RIMIFON 50 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RIMIFON 50 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Isoniazide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...50,0 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé rond, plat, sensiblement blanc, de 6 mm de diamètre, gravé «R» sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RIMIFON 50 mg, comprimé est indiqué chez les adultes et chez les enfantsdans les situations suivantes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1) :

· Traitement curatif de la tuberculose active pulmonaire etextra-pulmonaire.

· Traitement de la primo-infection tuberculeuse.

· Chimioprophylaxie de la tuberculose selon les recommandations envigueur.

· Traitement des infections à mycobactéries atypiques, en particulier àMycobacterium kansasii et autres infections à Mycobacterium en fonction de lasensibilité déterminée par la C.M.I.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Il convient de toujours se référer aux recommandations thérapeutiques­concernant le choix des schémas posologiques chez les adultes et les enfants(compte tenu de l’âge et du poids corporel des patients), la durée detraitement et la stratégie des associations thérapeutiques.

Patients présentant une fonction rénale normale

Adultes

4–5 mg/kg/jour, en une administration quotidienne, sans dépasser la dosemaximale de 300 mg par jour.

Population pédiatrique

10 (10–15) mg/kg/jour, en une administration quotidienne, chez l’enfantà partir de l’âge de 6 ans, sans dépasser la dose maximale de 300 mgpar jour.

Les doses les plus élevées sont recommandées pour le traitement des formessévères de la maladie.

Ces posologies peuvent nécessiter d’être ajustées au cas par cas entenant compte des facteurs pouvant influencer la pharmacocinétique desmédicaments (statut nutritionnel, maturité enzymatique,…).

RIMIFON 50 mg comprimé n'est pas une forme adaptée au traitement desenfants âgés de moins de 6 ans. La prise de comprimé est déconseillée chezl'enfant âgé de moins de 6 ans, car elle peut entraîner unefausse route.

Insuffisance hépatique

L’isoniazide doit être administré avec précaution et sous étroitesurveillance en cas d'insuffisance de la fonction hépatique (voirrubrique 4.4).

En cas d’insuffisance hépatique sévère, le traitement par isoniazide estcontre-indiqué (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre30 et 60 ml/min), l’isoniazide doit être administré avec précaution.

Chez les patients dialysés, l’isoniazide doit être administré en fin deséance.

Voie orale.

Avaler les comprimés avec un verre d’eau, en une prise quotidienne, lematin à jeun, en respectant une durée de 30 minutes avant la prised’aliments.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à l'isoniazide ou à l'un des excipients mentionnés àla rubrique 6.1,

· Insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le patient doit être informé de l'importance de ne pas interrompre letraitement.

Crises convulsives

L’isoniazide seul peut provoquer des crises convulsives en cas de surdosage(acé­tyleurs lents) ou sur un terrain prédisposé. Une surveillance étroite etl’administration concomitante d’anticonvulsivants sont essentielles, en casde risque.

Hépatotoxicité

La toxicité hépatique de l'isoniazide peut être observée en particulierau cours des trois premiers mois de traitement, et surtout en casd’association avec la rifampicine et le pyrazinamide. L’hépatotoxici­tépeut être accrue en association avec d’autres médicaments (voirrubrique 4.5).

L’hépatotoxicité doit entraîner une surveillance régulière de lafonction hépatique: bilan initial, dosage hebdomadaire le premier mois, puismensuel les mois suivants des transaminases, ou d'autres tests de cytolyse.

L'utilisation de l'isoniazide doit être étroitement surveillée chez lespatients présentant un dysfonctionnement hépatique, une maladie hépatiquechronique dont l’alcoolisme.

Une élévation modérée du taux des transaminases (< 3 fois la limitesupérieure de la normale) ne constitue pas en soi un motif d'interruption dutraitement; la décision doit plutôt être prise après avoir répété lestests de la fonction hépatique, après avoir pris en compte l'évolution destaux et les avoir interprétés par rapport à l'état clinique du patient.

Si l'augmentation du taux des transaminases est plus importante (≥ 3 foisla limite supérieure de la normale), si des signes cliniques d'atteintehépatique sont détectés (tels la fatigue, des malaises, une anorexie, desnausées ou des vomissements, un ictère), il est nécessaire d'arrêterimmé­diatement le traitement.

Il est important d’informer les patients de ces signes ou symptômesévoca­teurs.

Neuropathies périphériques

Il convient de pratiquer un examen clinique neurologique régulier.

Une attention particulière est requise chez les patients éthyliques.

L’apport en pyridoxine (vitamine B6) est à considérer chez les patientsà risque de neuropathie ou ayant un déficit en pyridoxine. La pyridoxine doitêtre administrée selon les recommandations thérapeutiques.

Névrites optiques

Il a été rapporté des cas de névrites optiques chez les patients traitéspar isoniazide (voir rubrique 4.8). Ce risque est d'autant plus à considéreren cas d'association avec l'éthambutol ou en cas d'association avec unanti-TNF alpha.

Hypersensibilité

Des cas de syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuseavec éosinophilie et symptômes systémiques) ont été signalés lors detraitements en association avec la rifampicine (voir rubrique 4.8).

Associations médicamenteuses

L’isoniazide est déconseillé en association avec la carbamazépine et enassociation avec le disulfirame (voir rubrique 4.5).

Alcool

Les patients traités par isoniazide doivent s’abstenir de consommer del’alcool.

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes desurdosage par inhibition de son métabolisme hépatique.

+ Disulfirame

Troubles du comportement et de la coordination.

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants

Diminution de l'absorption digestive de l'isoniazide.

Prendre les topiques gastro-intestinaux ou les antiacides, adsorbants àdistance de l'isoniazide (plus de 2 heures, si possible).

+ Anesthésiques volatils halogénés

Potentialisation de l'effet hépatotoxique de l'isoniazide, avec formationaccrue de métabolites toxiques de l'isoniazide.

En cas d'intervention programmée, arrêter par prudence, le traitement parl'isoniazide une semaine avant l'intervention et ne le reprendre que15 jours après.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)

Décrit pour la prednisolone. Diminution des concentrations plasmatiques del'isoniazide. Mécanisme invoqué : augmentation du métabolisme hépatique del'isoniazide et diminution de celui de glucocorticoïdes.

Surveillance clinique et biologique.

+ Kétoconazole

Diminution des concentrations plasmatiques de kétoconazole.

Espacer les prises des deux anti-infectieux d'au moins 12 heures. Surveillerles concentrations plasmatiques du kétoconazole et adapter éventuellement laposologie.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Surdosage en phénytoïne (diminution de son métabolisme).

Surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques dephénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement parl'isoniazide et après son arrêt.

+ Pyrazinamide

Addition des effets hépatotoxiques.

Surveillance clinique et biologique.

+ Rifampicine

Augmentation de l'hépatotoxicité de l'isoniazide (augmentation de laformation de métabolites toxiques de l'isoniazide).

Surveillance clinique et biologique de cette association classique. En casd'hépatite, arrêter l'isoniazide.

+ Stavudine

Risque majoré de survenue de neuropathies périphériques par additiond'effets indésirables.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd’association.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l’INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classesd'anti­biotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Lorsque le traitement d'une tuberculose active est efficace, il ne doit pasêtre modifié par la survenue d'une grossesse. L'utilisation de l’isoniazidepeut être envisagée au cours de la grossesse si besoin. En effet, en clinique,à ce jour, l'utilisation de l'isoniazide au cours d'un nombre limité degrossesses n'a révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique, bien que lesdonnées animales aient mis en évidence un effet tératogène de l'isoniazide(voir rubrique 5.3).

Une supplémentation maternelle en pyridoxine (vitamine B6) est recommandéeau cours de la grossesse du fait de la survenue possible d'effets indésirablesne­urologiques chez le nouveau-né.

L'isoniazide passe dans le lait. L'allaitement est déconseillé du fait dela survenue possible d'effets indésirables neurologiques chez le nouveau-néallaité (voir rubrique 5.2).

Aucune donnée n’est disponible concernant les effets de l’isoniazide surla fertilité chez l’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

RIMIFON n’a pas d’effet ou un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

De nombreux effets toxiques sont liés à une hypersensibilité et (ou) àdes doses élevées (supérieures à 10 mg/kg).

Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence etpar classe de systèmes d'organes (SOC). Les groupes de fréquence sont définisselon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), et très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pasêtre estimée à partir des données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Dose létale supérieure à 200 mg/kg.

L'absorption de dose massive entraîne des signes dont l'apparition se situeentre 1/2 et 3 h: nausées, vomissements, vertiges, troubles visuels,hallu­cinations. Possibilité d'installation d'un coma convulsif, responsabled'anoxie pouvant entraîner la mort.

Sur le plan biologique, il existe une acidose métabolique, une cétonurie etune hyperglycémie.

Le traitement se fait en centre spécialisé. Il comprend : lutte contrel'acidose, réanimation cardiorespiratoire, administration d'anticonvulsi­vantset de fortes doses de pyridoxine. Dans les cas sévères, on peut réaliser uneépuration par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTITUBERCULEUX, code ATC : J04AC01.

L’isoniazide est un antibiotique bactéricide, agissant sélectivement surles mycobactéries.

L’activité de l’isoniazide a été établie vis-à-vis de bactériesimpliquées dans les indications thérapeutiques de ce médicament :

· Souches du complexe Mycobacterium tuberculosis,

· Mycobactéries atypiques, en particulier Mycobacterium kansasii et autresMycobacterium en fonction de la sensibilité déterminée par la C.M.I.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le pic de concentration maximale est atteintentre 1 heure et 2 heures après ingestion. A la 3ème heure, le tauxsérique efficace doit être compris entre 1 et 2 microgramme/ml.

Diffusion excellente dans les tissus, les organes, la salive, les crachats,les fèces et dans tous les secteurs interstitiels, cérébro-spinal,péritonéal et pleural.

L'isoniazide est faiblement lié aux protéines plasmatiques et le passagedans le lait maternel, est démontré, avec des concentrations équivalentes auxconcentrations plasmatiques maternelles, ce qui correspond à une ingestionquoti­dienne par le nourrisson d'environ 5 mg d'isoniazide (soit la moitié dela dose thérapeutique de l'enfant).

L'isoniazide est métabolisé essentiellement par acétylation enacétylisoniazide. Ce métabolisme est stable chez un sujet donné etgénétiquement déterminé. La demi-vie de l'isoniazide peut varier chez dessujets différents de 1 h à 6 h; deux pics de fréquence dans une populationper­mettent de distinguer les «acétylateurs lents» et les «acétylateursra­pides». La détermination de la vitesse d'acétylation permettraitd'ad­ministrer à chaque sujet la plus petite dose active: cette dose est del'ordre de 3 mg/kg pour les acétylateurs lents et de l'ordre de 6 mg/kg pourles acétylateurs rapides. L'acétylisoniazide est hydrolysé enacétylhydrazine qui est, en partie, transformé en un métabolite instable quiserait responsable de l'hépatotoxicité de l'isoniazide.

· par voie urinaire sous forme active, 10 à 30 % (acétylateurs rapidesou lents),

· par voie biliaire sous forme métabolisée.

5.3. Données de sécurité préclinique

In vitro, l'isoniazide présente un faible effet génotoxique direct et estpromutagène par biotransformation en métabolites toxiques, hydrazine etacétylhydrazine. Il n'a pas été rapporté d'aberrations chromosomiques dansles lymphocytes de patients traités par l’isoniazide, contrairement à ce quia été observé lorsque l'isoniazide est associé à d'autres traitements.

Des données contradictoires ont été rapportées sur le potentieltératogène de l'isoniazide chez l'animal. L'isoniazide peut montrer un effetembryolétal. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé. Chez la souris,l'induction de tumeurs pulmonaires par l'isoniazide, par différents modesd'adminis­tration, est considérée comme équivoque. Les données disponibleschez l'Homme ne suggèrent pas que l'isoniazide, utilisé aux doses préventivesou thérapeutiques du traitement de la tuberculose, soit cancérogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Tube en polypropylène de 200 comprimés fermé par un bouchon enpolyéthylène.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PHARMHOLDING SA

1 rue Aristide Briand

1263 Luxembourg

luxembourg

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 347 796 1 9 : 200 comprimés en tube (polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page