RISEDRONATE ZYDUS 35 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RISEDRONATE ZYDUS 35 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Risédronateso­dique........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........35,0 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients: chaque comprimé pelliculé contient 153,18 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé orange, rond, de 9 mm de diamètre, biconvexe

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque defractures vertébrales.

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique avérée, pour réduire lerisque de fractures de hanche (voir rubrique 5.1).

Traitement de l'ostéoporose chez l'homme à haut risque de fracture (voirrubrique 5.1)

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte, la dose recommandée est d'un comprimé à 35 mg, une foispar semaine, par voie orale. Le comprimé doit être pris le même jour de lasemaine, chaque semaine.

Sujets âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire car la biodisponibilité,la distribution et l'élimination sont identiques chez les sujets âgés (>60 ans) et chez les sujets plus jeunes. Ceci a été démontré également chezles patientes ménopausées très âgées de 75 ans et plus.

Insuffisance rénale

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les patients ayantune insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation du risédronatemo­nosodique est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques4.3 et 5­.2).

Population pédiatrique

L’utilisation du risédronate monosodique n’est pas recommandée chez lesenfants de moins de 18 ans, la sécurité et l'efficacité n'ayant pas étédémontrées (voir rubrique 5.1).

L'alimentation interfère avec l'absorption du risédronate monosodique. Afind'obtenir une absorption optimale, les patients doivent prendre RISEDRONATEZYDUS :

· Avant le petit déjeuner au moins 30 minutes avant l'absorption despremiers aliments, des autres médicaments ou boissons (autre que de l'eauplate) de la journée.

Les patients doivent être informés que s'ils oublient une prise deRISEDRONATE ZYDUS 35 mg, ils doivent la prendre le jour où ils s'enaperçoivent. Ensuite, ils doivent revenir à la prise hebdomadaire du compriméen se basant sur le jour choisi initialement. Ils ne doivent pas prendre deuxcomprimés le même jour.

Le comprimé de RISEDRONATE ZYDUS doit être avalé entier, sans êtrecroqué et sans le laisser fondre dans la bouche.

Le comprimé de RISEDRONATE ZYDUS doit être avalé en position assise oudebout, avec un grand verre d'eau plate (≥120 ml) pour faciliter le transitjusqu'à l'estomac.

Les patients ne doivent pas s'allonger au cours des 30 minutes qui suiventla prise du comprimé (voir rubrique 4.4).

Une supplémentation en calcium et en vitamine D sera à envisager, sil'apport alimentaire est insuffisant.

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit êtreréévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et desrisques potentiels du risédronate, particulièrement après 5 ans ou plus detraitement.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypocalcémie (voir rubrique 4.4).

· Grossesse et allaitement.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les aliments, boissons (autres que de l'eau plate) et certains médicamentscon­tenant des cations polyvalents (tels que calcium, magnésium, fer etaluminium) interfèrent avec l'absorption des bisphosphonates et ne doivent pasêtre pris en même temps que RISEDRONATE ZYDUS (voir rubrique 4.5). Afind'obtenir l'efficacité escomptée, un strict respect des recommandation­sposologiques est nécessaire (voir rubrique 4.2).

L'efficacité des bisphosphonates dans le traitement de l'ostéoporose estliée à la présence d'une Densité Minérale Osseuse (DMO) basse et/ou d'unefracture prévalente.

Un âge élevé ou des facteurs de risque cliniques de fractures seuls nesont pas des raisons suffisantes pour initier un traitement de l'ostéoporosepar un bisphosphonate.

Les preuves étayant l'efficacité des bisphosphonates (dont le risédronatemo­nosodique), chez les patients très âgés (> 80 ans), sont limitées(voir rubrique 5.1).

Les bisphosphonates ont été associés à des œsophagites, des gastrites,des ulcères œsophagiens et gastro-duodénaux. Par conséquent, une prudencedevra être de mise:

§ chez les patients qui ont des antécédents de troubles œsophagienspouvant retarder le transit ou la vidange œsophagienne (ex: sténose ouachalasie);

§ chez les patients qui sont dans l'incapacité de se tenir en positionverticale (assise ou debout) pendant au moins 30 minutes après la prise ducomprimé;

§ si le risédronate monosodique est prescrit à des patients avec desproblèmes gastro-intestinaux proximaux ou œsophagiens, récents ou toujoursactifs (y compris l’œsophage de Barrett connu).

Le prescripteur doit insister auprès des patients sur l'importance de bienprendre connaissance des instructions posologiques et doit être vigilant quantà l'existence de signes ou symptômes indiquant une possible réactionœsopha­gienne. L'information de consulter si ils présentent des symptômesd'irri­tation œsophagienne tels que dysphagie, odynophagie, douleurrétros­ternale ou brûlures épigastriques nouvelles ou aggravées doit êtredonnée aux patients.

Toute hypocalcémie doit être corrigée avant de débuter un traitement parRISEDRONATE ZYDUS. Les autres troubles du métabolisme osseux et minéral (parexemple, dysfonctionnement parathyroïdien, hypovitaminose D) doivent êtretraités dès l'initiation du traitement par RISEDRONATE ZYDUS.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite)a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant destraitements médicamenteux comprenant des bisphosphonates administrésprin­cipalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patients avaientégalement reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose dela mâchoire a également été rapportée chez des patients atteintsd'osté­oporose traités par bisphosphonates per os.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriésdoivent être envisagés avant l'instauration d'un traitement par bisphophonateschez les patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple:cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, mauvaise hygiènebuccale).

Au cours du traitement, ces patients doivent éviter si possible touteintervention dentaire invasive. Chez les patients qui développent uneostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphophonates, unechirurgie dentaire pourrait aggraver la situation. Chez les patientsnécessitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérerque l'arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risqued'ostéo­nécrose de la mâchoire. L'appréciation de l'état clinique par lemédecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patient, en sebasant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientstraités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainspatients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la survenue de la fracture fémorale. Les fractures sont souventbilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examinéchez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémoralediaphy­saire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été égalementrapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chezlesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé enfonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent êtreinformés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômesdevront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions n'a été réalisée. Cependantaucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n'a été retrouvéependant les essais cliniques.

La prise simultanée de médicaments contenant des cations polyvalents (parexemple calcium, magnésium, fer et aluminium) peut interférer avecl'absorption du risédronate monosodique (voir rubrique 4.4).

Le risédronate monosodique n'est pas systémiquement métabolisé,n'en­traîne pas d'induction enzymatique du cytochrome P450 et a un faible tauxde fixation aux protéines.

Respectivement 33 % et 45 % des patientes ayant participé aux études dePhase III dans l'ostéoporose avec le risédronate monosodique en prisequotidienne, ont utilisé de l'acide acétylsalicylique ou des AINS.

Dans les études de phase III du risédronate monosodique en prisehebdomadaire chez les femmes ménopausées, respectivement 57 % et 40 % despatientes ont utilisé de l'acide acétylsalicylique ou des AINS. Parmi lesutilisatrices régulières d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (≥ 3 jourspar semaine), l'incidence des effets secondaires gastro-intestinaux hauts aété identique chez les patientes traitées par le risédronate monosodique etles sujets contrôle.

Si nécessaire, le risédronate monosodique peut être utilisé enassociation à un traitement œstrogénique substitutif (pour les femmesuniquement).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du risédronate monosodiquechez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis enévidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel chez les femmes n'est pas connu. Les études chez l'animal ont montréqu'une petite quantité de risédronate monosodique passait dans le lait.

Le risédronate monosodique ne doit pas être utilisé chez la femme enceinteou qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

RISEDRONATE ZYDUS n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le risédronate monosodique a été étudié lors d'essais cliniques de phaseIII sur plus de 15 000 patients.

Dans ces essais cliniques, la sévérité de la majorité des effetsindésirables observés a été d'intensité légère à modérée et n'agénéralement pas nécessité l'interruption du traitement.

Les événements indésirables rapportés dans les essais cliniques de phaseIII chez les femmes ménopausées ostéoporotiques traitées jusqu'à 36 moispar du risédronate monosodique 5 mg/jour (n = 5020) ou placebo (n = 5048) etconsidérés comme possiblement ou probablement liés au risédronatemo­nosodique sont listés ci-dessous en utilisant la convention suivante(incidence des événements indésirables versus placebo notée entreparenthèses) : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10),peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000),très rare (< 1/10 000).

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées (1,8 % vs 1,4 %).

Affections oculaires

Peu fréquent : iritis*

Affections gastro-intestinales

Fréquent constipation (5,0 % vs 4,8 %), dyspepsie (4,5 % vs 4,1 %),nausées (4,3 % vs 4,0 %), douleurs abdominales (3,5 % vs 3,3 %), diarrhée(3,0 % vs 2,7 %).

Peu fréquent : gastrite (0,9 % vs 0,7 %), œsophagite (0,9 % vs 0,9 %),dysphagie (0,4 % vs 0,2 %), duodénite (0,2 % vs 0,1 %), ulcère œsophagien(0,2 % vs 0,2 %).

Rare : glossite (< 0,1 % vs 0,1 %), sténose œsophagienne (< 0,1 %vs 0,0 %).

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : douleurs musculo-squelettiques (2,1 % vs 1,9 %).

Investigations

Rare : anomalie des tests hépatiques.

Incidence non significative dans les études de phase III surl'ostéoporose ; fréquence basée sur les événements indésirables, lesexamens de laboratoire et les résultats du rechallenge dans les essaiscliniques précoces.

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, d'une durée d'un ancomparant le risédronate monosodique 5 mg en prise quotidienne (n = 480) et lerisédronate monosodique 35 mg en prise hebdomadaire (n = 485) chez les femmesménopausées ostéoporotiques, les profils globaux de tolérance et desécurité d'emploi ont été similaires. Les effets indésirables additionnelssu­ivants, considérés comme possiblement ou probablement liés au produit parles investigateurs, ont été rapportés (incidence supérieure dans le grouperisédronate monosodique 35 mg par rapport au groupe risédronate monosodique5 mg) : troubles gastro-intestinaux (1,6 % vs. 1,0 %) et douleurs (1,2 % vs.0,8 %).

Dans une étude clinique d'une durée de 2 ans, chez des hommesostéopo­rotiques, la tolérance et la sécurité d'emploi globales ont étésimilaires entre les groupes traitement et placebo. Les effets indésirablesco­rrespondent à ceux précédemment décrits chez les femmes ménopausées.

Examens biologiques

Une diminution précoce, transitoire, légère et asymptomatique des tauxplasmatiques de calcium et phosphate a été observée chez certainspatients.

De plus, les effets indésirables additionnels suivants ont été rapportésdepuis la commercialisation (fréquence indéterminée) :

Affections oculaires :

Iritis, uvéite.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Ostéonécrose de la mâchoire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Hypersensibilité et réactions cutanées, incluant angio-œdème, rashgénéralisé, urticaire, réactions cutanées bulleuses, parfois sévèresincluant des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyseépider­mique toxique et de vascularite leucocytoclasique.

Alopécie.

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique.

Affections hépatobiliaires

Graves troubles hépatiques. Dans la plupart des cas rapportés, les patientsétaient traités avec d'autres produits connus pour causer des troubleshépatiques.

Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont étérapportés :

Rare : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires(effet indésirable de la classe des bisphosphonates).

Très rare : ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirablesde la classe des bisphosphonates).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique sur le traitement d'un surdosage aurisédronate monosodique n'est disponible.

A la suite d'un surdosage important, une diminution de la calcémie peutêtre observée.

Chez certains patients, des signes et symptômes d'hypocalcémie peuventégalement être observés.

Afin de fixer le risédronate monosodique et de réduire son absorption, dulait ou des anti-acides contenant du magnésium, du calcium ou de l'aluminiumdoivent être administrés. En cas de surdosage important, un lavage gastriquepeut être envisagé afin d'éliminer le risédronate monosodique nonabsorbé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : BISPHOSPHONATES, Code ATC: M05BA07.

Le risédronate monosodique est un pyridinil bisphosphonate qui se fixe surl'hydroxyapatite osseuse et inhibe la résorption osseuse induite parl'ostéoclaste.

Le remodelage osseux est réduit alors que l'activité ostéoblastique et laminéralisation osseuse sont préservées.

Dans les études précliniques, le risédronate monosodique a révélé unepuissante activité anti-ostéoclastique, anti-résorptive, augmentant la masseosseuse et la force biomécanique du squelette de façon dose-dépendante.L'ac­tivité du risédronate monosodique a été confirmée par mesure desmarqueurs biochimiques du remodelage osseux lors d'études pharmacodynamiques etcliniques. Dans les études chez des femmes ménopausées, les diminutions desmarqueurs biochimiques du remodelage osseux ont été observées en 1 mois detraitement et ont atteint un pic maximal en 3 à 6 mois. Les diminutions desmarqueurs biochimiques du remodelage osseux ont été similaires avecrisédronate 35 mg et risédronate 5 mg/jour à 12 mois.

Dans une étude chez des hommes ostéoporotiques, les diminutions desmarqueurs biochimiques du remodelage osseux ont été observées au plus tôtaprès 3 mois de traitement, et se sont maintenues jusqu'au 24ème mois.

Traitement de l'ostéoporose postménopausique

Les facteurs de risque fréquemment associés au développement del'ostéoporose postménopausique sont essentiellement : masse osseuse basse,densité minérale osseuse basse, ménopause précoce, antécédent detabagisme, antécédent familial d'ostéoporose. La fracture est la conséquenceclinique de l'ostéoporose. Le risque de fracture s'accroît avec le nombre defacteurs de risque.

Basée sur les résultats de la variation moyenne de la DMO au niveaulombaire, l'équivalence du risédronate 35 mg (n=485) et du risédronate5 mg/jour (n=480) a été démontrée dans une étude multicentrique, endouble-aveugle, d'une durée de 1 an chez des femmes ménopauséesos­téoporotiques.

Le développement clinique du risédronate monosodique administréquo­tidiennement a étudié l'effet du risédronate monosodique sur le risque defractures de hanche et de fractures vertébrales et a inclus des femmesrécemment ménopausées ou ménopausées depuis longtemps, avec ou sansfracture.

Des doses journalières de 2,5 mg et 5 mg ont été étudiées et tous lesgroupes, y compris les groupes placebo, ont reçu du calcium et de la vitamine D(lorsque les taux, à l'inclusion, étaient bas).

Les risques absolu et relatif de nouvelles fractures vertébrales et dehanche ont été estimés par une analyse de type « date de survenue du premierévénement ».

· Deux essais contrôlés contre placebo (n=3661) ont inclus des femmesménopausées de moins de 85 ans présentant des fractures vertébrales àl'inclusion.

Le risédronate monosodique 5 mg, administré quotidiennement pendant 3 ansa réduit le risque de nouvelles fractures vertébrales par rapport au groupeplacebo. Chez les femmes ayant au moins, soit 1, soit 2 fractures vertébrales,la réduction du risque relatif était respectivement de 41 et 49 % (incidencedes nouvelles fractures vertébrales sous risédronate monosodique 11,3 % et18,1 % sous placebo 16,3 % et 29,0 %, respectivement).

L'efficacité du traitement a été observée tôt, dès la fin de lapremière année. Des effets bénéfiques ont aussi été démontrés chez lesfemmes présentant des fractures multiples à l'inclusion. Le risédronatemo­nosodique, à raison de 5 mg par jour, a aussi réduit la perte de tailleannuelle, comparativement à la population du groupe contrôle.

· Deux autres essais contrôlés contre placebo ont inclus des femmesménopausées, de plus de 70 ans, avec ou sans fracture vertébrale àl'inclusion. Les femmes de 70 à 79 ans étaient incluses avec un T-score ←3 DS (norme fabricant) au niveau du col fémoral soit T-score ← 2,5 DS(NHANES III) et avec au moins un facteur de risque additionnel. Les femmes de80 ans ou plus pouvaient être incluses sur la base de l'existence d'au moinsun facteur de risque, d'origine non osseuse, de fracture de hanche ou d'une DMObasse au col fémoral.

L'efficacité du risédronate monosodique par rapport au placebo n'eststatisti­quement significative que lorsque les données issues des 2 groupes detraitement (risédronate monosodique 2,5 et 5 mg) sont combinées.

Les résultats suivants sont uniquement basés sur une analyse a posterioride sous-groupes définis par la pratique clinique et les définitions actuellesde l'ostéoporose :

o Dans le sous-groupe de patientes avec un T-score au niveau du col fémoral< –2,5 DS (NHANES III) et au moins une fracture vertébrale àl'inclusion, le risédronate monosodique administré pendant 3 ans a réduit lerisque de fractures de hanche de 46 % par rapport au groupe placebo (incidencedes fractures de hanche dans les groupes risédronate monosodique 2,5 et 5 mgcombinés : 3,8 %, dans le groupe placebo: 7,4 %).

o Les données suggèrent que cette protection est moindre chez lespersonnes très âgées (≥80 ans). Cela peut être dû, avec l'âge, àl'importance croissante des facteurs de risque, d'origine non osseuse, defracture de hanche.

o Dans ces essais, les données issues des critères secondaires, ontindiqué une diminution du risque de nouvelles fractures vertébrales chez lespatientes avec une DMO basse au col fémoral, sans fracture vertébrale et chezles patientes avec une DMO basse au col fémoral, avec ou sans fracturevertébrale.

· Le risédronate monosodique 5 mg administré quotidiennement pendant3 ans a augmenté la densité minérale osseuse (DMO) par rapport à lapopulation placebo au niveau du rachis lombaire, du col du fémur, du trochanteret du poignet et a maintenu la densité osseuse au niveau du radius distal.

· Après 3 ans de traitement (administration quotidienne de risédronatemo­nosodique 5 mg), une année de suivi sans traitement a montré uneréversibilité rapide de l'effet suppresseur du risédronate monosodique sur leremodelage osseux.

· Des prélèvements de biopsies osseuses réalisés chez des femmesménopausées traitées quotidiennement avec du risédronate monosodique 5 mgpendant 2 à 3 ans ont montré une réduction modérée attendue du remodelageosseux. L'os formé pendant le traitement par risédronate monosodique était destructure lamellaire et de minéralisation osseuse normale. Ces données,associées à la réduction de l'incidence des fractures vertébrales chez lesfemmes ostéoporotiques semblent indiquer qu'il n'y a pas d'effet délétèresur la qualité osseuse.

Des résultats endoscopiques chez des patientes ayant présenté des effetsindésirables gastro-intestinaux modérés à sévères, tant chez les sujetssous risédronate monosodique que dans la population contrôle, n'ont pas mis enévidence d'ulcère gastrique, duodénal ou œsophagien lié au traitement dansaucun des groupes, bien qu'une duodénite ait été parfois observée dans legroupe de patientes sous risédronate monosodique.

Traitement de l'ostéoporose masculine

Le risédronate monosodique 35 mg une prise par semaine a démontré sonefficacité chez des hommes présentant une ostéoporose (entre 36 et 84 ans)au cours d'une étude clinique en double aveugle, versus placebo, regroupant284 patients sur 2 ans (risédronate monosodique 35 mg n=191). Tous lespatients ont reçu une supplémentation en calcium et vitamine D.

L'augmentation de la DMO a été observée dès le 6ème mois aprèsl'initiation du traitement par risédronate monosodique. Le risédronatemo­nosodique 35 mg une prise par semaine a permis une augmentation moyenne de laDMO au niveau de la colonne vertébrale, du col du fémur, du trochanter et dela hanche, en comparaison au placebo après 2 ans de traitement. L'efficacitéan­tifracturaire n'a pas été démontrée dans cette étude.

L'effet sur l'os (augmentation de la DMO et diminution des marqueurs duremodelage osseux) du risédronate monosodique est identique chez les hommes etles femmes.

La sécurité et l'efficacité du risédronate monosodique ont étéévaluées dans le cadre d’une étude de 3 ans (étude randomisée en doubleaveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique, avec groupes parallèles etd’une durée d’un an, suivie d’un traitement ouvert pendant 2 ans) menéeauprès de patients pédiatriques âgés de 4 ans à moins de 16 ans atteintsd’osté­ogenèse imparfaite légère à modérée. Dans cette étude, lespatients pesant 10 à 30 kg ont reçu risédronate 2,5 mg par jour, alors queles patients pesant plus de 30 kg ont reçu risédronate 5 mg par jour.

A la fin de la période d’un an, randomisée, en double aveugle etcontrôlée contre placebo, une augmentation statistiquement significative de laDMO de la colonne lombaire a été constatée dans le groupe risédronate parrapport au groupe placebo ; toutefois, une élévation du nombre d’au moins1 nouvelle fracture vertébrale morphométrique (identifiée par radiographie)a été observée dans le groupe risédronate par comparaison au placebo. Aucours de la période d’un an en double aveugle, le pourcentage de patientsayant rapporté des fractures cliniques était de 30,9 % dans le grouperisédronate contre 49,0 % dans le groupe placebo. Au cours de la période enouvert, durant laquelle tous les patients ont reçu du risédronate (du mois12 au mois 36), des fractures cliniques ont été signalées chez 65,3 % despatients randomisés au départ dans le groupe placebo et chez 52,9 % despatients randomisés au départ dans le groupe risédronate. De façongénérale, ces résultats sont insuffisants pour soutenir l'utilisation durisédronate monosodique chez les patients pédiatriques atteintsd’osté­ogenèse imparfaite légère à modérée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption après une prise orale est relativement rapide (tmax ≃1 heure) et indépendante des doses étudiées (étude en prise unique : de2,5 à 30 mg; études avec des prises multiples: de 2,5 à 5 mg/jour etjusqu'à 50 mg, une fois par semaine). La biodisponibilité orale moyenne ducomprimé est de 0,63 % mais diminue en cas de prise alimentaire concomitante.La biodisponibilité est identique chez les hommes et les femmes.

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est de 6,3 l/kg chezl'être humain. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ24 %.

Aucun signe de métabolisme systémique du risédronate monosodique n'a étéretrouvé.

Environ 50 % de la dose ingérée est éliminée dans les urines en24 heures : 85 % d'une dose intraveineuse sont retrouvés dans les urines en28 jours. La clairance rénale moyenne est de 105 ml/min et la clairancetotale moyenne est de 122 ml/min, la différence étant probablement due à uneadsorption osseuse.

La clairance rénale ne dépend pas de la concentration ; une relationlinéaire entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine a étéretrouvée. Le risédronate monosodique non absorbé est éliminé tel quel dansles selles.

Après administration orale, le profil de concentration plasmatique montreune élimination en fonction du temps en trois phases, avec une demi-vie finalede 480 heures.

Sujets âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Utilisateurs d'acide acétylsalicyli­que/AINS

Parmi les utilisateurs réguliers d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (≥3jours par semaine), l'incidence des effets indésirables de typegastro-intestinal supérieur est identique chez les patients traités parrisédronate monosodique et les sujets contrôle (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études toxicologiques réalisées chez le rat et le chien ont montrédes effets hépato-toxiques dose-dépendants sous risédronate monosodique, enparticulier une augmentation enzymatique avec modifications histologiques chezle rat. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.

Une toxicité testiculaire a été observée chez le rat et le chien à desdoses supérieures aux doses thérapeutiques utilisées chez l'homme. Uneirritation des voies aériennes supérieures a été fréquemment observée chezles rongeurs. Des effets similaires ont également été observés avec lesautres bisphosphonates.

Des effets sur les voies aériennes inférieures ont également étéobservés dans des études à long terme chez les rongeurs; la signification­clinique de ces observations n'est pas établie. Dans les études de toxicitéde la reproduction, dans des conditions proches des conditions cliniques, desmodifications de l'ossification ont été observées au niveau du sternum et/oudu crâne du fœtus de rats traités; une hypocalcémie et une mortalité chezcertaines femelles gravides autorisées à mettre bas ont également étéobservées.

Aucun risque de tératogénicité à des doses de 3,2 mg/kg/jour chez le ratet 10 mg/kg/jour chez le lapin n'a été mis en évidence, bien que lesdonnées ne soient disponibles que pour un faible nombre de lapins. La toxicitématernelle a empêché de tester des doses supérieures. Les résultats desétudes de génotoxicité et de carcinogénèse ne font pas craindre de risqueparticulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Stéarate de magnésium, crospovidone, lactose monohydraté, cellulosemicro­cristalline.

Pelliculage

Opadry orange 20C23875 (hypromellose, dioxyde de titane (E171), silicecolloïdale anhydre, hydroxypropyl cellulose, macrogol 400, macrogol 8000, oxydede fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 4, 8 ou 12 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/PVC).

4 ou 12 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC LES HAUTES PATURES

PARC D'ACTIVITES DES PEUPLIERS

25, RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 497 488 0 8 : 2 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/PVC).

· 34009 497 489 7 6 : 4 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/PVC).

· 34009 497 490 5 8 : 8 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/PVC).

· 34009 497 491 1 9 : 12 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/PVC).

· 34009 497 492 8 7 : 4 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

· 34009 497 493 4 8 : 12 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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