Résumé des caractéristiques - RIBAVIRINE BIOGARAN 400 mg, comprimé pelliculé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
RIBAVIRINE BIOGARAN 400 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Ribavirine.......................................................................................................................400,00 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé marron, ovale, convexe et présentant une barre decassure sur une face.
La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en doses égales.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
RIBAVIRINE BIOGARAN est indiqué, en association avec d’autresmédicaments, pour le traitement de l'hépatite C chronique (HCC).
4.2. Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecinexpérimenté dans la prise en charge de l'hépatite chronique C.
Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)des médicaments utilisés en association avec RIBAVIRINE BIOGARAN pour letraitement de l’hépatite C.
PosologiePosologie à administrer
La posologie de Ribavirine BIOGARAN dépend du poids du patient, du génotypeviral et des médicaments utilisés en association (voir tableau 1). Lescomprimés de RIBAVIRINE BIOGARAN sont à administrer par voie orale en deuxprises par jour (matin et soir) avec de la nourriture.
| Tableau 1. Posologie recommandée de RIBAVIRINE BIOGARAN en fonction dumédicament utilisé en association | ||
| Médicament utilisé en association | Dose quotidienne de RIBAVIRINE BIOGARAN | Nombre de comprimés à 200/400 mg |
| IFN alfa-2a sans AAD | < 75 kg = 1000 mg | 5 × 200 mg (2 le matin, 3 le soir) |
| ³ 75 kg = 1200 mg | 6 × 200 mg (3 le matin, 3 le soir) | |
La durée du traitement dépend des médicaments utilisés en association etpeut dépendre de plusieurs caractéristiques liées au patient ou au virusincluant le génotype, l’état de co-infection, les traitements antérieurs etla réponse au traitement.
Se référer au RCP du médicament utilisé en association au RIBAVIRINEBIOGARAN.
Modification de la posologie en cas d’effets indésirables
La modification de la posologie de RIBAVIRINE BIOGARAN dépend desmédicaments utilisés en association. Si un patient présente un effetindésirable sévère potentiellement liée à la ribavirine, la posologie de laribavirine doit être modifiée ou arrêtée, si nécessaire, jusqu'àdisparition ou diminution de la gravité de l’effet indésirable. Le tableau2 donne les recommandations d’adaptation posologique sur la base du tauxd’hémoglobine et de l’état cardiaque du patient.
| Tableau 2 : Recommandations d'adaptation posologique pour la prise en chargede l'anémie induite par le traitement | ||
| Constantes biologiques | Réduire la dose de RIBAVIRINE BIOGARAN à [1] [2] si : | Arrêter RIBAVIRINE BIOGARAN si : |
| Hémoglobine (patients sans maladie cardiaque) | <10 g/dl | <8,5 g/dl |
| Hémoglobine (patients avec un antécédent de maladie cardiaque stable) | Diminution > 2 g/dl de l'hémoglobine sur une période de 4 semaines detraitement (diminution définitive de la dose) | <12 g/dl après une période de 4 semaines à dose réduite |
[1] Chez les patients recevant une dose de 1000 mg (<75 kg) ou de1200 mg (³75 kg), réduire la dose de ribavirine à 600 mg/jour (administrerun comprimé de 200 mg le matin et deux comprimés de 200 mg ou un compriméde 400 mg le soir). Si l'anomalie est corrigée, la ribavirine peut êtrepoursuivie à la dose de 600 mg/jour, puis augmentée à 800 mg/jour selonl'appréciation du médecin traitant. Toutefois, il n’est pas recommandé derevenir à des doses plus élevées.
[2] Chez les patients recevant une dose de 800 mg (< 65 kg)-1000 mg(65–80kg)-1200 mg (81–105 kg) ou 1400 mg (>105 kg), la premièreréduction de la dose de ribavirine sera de 200 mg/jour (à l’exception despatients recevant 1400 mg où la réduction de la dose sera de 400 mg/jour).Si nécessaire, effectuer une seconde réduction de dose de 200 mg/jour deribavirine. Les patients dont la dose de ribavirine a été réduite à600 mg/jour reçoivent un comprimé à 200 mg le matin et deux comprimés à200 mg le soir.
Se référer au RCP de l'interféron alfa pour une modification de la doseet/ou l'arrêt en cas d’effets indésirables graves potentiellement liées àces médicaments.
Populations particulières
Utilisation en cas d'insuffisance rénale : Les posologies recommandées(ajustées en fonction du poids < ou ³ 75 kg) de ribavirine entraînent desaugmentations importantes des concentrations plasmatiques de ribavirine chez lespatients insuffisants rénaux. Réduire la dose quotidienne totale de ribavirinechez les patients dont la clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min, commeindiqué dans le tableau 3 (voir également rubrique 5.2).
| Tableau 3 : Modifications de la posologie en casd’insuffisance rénale | |
Clairance de la créatinine | Dose quotidienne de RIBAVIRINE BIOGARAN |
| 30 à 50 ml/min | Alterner les doses, 200 mg et 400 mg un jour sur deux |
| Moins de 30 ml/min | 200 mg par jour |
| Hémodialyse | 200 mg par jour |
Le traitement doit être instauré (ou poursuivi si l'insuffisance rénale semanifeste au cours du traitement) avec une prudence extrême et une surveillanceintensive du taux d'hémoglobine, impliquant si nécessaire une actioncorrective, doit être effectuée durant toute la période de traitement (voirrubrique 4.4).
Si des effets indésirables sévères ou des anomalies biologiquesapparaissent, interrompre RIBAVIRINE BIOGARAN, si nécessaire jusqu'àdisparition ou diminution de la gravité de l’effet indésirable. En cas depersistance après réintroduction, le traitement par RIBAVIRINE BIOGARAN doitêtre arrêté. Il n’existe pas de données pour les patients pédiatriquesprésentant une insuffisance rénale.
Utilisation en cas d'insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de laribavirine n’est pas affectée par la fonction hépatique (voir rubrique 5.2).Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de RIBAVIRINEBIOGARAN chez l'insuffisant hépatique.
Utilisation chez le patient âgé de plus de 65 ans : L'âge ne semble pasintervenir de façon significative sur la pharmacocinétique de la ribavirine.Toutefois, comme chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit êtreévaluée avant d'administrer RIBAVIRINE BIOGARAN.
Population pédiatrique
Utilisation chez le patient de moins de 18 ans : L’utilisation de laribavirine n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent (endessous de 18 ans) en raison du manque de données concernant la sécuritéd’emploi et l’efficacité de la ribavirine en association avec d’autresmédicaments pour le traitement de l’hépatite C. Une évaluation au cas parcas du bénéfice/risque concernant l’utilisation de la ribavirine chez lesenfants est nécessaire (voir rubrique 4.4).
Mode d’administrationLes comprimés pelliculés de RIBAVIRINE BIOGARAN sont administrés par voieorale, en deux prises au moment des repas (matin et soir). Compte tenu du risquetératogène de la ribavirine, les comprimés ne doivent pas être cassés niécrasés.
RIBAVIRINE BIOGARAN étant également disponible en comprimés dosés à200 mg, il n'est pas nécessaire de casser ou de couper en deux les comprimésdosés à 400 mg.
4.3. Contre-indications
RIBAVIRINE BIOGARAN est contre-indiqué dans les cas suivants :
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
· Femmes enceintes (voir rubrique 4.4). RIBAVIRINE BIOGARAN ne doit pasêtre administré tant qu'un résultat négatif à un test de grossesse n'a pasété obtenu juste avant le début du traitement.
· Allaitement (voir rubrique 4.6).
· Pathologie cardiaque sévère préexistante, dont les maladies cardiaquesinstables ou non contrôlées, dans les six derniers mois.
· Hémoglobinopathies (p. ex. thalassémie, drépanocytose).
Se référer également au RCP des médicaments utilisés en association avecla ribavirine pour les contre-indications de ces produits.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
RIBAVIRINE BIOGARAN ne doit pas être utilisé en monothérapie. Ribavirine en association avec (peg)interféron alfa Plusieurs effets indésirables sévères ont été observés lors del’association de la ribavirine avec le (peg)interféron alfa. Celles-ciincluent :· Des effets indésirables psychiatriques et du système nerveux centralsévères (comme dépression, idées suicidaires, tentatives de suicide etcomportement agressif, etc…)
· Des troubles oculaires sévères
· Des affections dentaires et parodontales
· Une inhibition de la croissance chez les enfants et les adolescents quipeut être irréversible chez certains patients.
Avant l’initiation du traitement, se référer au RCP du (peg)interféronalfa pour les détails sur les recommandations de suivi et de prise en charge deces effets indésirables. Risque tératogène : voir rubrique 4.6. Avant l'instauration du traitement par la ribavirine, le médecin doitinformer le patient de façon exhaustive du risque tératogène de laribavirine, de la nécessité d'une contraception efficace et continue, d'unpossible échec des méthodes contraceptives et des éventuelles conséquencessur la grossesse si elle survient au cours du traitement par la ribavirine. Pourle test de grossesse chez les femmes en âge de procréer, se reporter auparagraphe « Examens de laboratoire ». Potentiel carcinogène : La ribavirine est mutagène dans certains tests invitro et in vivo de génotoxicité. Un effet carcinogène potentiel de laribavirine ne peut être exclu (voir rubrique 5.3). Hémolyse et système cardiovasculaire : Une baisse de l'hémoglobinémie àun taux <10 g/dl a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à15 % des patients traités pendant 48 semaines par 1000/1200 mg de ribavirineen association avec le peginterféron alfa-2a et jusqu'à 19 % des patientstraités par l’association avec l'interféron alfa-2a. Lorsque 800 mg deribavirine ont été associés avec le peginterféron alfa-2a pendant24 semaines, une baisse de l’hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl aété observée chez 3 % des patients. Le risque de développer une anémie estplus élevé chez les femmes. Bien que la ribavirine n'ait pas d'effetscardiovasculaires directs, l'anémie associée à la ribavirine peut entraînerune dégradation de la fonction cardiaque et/ou une aggravation des symptômesde maladie coronarienne. Ainsi, la ribavirine doit être administrée avecprudence chez les patients atteints de maladie cardiaque pré-existante. L'étatcardiaque doit être évalué avant le début du traitement et surveillépendant le traitement ; au moindre signe de dégradation, le traitement doitêtre arrêté (voir rubrique 4.2). Les patients ayant des antécédentsd'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayantsouffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitementsurveillés. Il est recommandé de pratiquer, chez les patients présentant desanomalies cardiaques pré-existantes, des électrocardiogrammes avant etpendant le traitement. Les arythmies cardiaques (essentiellementsupraventriculaires) répondent généralement au traitement conventionnel,mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement. Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les3 à 7 semaines après l’administration de ribavirine et d’unpeginterféron en association avec l’azathioprine ont été rapportés dans lalittérature. Cette myélotoxicité s’est avérée réversible dans les 4 à6 semaines après l’arrêt du traitement antiviral de l’hépatite chroniqueC et de l’azathioprine et n’est pas réapparue lorsque l’un ou l’autredes traitements a été réintroduit de façon séparée (voirrubrique 4.5). L’utilisation de la ribavirine en association au peginterféron alfa-2a,dans le traitement de l’hépatite chronique C des patients en échec à unprécédent traitement n’a pas été étudiée de façon adéquate chez lespatients qui ont interrompu leur précédent traitement pour cause d’effetsindésirables hématologiques. Les médecins envisageant un traitement chez cespatients doivent évaluer avec précaution le rapport bénéfice/risque d’unre-traitement. Hypersensibilité aiguë : Si une réaction d'hypersensibilité aiguë (p.ex. urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie)apparaît, le traitement par la ribavirine doit être immédiatement interrompuet un traitement médical approprié mis en œuvre. Les éruptions cutanéestransitoires ne nécessitent pas l'arrêt du traitement. Fonction hépatique : Le traitement associant la ribavirine et d’autresmédicaments doit être arrêté chez les patients qui développent des signesde décompensation hépatique sous traitement. Lorsque l'élévation des ALATest continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ousi elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine conjuguée, letraitement doit être arrêté. Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de la ribavirine est modifiéechez l'insuffisant rénal, en raison d'une diminution de la clairance apparentechez ces patients. Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonctionrénale chez tous les patients avant d'administrer la ribavirine, depréférence en estimant la clairance de la créatinine. Des augmentationsimportantes des concentrations plasmatiques de ribavirine sont observées chezles patients dont la créatininémie est >2 mg/dl ou la clairance de lacréatinine <50 ml/minute. C’est pourquoi, des adaptations posologiques dela ribavirine sont recommandées chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).Les concentrations d'hémoglobine doivent être surveillées de façon intensivependant le traitement et des actions correctives doivent être entreprises sinécessaire (voir rubrique 4.2). Transplantation : La tolérance et l'efficacité du peginterféron alfa-2aet de la ribavirine n'ont pas été établies chez les patients transplantés dufoie ou d’autres organes. Des rejets de greffe de foie et de rein ont étérapportés avec du peginterféron alfa-2a, seul ou en association avec laribavirine. Patients co-infectés par le VIH et le VHC : Veuillez-vous référer auRésumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviraladministré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître etprendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que lapotentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante dela ribavirine et d’autres médicaments. Dans l'étude NR15961, l'incidence depancréatite et/ou d'acidose lactique était de 3% (12/398) chez les patientstraités conjointement par stavudine et interféron associé ou non à laribavirine. Les patients atteints d'hépatite chronique C, co-infectés par le VIH etrecevant une thérapie antirétrovirale HAART, peuvent présenter un risqueaugmenté d'effets indésirables sévères (p.ex. acidose lactique, neuropathiepériphérique, pancréatite). Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose etrecevant une thérapie antirétrovirale HAART, peuvent également présenter unrisque augmenté de décompensation hépatique et leur pronostic vital peutêtre menacé lorsqu'ils sont traités par la ribavirine en association avec desinterférons. Chez ces patients co-infectés et atteints de cirrhose, lesparamètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à unedécompensation hépatique sont les suivants : élévation de la bilirubinémie,diminution du taux d’hémoglobine, élévation des phosphatases alcalines,diminution des plaquettes et traitement par la didanosine (ddI). L’adjonctionde la ribavirine et du peginterféron alfa-2a à un traitement antirétroviralHAART doit être réalisée avec précaution (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n’estpas recommandée en raison d’un risque accru d’anémie (voirrubrique 4.5). Pendant le traitement, les patients co-infectés doivent être étroitementsurveillés sur les signes et symptômes d’une décompensation hépatique(notamment ascite, encéphalopathie, varices œsophagiennes hémorragiques,altération de la fonction hépatique ; par exemple, score de Child-Pugh égalou supérieur à 7). L’évaluation du score de Child-Pugh peut êtreperturbée par des facteurs liés au traitement (élévation de la bilirubineindirecte, diminution de l’albumine) et qui ne sont pas forcémentattribuables à une décompensation hépatique. Le traitement par la ribavirineen association avec d’autres médicaments doit être arrêté immédiatementen cas de décompensation hépatique. L'administration concomitante de la ribavirine et de didanosine n'est pasrecommandée en raison du risque de toxicité mitochondriale (voir rubrique4.5). De plus, l'administration concomitante de ribavirine et de stavudine doitêtre évitée afin de limiter le risque de majoration de toxicitémitochondriale. Examens de laboratoire : Les tests hématologiques et biochimiques standards(numération formule sanguine (NFS), plaquettes, ionogramme sanguin, glucose,créatininémie, tests hépatiques, uricémie) doivent être effectués cheztous les patients avant de commencer le traitement. Les valeurs de base acceptables, pouvant être considérées commeréférences avant d'administrer la ribavirine sont les suivantes : Hémoglobine ≥ 12 g/dl (femmes) ; ≥ 13 g/dl (hommes) Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients co-infectéspar le VIH et le VHC dont le nombre de CD4 est inférieur à 200/ml sontlimitées. La prudence est donc nécessaire lors du traitement de patients ayantun faible taux de CD4. Les examens de laboratoire sont à effectuer aux semaines 2 et 4 dutraitement, puis périodiquement en fonction de l'état clinique. Chez les femmes en âge de procréer : Les patientes doivent effectuer untest de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 4 mois quisuivent son arrêt. Les partenaires féminines des patients de sexe masculindoivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement etpendant les 7 mois qui suivent son arrêt. En cas d'hémolyse, l'acide urique peut augmenter avec la ribavirine, parconséquent les patients prédisposés doivent être étroitement surveillésquant à l'apparition potentielle d'une crise de goutte.4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Des études d'interaction ont été conduites avec la ribavirine, enassociation avec le peginterféron alfa-2a, l'interféron alfa-2b et lesantiacides. Les concentrations de la ribavirine sont similaires, qu'elle soitadministrée seule ou avec l'interféron alfa-2b ou avec le peginterféronalfa-2a.
Toute interaction potentielle peut persister jusqu'à 2 mois (5 demi-viesde la ribavirine) après l'arrêt du traitement par la ribavirine, en raison dela longue demi-vie du produit.
Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomeshépatiques humains et de rat ont montré que le métabolisme de la ribavirinene fait pas intervenir les enzymes du cytochrome P450. La ribavirine n'inhibepas les enzymes du cytochrome P450. Les études de toxicité n'ont pas mis enévidence un effet inducteur enzymatique de la ribavirine. Par conséquent, lerisque d'interactions liées aux enzymes du cytochrome P450 est minime.
Antiacides : La biodisponibilité de 600 mg de ribavirine a été diminuéelors d'une coadministration d'un antiacide contenant du magnésium, del'aluminium et de la méticone ; l'aire sous la courbe (ASCtf) a diminué de14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cetteétude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à unemodification du pH. Cette interaction n'est pas considérée comme cliniquementsignificative.
Analogues nucléosidiques : Il a été démontré que la ribavirine inhibe invitro la phosphorylation de la zidovudine et de la stavudine. La significationclinique de ces observations est inconnue. Toutefois, ces résultats in vitrolaissent penser que l'administration concomitante de la ribavirine avec lazidovudine ou la stavudine pourrait conduire à une augmentation de la virémieVIH plasmatique. Par conséquent, il est conseillé de surveiller étroitementles taux plasmatiques d'ARN du VIH chez les patients traités par la ribavirineen association avec l'un ou l'autre de ces deux produits. Si les taux d'ARN duVIH augmentent, l'utilisation concomitante de la ribavirine et des inhibiteursde la transcriptase inverse doit être reconsidérée.
Didanosine (ddI) : La co-administration de ribavirine et de didanosinen’est pas recommandée. Elle entraîne in vitro une augmentation del’exposition à la didanosine ou à son métabolite actif (didéoxyadénosine5’-triphosphate). Des cas d’insuffisance hépatique fatale, ainsi que deneuropathie périphérique, de pancréatite et d’hyperlactatémiesymptomatique ou d’acidose lactique ont été rapportés lors del’utilisation conjointe avec la ribavirine.
Azathioprine : La ribavirine, en ayant un effet inhibiteur sur l’inosinemonophosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme del’azathioprine ce qui peut conduire à une accumulation de6-méthylthioinosine monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à unemyélotoxicité chez les patients traités par l’azathioprine. L’utilisationde la ribavirine et de peginterféron alfa-2a en association avecl’azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice del’association de la ribavirine avec l’azathioprine justifie le risquepotentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètreshématologiques durant l’association à l’azathioprine afin d’identifierles signes de myélotoxicité qui imposeront l’arrêt de ces médicaments(voir rubrique 4.4).
Patients co-infectés par le VIH et le VHC
Aucune manifestation apparente d’interaction médicamenteuse n’a étéobservée dans une sous-étude pharmacocinétique réalisée chez 47 patientsco-infectés par le VIH et le VHC ayant reçu 12 semaines de traitement. Cetteétude était destinée à évaluer les effets de la ribavirine sur laphosphorylation intracellulaire de certains inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse (lamivudine et zidovudine ou lamivudine et stavudine).Toutefois, en raison d’une importante variabilité, les intervalles deconfiance sont très larges. L’exposition plasmatique à la ribavirine n’apas semblé être affectée par l’administration concomitante d’inhibiteursnucléosidiques de la transcriptase inverse.
Une aggravation de l’anémie liée à la ribavirine a été rapportéelorsque la zidovudine fait partie du traitement de l’infection par le VIH,bien que le mécanisme exact reste à élucider. L’utilisation concomitante dela ribavirine et de la zidovudine n’est pas recommandée en raison d’unrisque accru d’anémie (voir rubrique 4.4). Il doit être envisagé deremplacer la zidovudine dans un traitement par association d’antirétrovirauxpré-existant. Ceci est particulièrement important chez les patients ayant unantécédent d’anémie induite par la zidovudine.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseDonnées précliniques : Un risque tératogène et/ou embryotoxiquesignificatif de la ribavirine a été démontré chez toutes les espècesanimales ayant fait l'objet d'études appropriées, à des doses trèsinférieures à la dose recommandée chez l'homme. Des malformations du crâne,du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractusgastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité des effetstératogènes ont augmenté avec la dose de ribavirine. La survie des fœtus etde la descendance était réduite.
Patientes : RIBAVIRINE BIOGARAN est contre-indiqué chez les femmes enceintes(voir rubrique 4.3 et rubrique 4.4). Toutes les précautions doivent êtreprises afin d'éviter la survenue d’une grossesse chez les patientes. Letraitement par RIBAVIRINE BIOGARAN ne doit être débuté qu’aprèsl’obtention d'un résultat négatif à un test de grossesse effectué justeavant l’initiation du traitement. Aucune méthode contraceptive n'étanttotalement fiable, il est impératif que les femmes en âge de procréerutilisent une méthode de contraception efficace pendant le traitement et dansles 4 mois qui suivent la fin du traitement ; pendant cette période, un testde grossesse doit être réalisé tous les mois. Si une grossesse survientpendant le traitement ou dans les 4 mois qui suivent son arrêt, la patientedoit être avertie du risque tératogène significatif de la ribavirine pourle fœtus.
Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines : Toutes lesprécautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d’une grossessechez les partenaires féminines des patients prenant RIBAVIRINE BIOGARAN. Laribavirine s'accumule dans les cellules et son élimination est très lente.Lors des études chez l'animal, la ribavirine a entraîné des modifications dusperme à des doses infracliniques. On ignore si la ribavirine présente dans lesperme exercera ses effets tératogènes connus sur l'ovule fécondé. Lespatients de sexe masculin ou leurs partenaires féminines en âge de procréerdoivent être informés de l’obligation d'utiliser une méthode decontraception efficace pendant le traitement par RIBAVIRINE BIOGARAN et dans les7 mois qui suivent son arrêt. Un test de grossesse doit être réalisé avantle début du traitement. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doiventêtre informés de l’obligation d'utiliser un préservatif afin de réduire aucours des rapports sexuels l’exposition de leur partenaire à laribavirine.
AllaitementL’excrétion de la ribavirine dans le lait maternel n’est pas connue. Enraison du risque d’effets indésirables chez le nourrisson allaité,l'allaitement doit être interrompu avant le début du traitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
RIBAVIRINE BIOGARAN n’a aucun effet ou un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois,le peginterféron alfa ou l'interféron alfa ou d’autres médicamentsutilisés en association avec la ribavirine peuvent avoir un effet. Se référerau RCP des médicaments utilisés en association avec la ribavirine pour de plusamples informations
4.8. Effets indésirables
Le profil de sécurité d’emploi de la ribavirine se caractériseprincipalement par une anémie hémolytique qui survient au cours des premièressemaines de traitement. L’anémie hémolytique peut résulter en unedétérioration de la fonction cardiaque et/ou une aggravation d’une maladiecardiaque préexistante. Des augmentations des taux d’acide urique et debilirubine indirecte associées à une hémolyse ont également été observéeschez certains patients (voir ci-dessous et rubrique 4.4). Les effets indésirables listés dans cette rubrique ont été rapportésdans les études cliniques et/ou dans le cadre de la notification spontanéeprincipalement lors de l’utilisation de la ribavirine en association avecl’interféron alfa-2a ou le peginterféron alfa-2a. Les évènements indésirables rapportés chez les patients recevant de laribavirine en association avec l’interféron alfa-2a sont identiques à ceuxrapportés avec la ribavirine en association avec le peginterféronalfa-2a. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité. Se référer également au RCP des médicaments utilisés en associationavec la ribavirine pour plus d'informations sur les effets indésirables de cesmédicaments. Hépatite chronique C Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés avec laribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a 180 µg ont étéessentiellement d’intensité légère à modérée. La plupart d’entre euxn’ont pas nécessité d’interrompre le traitement. Hépatite chronique C chez des patients non-répondeurs à un précédenttraitement Globalement, le profil de tolérance de la ribavirine en association aupeginterféron alfa-2a chez des patients non-répondeurs à un précédenttraitement était similaire à celui des patients naïfs. Dans une étudeclinique chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement parinterféron alpha-2b pégylé/ribavirine, traités soit pendant 48 semaines,soit pendant 72 semaines, la fréquence d’arrêt du traitement parpeginterféron alfa-2a et du traitement par la ribavirine pour cause d’effetsindésirables ou d’anomalies biologiques était de 6% et 7%, respectivementdans les bras 48 semaines et de 12% et 13%, respectivement dans les bras72 semaines. De façon similaire pour les patients avec une cirrhose ouévoluant vers une cirrhose, la fréquence d’arrêt du traitement parpeginterféron alfa-2a et du traitement par la ribavirine était plus élevéedans les bras traités pendant 72 semaines (13% et 15%) que dans les brastraités pendant 48 semaines (6% et 6%). Les patients qui ont arrêté unprécédent traitement par interféron alpha-2b pégylé/ribavirine à caused’une toxicité hématologique ont été exclus du recrutement danscette étude. Dans une autre étude clinique, des patients non-répondeurs avec unefibrose sévère ou une cirrhose (Score d’Ishak de 3 à 6) et une numérationplaquettaire initiale basse de 50 000/mm3 ont été traités pendant48 semaines. Les anomalies hématologiques observées pendant les20 premières semaines de l’étude ont inclus : une anémie (26 % despatients avaient un taux d’hémoglobine < 10 g/dl), une neutropénie (30%avaient un nombre absolu de neutrophiles < 750/mm3) et une thrombopénie (13%avaient une numération plaquettaire < 50 000/mm3) (voirrubrique 4.4). Co-infection par les Virus de l’Hépatite chronique C et del’Immunodéficience Humaine Chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC, le profil desévènements indésirables cliniques rapportés avec le peginterféron alfa-2a,administré seul ou en association avec la ribavirine, a été similaire àcelui enregistré chez des patients mono-infectés par le VHC. Chez les patientsco-infectés par le VIH et le VHC traités par la ribavirine en association avecle peginterféron alfa-2a, d’autres effets indésirables ont été rapportéschez ≥ 1% à ≤ 2% des patients : hyperlactatémie/acidose lactique,grippe, pneumonie, troubles émotionnels, apathie, douleurs pharyngolaryngées,chéilite, lipodystrophie acquise et chromaturie. Le traitement parpeginterféron alfa-2a a été associé à des diminutions du nombre absolu deCD4 dans les 4 premières semaines de traitement, sans entraîner de diminutiondu pourcentage de CD4. Cette diminution du nombre de CD4 a été réversible àla suite d’une diminution posologique ou de l’arrêt du traitement. Aucunimpact négatif sur le contrôle de la virémie VIH n'a été observé pendantle traitement par peginterféron alfa-2a ou durant le suivi. Les donnéesconcernant la tolérance chez des patients co-infectés dont le nombre de CD4est <200/µl sont limitées (voir le RCP du peginterféron alfa-2a). Le Tableau 4 présente les effets indésirables rapportés chez despatients ayant reçu la ribavirine principalement en association avec lepeginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a. Tableau 4 : Effets indésirables rapportés avec la ribavirineprincipalement en association avec le peginterféron alfa-2a ou l’interféronalfa-2a chez des patients infectés par le VHC| Système /organe | Très fréquent ≥1/10 | Fréquent ≥1/100, < 1/10 | Peu fréquent ≥1/1000, < 1/100 | Rare ≥1/10 000, < 1/1000 | Très rare <1/10 000 | Fréquence inconnue* |
| Infections et infestations | infection respiratoire haute, bronchite, candidose orale, herpès | infection respiratoire basse, pneumonie, infection urinaire, infectioncutanée | endocardite, otite externe | |||
| Affections hématologi-ques et du système lymphatique | Anémie neutropénie | thrombocyto-pénie, lymphadéno-pathie | pancytopénie | anémie aplasique | érythroblasto-pénie | |
| Affections du système immunitaire | sarcoïdose, thyroïdite | anaphylaxie, lupus érythémateux aigu disséminé, polyarthriterhumatoïde | purpura thrombocyto-pénique idiopathique, purpura thrombotiquethrombocyto-pénique | rejet de greffe de foie et de rein, syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada | ||
| Affections endocrinien-nes | hypothyroïdie, hyperthyroïdie | diabète | ||||
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | anorexie | déshydratation | ||||
| Affections psychiatriques | dépression, insomnie | altération de l'humeur, troubles de l’affect, anxiété, agressivité,nervosité, diminution de la libido | idées suicidaires, hallucinations, irritabilité | suicide, trouble psychotique | manie, troubles bipolaires, idées d’homicide | |
| Affections du système nerveux | céphalées, vertiges, difficultés de concentra-tion | troubles de la mémoire, syncope, faiblesse, migraine, hypoesthésie,hyperesthésie, paresthésie, tremblements, dysgueusie, cauchemars,somnolence | neuropathie périphérique | coma, convulsions, paralysie faciale | Ischémie cérébrale | |
| Affections oculaires | vision floue, douleur oculaire, inflammation oculaire, xérophtalmie | hémorragie rétinienne | neuropathie optique, œdème papillaire, trouble vasculaire rétinien,rétinopathie, ulcère de la cornée | perte de la vision | décollement séreux de la rétine | |
| Affections de l’oreille et du labyrinthe | vertiges, otalgie, acouphènes | perte d’audition | ||||
| Affections cardiaques | tachycardie, palpitations, œdème périphérique | infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, angor, tachycardiesupraventricu-laire, arythmie, fibrillation auriculaire, péricardite | ||||
| Affections vasculaires | bouffées vasomotrices, hypotension | hypertension | hémorragie cérébrale, vascularite | |||
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | dyspnée, toux | dyspnée d'effort, épistaxis, rhinopharyngite, congestion des sinus,congestion nasale, rhinite, angine | respiration sifflante | pneumopathie interstitielle avec issue fatale, embolie pulmonaire | ||
| Affections gastro-intestinales | diarrhée, nausée, douleurs abdominales | vomissements, dyspepsie, dysphagie, ulcération buccale, gingivorragie,glossite, stomatite, flatulences, constipation, sécheresse de la bouche | hémorragie digestive, chéilite, gingivite | ulcère gastro-duodénal, pancréatite | Colite ischémique, colite ulcérative, pigmentation de la langue | |
| Affections hépato-biliaires | dysfonction hépatique | insuffisance hépatique, cholangite, stéatose hépatique | ||||
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | alopécie, dermatite, prurit, sécheresse cutanée | rash, hypersudation psoriasis, urticaire, eczéma, trouble cutané,réaction de photosensibilité, sueurs nocturnes | nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, angioedème,érythème polymorphe | |||
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | myalgies, arthralgies | lombalgie, arthrite, faiblesse musculaire, douleurs osseuses, cervicalgie,douleur musculosque-lettique, crampes musculaires | myosite | rhabdomyo-lyse | ||
| Affections du rein et des voies urinaires | insuffisance rénale, syndrome néphrotique | |||||
| Affections des organes de reproduction et du sein | impuissance | |||||
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | fièvre, frissons, douleur, asthénie, fatigue, irritabilité | douleur thoracique, syndrome pseudo-grippal, malaise, léthargie, boufféesde chaleur, soif | ||||
| Investigations | perte de poids | |||||
| Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | surdosage |
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.ansm.sante.fr“>www.ansm.sante.fr.
4.9. Surdosage
Aucun cas de surdosage de ribavirine n'a été rapporté dans les essaiscliniques. Des cas d'hypocalcémie et d'hypomagnésémie ont été observéschez des personnes ayant reçu des doses 4 fois supérieures aux dosesmaximales recommandées. Dans la majorité de ces cas, la ribavirine a étéadministrée par voie intraveineuse. En raison du volume de distributionimportant de la ribavirine, des quantités significatives de ribavirine ne sontpas efficacement éliminées par hémodialyse.5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Nucléosides et nucléotides (àl'exclusion des inhibiteurs de la transcriptase inverse), code ATC :J05A B04.
Mécanisme d’actionLa ribavirine est un analogue nucléosidique de synthèse, qui a montré invitro une activité à l'égard de certains virus à ADN et à ARN. Lemécanisme par lequel la ribavirine exerce ses effets contre le VHC estinconnu.
Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités parpeginterféron alfa-2a 180 µg, les taux d'ARN du VHC baissent selon une courbebiphasique. La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heuresqui suivent la première dose de peginterféron alfa-2a et elle est suivied’une seconde phase de déclin qui se prolonge sur les 4 à 16 semainessuivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée. Laribavirine n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale aucours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités parl'association de la ribavirine et d'interféron alfa-2a pegylé oud'interféron alfa.
Des formulations orales de la ribavirine en monothérapie ont fait l'objet deplusieurs essais cliniques dans le traitement de l'hépatite chronique C. Lesrésultats de ces études ont montré que la ribavirine en monothérapie nepermettait pas d'éliminer le virus de l'hépatite C (ARN du VHC) nid'améliorer l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et6 mois de suivi.
Efficacité et sécurité cliniqueRésultats des études chez les patients naïfs
L’étude NV 15801 (1121 patients traités) a comparé l’efficacité de48 semaines de traitement par peginterféron alfa-2a (180 µg une fois parsemaine) et ribavirine (1000/1200 mg par jour) à l’efficacité depeginterféron alfa-2a utilisé en monothérapie ou de l’associationinterféron alfa-2b et ribavirine. L’association peginterféron alfa-2a et laribavirine était significativement plus efficace que l’associationinterféron alfa-2b et ribavirine ou que peginterféron alfa-2a enmonothérapie.
Les schémas thérapeutiques, la durée du traitement et les réponsesvirologiques des patients atteints d’une mono-infection par le VHC sontprésentés dans les tableaux 5 et 6. La réponse virologique est définie parla non-détection d'ARN du VHC avec le test COBAS AMPLICORÔ VHC, version 2.0(limite de détection 100 copies/ml, soit l'équivalent de 50 UnitésInternationales/ml) et la réponse prolongée est représentée par lanon-détection d’ARN du VHC approximativement 6 mois après la fin dutraitement.
| Tableau 5 : Réponses virologiques dans l’ensemble de la population(incluant les patients non-cirrhotiques et cirrhotiques) | ||
| Etude NV15801 | ||
| Ribavirine 1000/1200 mg & Peginterféron alfa-2a 180 µg (N = 453) 48 semaines | Ribavirine 1000/1200 mg & Interféron alfa-2b 3 MUI (N = 444) 48 semaines | |
| Réponse à la fin du traitement | 69 % | 52 % |
| Réponse prolongée tous génotypes | 54 %* | 45 % |
L’intervalle de confiance à 95 % est de 3 à 16 % p = 0,003 (Test deCochran-Mantel-Haenszel)
Les réponses virologiques des patients mono-infectés par le VHC traitéspar la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a oul’interféron alfa-2b, en fonction du génotype et de la charge viraleinitiale sont présentées dans le tableau 6.
| Tableau 6 : Réponse virologique prolongée en fonction du génotype et de lacharge virale initiale après un traitement par la ribavirine en associationavec le peginterféron alfa-2a | ||||||
| Etude NV15801 | ||||||
| Ribavirine 1000/1200 mg & PEG-IFN alfa-2a 180 µg 48 semaines | Ribavirine 1000/1200 mg & Interferon alfa-2b 3 MUI 48 semaines | |||||
| Génotype 1 Charge virale faible Charge virale élevée | 45 % (134/298) 53 % (61/115) 40 % (73/182) | 36 % (103/285) 44 % (41/94) 33 % (62/189) | ||||
| Génotype 2/3 Charge virale faible Charge virale élevée | 71 % (100/140) 76 % (28/37) 70 % (72/103) | 61 % (88/145) 65 % (34/52) 58 % (54/93) | ||||
| Génotype 4 | 77 % (10/13) | 45 % (5/11) | ||||
Charge virale faible : £ 800 000 UI/ml
Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml
Ribavirine en association avec l’interféron alfa-2a
L'efficacité thérapeutique de l'interféron alfa-2a seul et en associationavec la ribavirine a été comparée dans des essais cliniques chez des patientsn'ayant jamais été traités et des patients rechuteurs qui présentaient unehépatite chronique C prouvée sur le plan virologique, biochimique ethistologique. Six mois après la fin du traitement, la réponse virologique etbiochimique prolongée ainsi que l'amélioration histologique ont étéévaluées.
Le taux de réponses virologiques et biochimiques prolongées a étémultiplié par 10 (de 4 % à 43 % ; p<0,01) chez les patients rechuteurs (M23136; N = 99). L'efficacité de l'association thérapeutique a également étéconfirmée par le taux de réponses en fonction du génotype ou de la chargevirale initiale du VHC. Dans les groupes association et interféron seul, lestaux de réponses prolongées étaient respectivement de 28 % versus 0 % chezles patients infectés par le VHC de génotype 1 et de 58 % versus 8 % chezles patients infectés par le VHC de génotype non-1. De plus, l'améliorationhistologique était en faveur de l'association thérapeutique.
Une étude publiée sur un petit effectif de patients, n'ayant jamais ététraités (N = 40), a donné des résultats significatifs avec l'interféronalfa-2a (3 MUI 3 fois par semaine) et la ribavirine (monothérapie 6 % vsassociation 48 %, p<0,04).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionAprès administration orale d'une dose unique de la ribavirine, l'absorptionde la ribavirine est rapide (Tmax médian = 1 – 2 heures). La demi-viemoyenne d'élimination de la ribavirine après administration d'une dose uniquede ribavirine varie entre 140 et 160 heures. Les données bibliographiques surla ribavirine montrent que l'absorption est importante, avec environ 10 % de ladose marquée retrouvés dans les fèces. Cependant, la biodisponibilitéabsolue est d'environ 45 %-65 %, ce qui semble dû à un effet de premierpassage hépatique. Il existe une relation approximativement linéaire entre ladose et l'ASCtf après l'administration de doses uniques de 200 à 1200 mg deribavirine. Après l'administration d'une dose unique de 600 mg de laribavirine, la clairance apparente moyenne de ribavirine varie entre 22 et29 litres/heure. Suite à l'administration de la ribavirine, le volume dedistribution est environ de 4500 litres. La ribavirine ne se lie pas auxprotéines plasmatiques.
Il a été montré que la ribavirine présente une variabilitépharmacocinétique intra- et inter-individuelle élevée après l'administrationde doses orales uniques de ribavirine (variabilité intra-individuelle £ 25 %pour l'ASC comme pour la Cmax), ce qui pourrait être dû à un important effetde premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur ducompartiment sanguin.
DistributionLe transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques aété plus largement étudié dans les hématies ; il s'effectue essentiellementpar l'intermédiaire d'un transporteur de nucléosides de type es. Ce type detransporteur est présent dans presque tous les types de cellules etexpliquerait l'important volume de distribution de la ribavirine. Le rapport desconcentrations de ribavirine entre le sang total et le plasma est d'environ 60/1; l'excès de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotidesde la ribavirine, séquestrés dans les hématies.
BiotransformationLa ribavirine est métabolisée par deux voies : 1) une voie dephosphorylation réversible, 2) une voie de dégradation impliquant unedéribosylation et une hydrolyse des liaisons amide pour donner un métabolitecarboxyacide triazolé. La ribavirine et ses deux métabolites, le carboxamidetriazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par voie rénale.
ÉliminationLors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule massivementdans le plasma, l'ASC12h étant six fois plus élevée qu'après uneadministration unique, selon les données de la littérature. Après uneadministration orale de 600 mg 2 fois par jour, l'état d'équilibre a étéatteint en 4 semaines environ, avec des concentrations plasmatiques proches de2200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie était d'environ 300 h, cequi reflète sans doute la lenteur de l'élimination à partir des compartimentsextra-plasmatiques.
Effet de la nourriture : La biodisponibilité d'une dose orale unique de600 mg de ribavirine a été augmentée par la prise d'un repas riche engraisses. Les paramètres d'exposition à la ribavirine que sont l'ASC0–192het la Cmax ont augmenté de 42 % et 66 %, respectivement, lorsque laribavirine était prise avec un petit déjeuner riche en graisses au lieud'être pris à jeun. La signification clinique des résultats de cette étudeà dose unique est inconnue. L'exposition à la ribavirine après administrationréitérée avec de la nourriture était comparable entre les patients recevantla ribavirine avec le peginterféron alfa-2a ou la ribavirine avec l'interféronalfa-2b. Pour obtenir les concentrations plasmatiques optimales de laribavirine, il est recommandé de prendre la ribavirine pendant un repas.
Fonction rénale : La clairance de la ribavirine est diminuée chez lespatients dont la clairance de la créatinine est ≤ 50 ml/min, y compris chezles patients en insuffisance rénale au stade terminal (IRST) en hémodialysechronique, à une valeur d’environ 30 % de la valeur observée chez lespatients ayant une fonction rénale normale. Sur la base d’une étude avec unfaible effectif de patients présentant une insuffisance rénale modérée ousévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) et recevant des dosesjournalières réduites de ribavirine de 600 mg et 400 mg respectivement, il aété observé une exposition plasmatique à la ribavirine (ASC) de 20 à 30%supérieure à celle observée chez les patients avec une fonction rénalenormale (clairance de la créatinine > 80 ml/min) recevant la dose standardde ribavirine. Chez les patients en IRST en hémodialyse chronique et ayantreçu une dose journalière de ribavirine de 200 mg, l’exposition (ASC)moyenne à la ribavirine s’est avérée environ 20 % inférieure par rapportaux patients avec une fonction rénale normale recevant la dose journalièrestandard de ribavirine de 1000/1200 mg. La ribavirine plasmatique est éliminéepar hémodialyse avec un taux d’extraction d’environ 50 %. Cependant, enraison du volume de distribution important de la ribavirine, des quantitéssignificatives de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées del’organisme par hémodialyse. Une augmentation de la fréquence desévènements indésirables a été observée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale modérée et sévère recevant les doses évaluées danscette étude.
Sur la base de modélisations et simulations pharmacocinétiques, desadaptations posologiques sont recommandées chez les patients présentant uneinsuffisance rénale significative (voir rubrique 4.2). Il est attendu que lestaux d’exposition plasmatiques à la ribavirine aux doses ajustées soientcomparables à ceux atteints chez les patients ayant une fonction rénalenormale recevant la dose standard de ribavirine. La plupart des dosesrecommandées découlent de modélisations et simulations pharmacocinétiques etn’ont pas été étudiées lors des essais cliniques.
Fonction hépatique : La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique,chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ousévère (classification de Child-Pugh A, B ou C), est similaire à celleobservée chez les sujets sains.
Personnes âgées de plus de 65 ans : Aucune étude pharmacocinétiquespécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Toutefois, dans uneétude publiée de pharmacocinétique de population, l'âge n'est pas apparucomme un facteur important pour la cinétique de la ribavirine ; le facteurdéterminant est la fonction rénale.
Patients de moins de 18 ans : Se référer au RCP des médicaments indiquésen association avec la ribavirine pour cette population.
Une analyse pharmacocinétique de la ribavirine n'a pas été effectuée chezles patients de moins de 18 ans.
Pharmacocinétique de population : Une analyse pharmacocinétique depopulation a été réalisée en utilisant des concentrations plasmatiquesprovenant de cinq études cliniques. Alors que le poids et la race constituaientdes co-variables statistiquement significatifs dans le modèle de clairance,seul le facteur poids a été cliniquement significatif. La clairance aaugmenté en fonction du poids, une variation entre 17,7 et 24,8 L/h étantattendue pour une gamme de poids allant de 44 à 155 kg. La clairance de lacréatinine (supérieure à 34 ml/min) n’a pas modifié la clairance de laribavirine.
Passage dans le liquide séminal : Le passage de la ribavirine dans leliquide séminal a été étudié. Les concentrations de ribavirine dans leliquide séminal sont environ deux fois supérieures à celles observées dansle sérum. Cependant, l’exposition systémique à la ribavirine d’unepartenaire après un rapport sexuel avec un patient traité, a été estimée etdemeure très limitée par rapport aux concentrations plasmatiquesthérapeutiques de la ribavirine.
5.3. Données de sécurité préclinique
La ribavirine est embryotoxique et/ou tératogène, à des doses trèsinférieures à celles recommandées chez l'homme, chez toutes les espècesanimales chez lesquelles les études ont été conduites. Des malformations ducrâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et dutractus gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévéritédes effets tératogènes ont augmenté avec la dose de ribavirine. La survie desfœtus et de la descendance était réduite.
Les hématies ont constitué la cible principale de la toxicité de laribavirine dans les études chez l'animal en particulier chez le chien et lesinge. Une anémie s'observe peu après le début de l'administration, mais estrapidement réversible à l'arrêt du traitement. Une anémie hypoplasique aété observée uniquement chez le rat à la dose élevée de 160 mg/kg/jourdans une étude de toxicité subaiguë.
Une leucopénie et/ou une lymphopénie ont été observées de manièrerégulière dans les études de toxicité par administration réitérée chez lechien et les rongeurs, et de façon transitoire chez le singe lors d'une étudede toxicité subaiguë. Les études de toxicité par administration réitéréechez le rat ont montré une déplétion lymphocytaire dans le thymus et/ou unedéplétion des zones des ganglions lymphatiques mésentériques et des zonesspléniques dépendantes du thymus (manchon lymphoïde périartériel, pulpeblanche). Après administration réitérée de ribavirine chez le chien, uneaugmentation de la dilatation et de la nécrose des cryptes du duodénum a étéobservée, ainsi qu'une inflammation du petit intestin et une érosion del'iléon.
Dans les études par administration réitérée conduites chez la souris pourdéterminer les effets de la ribavirine sur les testicules et le sperme, desanomalies du sperme ont été observées à des doses très inférieures auxdoses thérapeutiques. A l'arrêt du traitement, la toxicité testiculaire dela ribavirine a pratiquement disparu en un ou deux cycles despermatogenèse.
Les études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine possède unecertaine activité génotoxique. La ribavirine a été active sur l'essai detransformation in vitro. Une activité génotoxique a également été observéelors du test du micronoyau chez la souris (in vivo). Un essai de dominant létalchez le rat a été négatif, ce qui indique que si des mutations surviennentchez le rat, elles ne sont pas transmises par les gamètes mâles. La ribavirineest potentiellement cancérogène chez l'homme.
L'administration conjointe de la ribavirine et du peginterféron alfa-2a n'apas eu d'effet toxique inattendu chez le singe. La principale modification liéeau traitement était une anémie légère à modérée, réversible, dont lasévérité était supérieure à celle observée avec chacune des substancesutilisées seules.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Noyau
Croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, inuline.
Pelliculage
Opadry 02F34054 marron (hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol,talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172)).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
14, 28 56 ou 84 comprimés en flacon PEHD.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BIOGARAN
15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE
92700 COLOMBES
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 416 829 7 1 : 14 comprimés en flacon PEHD
· 34009 416 830 5 3 : 28 comprimés en flacon PEHD
· 34009 416 831 1 4 : 56 comprimés en flacon PEHD
· 34009 416 832 8 2 : 84 comprimés en flacon PEHD
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle, réservée auxspécialistes et/ou services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie,médecine interne ou infectiologie.
Renouvellement non restreint.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement: Le médecin devra mentionner sur l’ordonnance qu’il a donné aux patientscomme aux patientes, toutes les informations concernant les risques liés à uneéventuelle grossesse, et, pour les femmes traitées, que les tests de grossessetels que précisés dans le résumé des caractéristiques du produit ont étéréalisés.
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