RILMENIDINE SANDOZ 1 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RILMENIDINE SANDOZ 1 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dihydrogénophos­phate derilménidine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..1,544 mg

Quantité correspondant à rilménidineba­se...........­.............­.............­.............­.............­..........1,000 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée est de 1 comprimé par jour en une seule prisele matin.

En cas de résultats insuffisants après un mois de traitement, la posologiepeut être portée à 2 comprimés par jour, en 2 prises (1 comprimé matinet soir), au début des repas.

Par sa bonne acceptabilité clinique et biologique, la rilménidine peutêtre administrée chez l'hypertendu âgé et chez l'hypertendu diabétique.

Chez l'insuffisant rénal, si la clairance de la créatinine est supérieureà 15 ml/min, pas de modification posologique de principe.

Le traitement doit être poursuivi indéfiniment.

En raison de l’absence de données, l’utilisation de la rilménidine chezles enfants n’est pas recommandée.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· états dépressifs graves,

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <15 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ne jamais interrompre brutalement le traitement, mais diminuerprogres­sivement la posologie.

Comme avec tous les antihypertenseurs, chez les malades présentant desantécédents vasculaires récents (accident vasculaire cérébral, infarctus dumyocarde), l'administration de rilménidine se fera sous surveillance médicalerégulière.

Compte tenu du risque de diminution de la fréquence cardiaque et de survenuede bradycardie lors d’un traitement par rilménidine, l’initiation dutraitement doit être évaluée avec attention chez les patients présentant unebradycardie ou ayant des facteurs de risque de bradycardie (par exemple chez lespersonnes âgées, les patients ayant une maladie du sinus, un blocauriculo-ventriculaire, une insuffisance cardiaque préexistante, ou tout autreétat où la fréquence cardiaque est maintenue par un tonus sympathiqueex­cessif). Le suivi de la fréquence cardiaque, particulièrement dans les4 premières semaines de traitement, est recommandé chez de tels patients.

La prise d'alcool est déconseillée pendant le traitement (voirrubrique 4.5).

L’association avec les bêta-bloquants utilisés dans le traitement del’insuffisance cardiaque est déconseillée (voir rubrique 4.5).

En raison d’une possibilité de survenue d’hypotension orthostatique, lespatients âgés doivent être informés du risque accru de chute.

L’association avec l’oxybate de sodium est déconseillée (voirrubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Alcool (boisson ou excipients)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altérationde la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules etl'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et demédicaments contenant de l'alcool.

Bêta-bloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque

Diminution centrale du tonus sympathique et effet vasodilatateur desantihyperten­seurs centraux, préjudiciables en cas d'insuffisance cardiaquetraitée par bêta-bloquant et vasodilatateur.

Sodium (oxybate de)

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Augmentation importante de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal dutraitement par l'antihypertenseur central.

Eviter l'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central.Surve­illance clinique.

Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine,silo­dosine, tamsulosine, terazosine)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

Anti-hypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque majoré d’hypotensionor­thostatique.

Autres médicaments sédatifs : dérivés morphiniques (analgésiques,an­titussifs et traitements de substitution), neuroleptiques, barbituriques,ben­zodiazépines, anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, leméprobamate), hypnotiques, antidépresseurs sédatifs (amitriptyline,do­xépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), antihistaminiques H1sédatifs, antihypertenseurs centraux, baclofène et thalidomide.

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Risque de majoration d’une hypotension orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de300 grossesses) sur l’utilisation de la rilménidine chez la femmeenceinte.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation dela rilménidine pendant la grossesse.

On ne sait pas si la rilménidine/mé­tabolites sont excrétés dans le laitmaternel humain.

Les données pharmacodynami­ques/toxicolo­giques disponibles chezl’animal ont mis en évidence l’excrétion de rilménidine/mé­tabolitesdans le lait.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

La rilménidine ne doit pas être utilisée pendant l’allaitement.

Les études de reproduction chez le rat ont montré que la rilménidinen’avait pas d’effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude spécifique sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n’a été réalisée.

Cependant, la somnolence étant un effet indésirable fréquent, il convientd’attirer l’attention des patients sur leur aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

A la dose de 1 mg en une prise quotidienne, au cours des étudescontrôlées, l'incidence des effets indésirables est comparable à celleobservée sous placebo.

A la dose de 2 mg par jour de rilménidine, les études contrôléescom­paratives versus clonidine à la dose de 0,15 à 0,30 mg/jour oualphaméthyldopa à la dose de 500 à 1000 mg/jour, ont montré quel'incidence des effets indésirables était significativement inférieure àcelle observée sous clonidine ou alphaméthyldopa.

Les effets indésirables ou évènements suivants ont été rapportés etlistés selon les fréquences suivantes : Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent(≥ 1/100, < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), Rare (≥1/10000, < 1/1000), Très Rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (nepeut être estimée sur la base des données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les données relatives à l’absorption massive de rilménidine sont trèslimitées. Les symptômes prévisibles dans une telle éventualité seraient unehypotension marquée et des troubles de la vigilance.

Le traitement du surdosage doit être symptomatique. En cas d’hypotension­marquée, le traitement, en complément du lavage gastrique, peut comprendre dessympathomi­métiques. La rilménidine est faiblement dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antihypertenseur, adrénolytique à actioncentrale, agoniste des récepteurs à l’imidazoline, Code ATC : C02AC06.

La rilménidine, oxazoline à propriétés antihypertensives, agit à la foissur les structures vasomotrices bulbaires et en périphérie. La rilménidinepossède une sélectivité plus grande pour les récepteurs aux « imidazolines» que pour les alpha-2 adrénorécepteurs cérébraux, ce qui la différenciedes alpha-2 agonistes de référence.

La rilménidine exerce un effet anti-hypertenseur dose-dépendant chez le ratgénétiquement hypertendu. La rilménidine ne s'accompagne des effetsneurophar­macologiques centraux habituellement observés avec lesalpha-2 agonistes qu'à des doses supérieures à la dose antihypertensive chezl'animal. L'effet sédatif central notamment semble moins marqué.

Cette dissociation entre l'activité antihypertensive et les effetsneurophar­macologiques est confirmée chez l'homme.

La rilménidine exerce une activité antihypertensive dose-dépendante surles pressions artérielles systolique et diastolique en position couchée etdebout. Aux doses thérapeutiques, 1 mg par jour en une prise ou 2 mg par jouren deux prises, les études à double insu contre placebo et produit deréférence ont démontré l'efficacité antihypertensive de la rilménidinedans l'hypertension artérielle légère et modérée. Cette efficacité semaintient au cours du nycthémère et à l'effort. Ces résultats sontconfirmés à long terme sans échappement thérapeutique.

A la dose de 1 mg par jour, les études à double insu contre placebo ontmontré que la rilménidine ne modifie pas les tests de vigilance ; l'incidencedes effets latéraux (somnolence, sécheresse de bouche, constipation) nediffère pas de celle du placebo.

A la dose de 2 mg par jour, les études à double insu contre alpha2 agoniste de référence administré à dose équihypotensive ont montré quel'incidence de ces effets latéraux est significativement inférieure enintensité et en fréquence sous rilménidine.

· La rilménidine aux doses thérapeutiques respecte la fonction cardiaque,n'en­traîne pas de rétention hydrosodée et ne perturbe pas l'équilibremé­tabolique :

o la rilménidine garde une activité antihypertensive significative24 heures après la prise, avec baisse des résistances périphériques­totales, sans variation du débit cardiaque. Les indices de contractilité etl'électrophy­siologie cardiaque ne sont pas modifiés,

o la rilménidine respecte l'adaptation à l'orthostatisme, en particulierchez le sujet âgé, et l'adaptation physiologique de la fréquence cardiaque àl'effort,

o la rilménidine n'entraîne pas de variation du débit sanguin rénal, dela filtration glomérulaire ou de la fraction de filtration et ne modifie pas lafonction rénale,

o la rilménidine respecte la glycorégulation, y compris chez lediabétique insulinodépendant ou non, et ne modifie pas les paramètres dumétabolisme lipidique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption est :

· rapide : la concentration plasmatique maximale, de 3,5 ng/ml, estatteinte 1 h 30 à 2 heures après l'absorption d'une dose unique de 1 mg derilménidine,

· totale : la biodisponibilité absolue est de 100 %, sans effet de premierpassage hépatique,

· régulière : les variations interindividuelles sont faibles etl'ingestion concomitante d'aliments ne modifie pas la quantité biodisponible ;le taux d'absorption ne varie pas aux doses thérapeutiques recommandées.

La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 10 %. Le volume dedistribution est de 5 l/kg.

La rilménidine est très faiblement biotransformée. Les métabolites sontretrouvés à l'état de traces dans les urines et sont issus de l'hydrolyse ducycle oxazoline ou de son oxydation. Ces métabolites n'ont pas d'activitéalpha 2 agoniste.

La rilménidine est éliminée essentiellement par voie rénale : 65 % de ladose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. Laclairance rénale représente les deux tiers de la clairance totale.

La demi-vie d'élimination est de 8 heures : elle n'est pas modifiée par ladose administrée ni en administration répétée. La durée d'actionpharma­cologique est plus longue, l'activité antihypertensive se maintenant defaçon significative 24 h après la dernière prise, chez l'hypertendu traitéà la dose de 1 mg par jour.

En administration répétée, l'état d'équilibre est atteint dès le 3èmejour ; l'étude des taux plasmatiques pendant 10 jours montre leurstabilité.

La surveillance à long terme des taux plasmatiques chez le patienthypertendu (traitement pendant 2 ans) a établi que les concentration­splasmatiques de rilménidine restent stables.

Chez le sujet âgé

Les études de pharmacocinétique chez les patients âgés de plus de 70 ansmontrent une demi-vie d'élimination de 12 heures.

Chez l'insuffisant hépatique

La demi-vie d'élimination est de 11 heures.

Chez l'insuffisant rénal

Du fait de son élimination essentiellement rénale, un ralentissement del'élimination est observé, proportionnel au degré de l'insuffisance rénale.Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine inférieure à 15 ml/min), la demi-vie d'élimination est d'environ35 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études portant sur la toxicitéaigüe, la toxicité à doses répétées, la genotoxicité/mu­tagénicité, lepotentiel cancérigène, et la toxicité sur la reproduction, n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme.

Des effets indésirables sur le développement péri et post-natal(diminution du poids corporel du nouveau-né) ont uniquement été observés àdes doses toxiques pour la mère.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, crospovidone, acide stéarique, talc, silicecolloïdale anhydre.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 15, 20, 30, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 381 580 8 3 : 10 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 381 581 4 4 : 15 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 381 582 0 5 : 20 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 381 583 7 3 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 381 584 3 4 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 381 586 6 3 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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