicité sur la reproduction menées chez les rats et leslapins avec l’association artéméther-luméfantrine ont mis en évidence unetoxicité maternelle et une augmentation des pertes post-implantatoires.

L’artéméther a induit des augmentations de pertes post-implantatoires etune tératogénicité (caractérisée par une faible incidence de malformationscar­diovasculaires et squelettiques) chez les rats et chez les lapins. La doseembryotoxique d'artéméther chez le rat a induit des expositions àl'artéméther et à la dihydroartéini­sinine comparables à celles obtenueschez l'homme en se basant sur l'ASC

L’administration d’artéméther-luméfantrine a entrainé une altérationde la mobilité des spermatozoïdes, des spermatozoïdes anormaux, unediminution du nombre de spermatozoïdes épididymaires, une augmentation dupoids des testicules et une embryotoxicité ; d’autres effets sur lareproduction (diminution du nombre d’embryons implantés et d’embryonsviables, augmentation des pertes préimplantatoires) ont également étéobservés.

La dose sans effet sur la fertilité était de 300 mg/kg/jour. La pertinencede ces résultats chez l’homme est inconnue.

Une étude a évalué la neurotoxicité de l’artéméther par voie oralechez des jeunes rats. La mortalité, les signes cliniques et la réduction desparamètres du poids corporel sont survenus plus particulièrement chez les plusjeunes rats. Malgré la toxicité systémique observée, il n’y avait pasd’effets de l’artéméther sur aucun des tests fonctionnels réalisés et iln’y avait aucune preuve d’un effet neurotoxique chez les jeunes rats.

Les très jeunes animaux sont plus sensibles aux effets toxiques del’artéméther que les animaux adultes. Il n’y aucune différence desensibilité chez les rats légèrement plus âgés comparé aux rats adultes.Les études cliniques ont établi la sécurité d’emploi de l’artémétheret de la luméfantrine chez les patients pesant 5kg et plus.

Dans les études de toxicité menées chez le chien à des doses supérieuresou égales à 600 mg/kg/jour, doses plus élevées que les dosesthérapeutiques recommandées chez l’homme, des allongements de l’intervalleQTc (marge de sécurité pour l’artéméther de 1,3 à 2,2 fois estimée enutilisant la Cmax libre calculée) ont été observés. Des essais in vitro hERGont montré une marge de sécurité >100 pour l’artéméther et ladihydroarté­misinine. L’IC50 hERG était de 8,1 µM pour la luméfantrineet 5,5 µM pour son métabolite desbutyl.

Sur la base des données non cliniques disponibles, le risque d’allongementde l’intervalle QTc ne peut pas être écarté chez l’homme. Pour les effetschez l’homme, voir rubrique 4.3, 4.4 et 5.1.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Polysorbate 80, hypromellose, cellulose microcristalline, silice colloïdaleanhydre, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

24 (4×6) comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium)

Aucun conditionnement spécifique pour le traitement des enfants et desnourrissons n’est disponible. Le conditionnement de 24 comprimés doit êtreutilisé pour cette population de patients et le parent ou le soignant doitprendre en compte les instructions nécessaires (voir rubrique 6.6).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pour le traitement des enfants et des nourrissons, le conditionnement de24 comprimés doit être prescrit. Le prescripteur et le pharmacien doiventinformer le parent ou le soignant de la posologie destinée à l’enfant etqu’un nombre variable de comprimés (en fonction du poids de l’enfant) estrequis pour un traitement complet. Une fois le traitement terminé, lescomprimés restants devront être jetés ou rapportés au pharmacien.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8–10, RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 276 033 0 3 : 24 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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