RILMENIDINE ZYDUS 1 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RILMENIDINE ZYDUS 1 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rilménidine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...1 mg

Sous forme de dihydrogénophos­phate de rilménidine.

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie recommandée est de 1 comprimé par jour en une seule prisele matin.

En cas de résultats insuffisants après un mois de traitement, la posologiepeut être portée à 2 comprimés par jour, en 2 prises (1 comprimé matinet soir), au début des repas.

Par sa bonne acceptabilité clinique et biologique, la rilménidine peutêtre administrée chez l'hypertendu âgé et chez l'hypertendu diabétique.

Chez l'insuffisant rénal, si la clairance de la créatinine est supérieureà 15 ml/min, pas de modification posologique de principe.

Le traitement doit être poursuivi indéfiniment.

Population pédiatrique

En raison de l’absence de données, l’utilisation de RILMENIDINE ZYDUSchez les enfants n’est pas recommandée.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Etats dépressifs graves,

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <15 ml/min.),

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ne jamais interrompre brutalement le traitement, mais diminuerprogres­sivement la posologie.

Comme avec tous les antihypertenseurs, chez les malades présentant desantécédents vasculaires récents (accident vasculaire cérébral, infarctus dumyocarde), l'administration de rilménidine se fera sous surveillance médicalerégulière.

Compte tenu du risque de diminution de la fréquence cardiaque et de survenuede bradycardie lors d’un traitement par rilménidine, l’initiation dutraitement doit être évaluée avec attention chez les patients présentant unebradycardie ou ayant des facteurs de risque de bradycardie (par exemple chez lespersonnes âgées, les patients ayant une maladie du sinus, un blocauriculo-ventriculaire, une insuffisance cardiaque préexistante, ou tout autreétat où la fréquence cardiaque est maintenue par un tonus sympathiqueex­cessif). Le suivi de la fréquence cardiaque, particulièrement dans les4 premières semaines de traitement, est recommandé chez de tels patients.

La prise d'alcool est déconseillée pendant le traitement (voirrubrique 4.5).

L’association avec les bêta-bloquants utilisés dans le traitement del’insuffisance cardiaque est déconseillée (voir rubrique 4.5).

En raison d’une possibilité de survenue d’hypotension orthostatique, lespatients âgés doivent être informés du risque accru de chute.

L’association avec l’oxybate de sodium est déconseillée (voirrubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Alcool (boisson ou excipients)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altérationde la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules etl'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et demédicaments contenant de l'alcool.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque

Diminution centrale du tonus sympathique et effet vasodilatateur desantihyperten­seurs centraux, préjudiciables en cas d'insuffisance cardiaquetraitée par bêtabloquant et vasodilatateur.

+ Sodium (oxybate de)

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Bêtabloquants (Sauf esmolol)

Augmentation importante de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal dutraitement par l'antihypertenseur central. Eviter l'arrêt brutal du traitementpar l'antihypertenseur central. Surveillance clinique.

+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine,silo­dosine, tamsulosine, terazosine)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique.

+ Anti-hypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

+ Autres médicaments sédatifs : dérivés morphiniques (analgésiques,an­titussifs et traitements de substitution), neuroleptiques, des barbituriques,ben­zodiazépines, anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, leméprobamate), hypnotiques, antidépresseurs sédatifs (amitriptyline,do­xépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), antihistaminiques H1sédatifs, antihypertenseurs centraux, baclofène et thalidomide.

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machine.

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique

Risque de majoration d'une hypotension orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de300 grossesses) sur l’utilisation de la rilménidine chez la femmeenceinte.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation­d’RILMENIDINE ZYDUS pendant la grossesse.

On ne sait pas si la rilménidine/mé­tabolites sont excrétés dans le laitmaternel humain.

Les données pharmacodynami­ques/toxicolo­giques disponibles chezl’animal ont mis en évidence l’excrétion de rilménidine/mé­tabolitesdans le lait.

Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu.

RILMENIDINE ZYDUS ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Les études de reproduction chez le rat ont montré que la rilménidinen’avait pas d’effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude spécifique sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n’a été réalisée.

Cependant, la somnolence étant un effet indésirable fréquent, il convientd’attirer l’attention des patients sur leur aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

A la dose de 1 mg en une prise quotidienne, au cours des étudescontrôlées, l'incidence des effets indésirables est comparable à celleobservée sous placebo.

A la dose de 2 mg par jour de rilménidine, les études contrôléescom­paratives versus clonidine à la dose de 0,15 à 0,30 mg/jour oualphaméthyldopa à la dose de 500 à 1000 mg/jour, ont montré quel'incidence des effets indésirables était significativement inférieure àcelle observée sous clonidine ou alphaméthyldopa.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables ou évènements suivants ont été rapportés etlistés selon les fréquences suivantes : Très fréquent: (≥1/10), Fréquent(≥1/100, <1/10), Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), Rare(≥1/10 000, <1/1 000), Très Rare: (< 1/10 0000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données relatives à l’absorption massive de rilménidine sont trèslimitées. Les symptômes prévisibles dans une telle éventualité seraient unehypotension marquée et des troubles de la vigilance.

Le traitement du surdosage doit être symptomatique. En cas d’hypotension­marquée, le traitement, en complément du lavage gastrique, peut comprendre dessympathomi­métiques. RILMENIDINE ZYDUS est faiblement dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: antihypertenseurs, adrénolytiques à actioncentrale, agonistes des récepteurs à l’imidazoline, Code ATC : C02AC06.

La rilménidine, oxazoline à propriétés antihypertensives, agit à la foissur les structures vasomotrices bulbaires et en périphérie". La rilménidinepossède une sélectivité plus grande pour les récepteurs au„imidazolines“ que pour les alpha-2 adrénorécepteurs cérébraux, ce quile différencie des alpha-2 agonistes de référence.

La rilménidine exerce un effet anti-hypertenseur dose-dépendant chez le ratgénétiquement hypertendu. La rilménidine ne s'accompagne des effetsneurophar­macologiques centraux habituellement observés avec les alpha2 agonistes qu'à des doses supérieures à la dose antihypertensive chezl'animal. L'effet sédatif central notamment semble moins marqué.

Cette dissociation entre l'activité antihypertensive et les effetsneurophar­macologiques est confirmée chez l'homme. La rilménidine exerce uneactivité antihypertensive dose-dépendante sur la pression artériellesys­tolique et diastolique en position couchée et debout. Aux dosesthérapeu­tiques, 1 mg par jour en une prise ou 2 mg par jour en deux prises,les études à double insu contre placebo et produit de référence ontdémontré l'efficacité antihypertensive de la rilménidine dans l'hypertensio­nartérielle légère et modérée. Cette efficacité se maintient au cours dunycthémère et à l'effort. Ces résultats sont confirmés à long terme sanséchappement thérapeutique.

A la dose de 1 mg par jour, les études à double insu contre placebo ontmontré que la rilménidine ne modifie pas les tests de vigilance; l'incidencedes effets latéraux (somnolence, sécheresse de bouche, constipation) nediffère pas de celle du placebo.

A la dose de 2 mg par jour, les études à double insu contre alpha2 agoniste de référence administré à dose équihypotensive ont montré quel'incidence de ces effets latéraux est significativement inférieure enintensité et en fréquence sous rilménidine.

· La rilménidine aux doses thérapeutiques respecte la fonction cardiaque,n'en­traîne pas de rétention hydrosodée et ne perturbe pas l'équilibremé­tabolique:

· La rilménidine garde une activité antihypertensive significative24 heures après la prise, avec baisse des résistances périphériques­totales, sans variation du débit cardiaque. Les indices de contractilité etl'électrophy­siologie cardiaque ne sont pas modifiés.

· La rilménidine respecte l'adaptation à l'orthostatisme, en particulierchez le sujet âgé, et l'adaptation physiologique de la fréquence cardiaque àl'effort.

· La rilménidine n'entraîne pas de variation du débit sanguin rénal, dela filtration glomérulaire ou de la fraction de filtration et ne modifie pas lafonction rénale.

· La rilménidine respecte la glycorégulation, y compris chez lediabétique insulinodépendant ou non, et ne modifie pas les paramètres dumétabolisme lipidique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption est:

· Rapide: la concentration plasmatique maximale, de 3,5 ng/ml, est atteinte1 h 30 à 2 heures après l'absorption d'une dose unique de 1 mg derilménidine.

· Totale: la biodisponibilité absolue est de 100 %, sans effet de premierpassage hépatique;

· Régulière: les variations interindividuelles sont faibles et l'ingestioncon­comitante d'aliments ne modifie pas la quantité biodisponible; le tauxd'absorption ne varie pas aux doses thérapeutiques recommandées.

La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 10 %. Le volume dedistribution est de 5 l/kg.

La rilménidine est très faiblement biotransformée. Les métabolites sontretrouvés à l'état de traces dans les urines et sont issus de l'hydrolyse ducycle oxazoline ou de son oxydation.

Ces métabolites n'ont pas d'activité alpha 2 agoniste.

La rilménidine est éliminée essentiellement par voie rénale: 65 % de ladose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. Laclairance rénale représente les deux tiers de la clairance totale.

La demi-vie d'élimination est de 8 heures: elle n'est pas modifiée par ladose administrée ni en administration répétée. La durée d'actionpharma­cologique est plus longue, l'activité antihypertensive se maintenant defaçon significative 24 h après la dernière prise, chez l'hypertendu traitéà la dose de 1 mg par jour.

En administration répétée, l'état d'équilibre est atteint dès le 3èmejour; l'étude des taux plasmatiques pendant 10 jours montre leurstabilité.

La surveillance à long terme des taux plasmatiques chez le patienthypertendu (traitement pendant 2 ans) a établi que les concentration­splasmatiques de rilménidine restent stables.

Chez le sujet âgé: les études de pharmacocinétique chez les patientsâgés de plus de 70 ans montrent une demi-vie d'élimination de12 heures.

Chez l'insuffisant hépatique: la demi-vie d'élimination est de11 heures.

Chez l'insuffisant rénal: du fait de son élimination essentiellemen­trénale, un ralentissement de l'élimination est observé, proportionnel audegré de l'insuffisance rénale. Chez les patients atteints d'une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min.), lademi-vie d'élimination est d'environ 35 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études portant sur la toxicitéaigüe, la toxicité à doses répétées, la génotoxicité/mu­tagénicité,le potentiel cancérigène, et la toxicité sur la reproduction, n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme.

Des effets indésirables sur le développement péri et post-natal(diminution du poids corporel du nouveau-né) ont uniquement été observés àdes doses toxiques pour la mère.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, crospovidone, acide stéarique, talc, silicecolloïdale anhydre.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 60, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

PARC D’ACTIVITE DES PEUPLIERS

ZAC LES HAUTES PATURES

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 375 583 9 6: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 375 585 1 8: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 375 586 8 6: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 375 587 4 7: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 569 546 1 2: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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