RISPERDALCONSTA L.P. 37,5 mg/2 ml, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée en seringue préremplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RISPERDALCONSTA L.P. 37,5 mg/2 ml, poudre et solvant pour suspensioninjec­table à libération prolongée en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rispéridone..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..37,5 mg

Pour un flacon

1 ml de suspension reconstituée contient 18,75 mg de rispéridone.

Excipients à effet notoire

1 ml de suspension reconstituée contient 3 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée.

Flacon de poudre : poudre fluide blanche à blanc cassé.

Seringue préremplie de solvant pour reconstitution : solution aqueuselimpide, incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RISPERDALCONSTA L.P. est indiqué dans le traitement d’entretien de laschizophrénie chez les patients actuellement stabilisés par desantipsycho­tiques oraux.

4.2. Posologie et mode d'administration

Dose initiale

Pour la majorité des patients la dose recommandée est de 25 mg par voieintramusculaire toutes les deux semaines. Chez les patients traités par unedose fixe de rispéridone orale depuis deux semaines ou plus, le schéma deconversion suivant doit être pris en compte. Les patients traités par une doseinférieure ou égale à 4 mg de rispéridone orale doivent recevoirRISPER­DALCONSTA L.P. 25 mg, chez les patients traités par des doses oralesplus élevées, la dose plus élevée de RISPERDALCONSTA L.P. 37,5 mg doitêtre envisagée.

Lorsque les patients ne sont pas actuellement sous traitement par larispéridone orale, la posologie du pré-traitement oral doit être prise encompte dans le choix de la dose initiale I.M. La dose initiale recommandée estde 25 mg de RISPERDALCONSTA L.P. toutes les deux semaines. Pour les patientsrecevant des doses plus élevées de l’antipsychotique oral en cours, la doseplus élevée de RISPERDALCONSTA L.P. 37,5 mg doit être envisagée.

Une couverture antipsychotique suffisante par la rispéridone orale ou letraitement antipsychotique antérieur doit être assurée du fait d’un délaide latence de 3 semaines après la première injection de RISPERDALCONSTA L.P.(voir rubrique 5.2).

RISPERDALCONSTA L.P. ne doit pas être utilisé dans les exacerbationsaiguës de la schizophrénie sans assurer une couverture antipsychotiqu­esuffisante par la rispéridone orale ou l’antipsychotique antérieur pendantla période de latence de 3 semaines suivant la première injection deRISPERDALCON­STA L.P.

Dose d’entretien

Pour la majorité des patients la dose recommandée est de 25 mg par voieintramusculaire toutes les deux semaines. Certains patients peuvent bénéficierdes doses plus élevées de 37,5 mg ou 50 mg. Un ajustement posologique à unedose supérieure ne doit pas être réalisé plus fréquemment que toutes les4 semaines. L’effet de cette augmentation de dose ne doit pas être attenduavant un délai de 3 semaines après la première injection à la dose plusélevée. Aucun bénéfice supplémentaire n’a été observé à la dose de75 mg dans les essais cliniques. Des doses supérieures à 50 mg toutes lesdeux semaines ne sont pas recommandées.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. La dose recommandée est de25 mg par voie intramusculaire toutes les deux semaines. Lorsque les patientsne sont pas actuellement traités par la rispéridone orale, la doserecommandée est de 25 mg de RISPERDALCONSTA L.P. toutes les deux semaines.

Pour les patients recevant une dose fixe de rispéridone orale depuis deuxsemaines ou plus, le schéma de conversion suivant doit être pris en compte.Les patients traités par une dose inférieure ou égale à 4 mg derispéridone orale doivent recevoir RISPERDALCONSTA L.P. 25 mg, pour lespatients traités par des doses orales plus élevées, la dose plus élevée deRISPERDALCONSTA L.P. 37,5 mg doit être envisagée.

Une couverture antipsychotique suffisante doit être assurée pendant lapériode de latence de 3 semaines après la première injection deRISPERDALCONSTA L.P. (voir rubrique 5.2). Les données cliniques avecRISPERDALCONSTA L.P. sont limitées chez les sujets âgés. RISPERDALCONSTA L.P.sera utilisé avec prudence chez les sujets âgés.

RISPERDALCONSTA L.P. n’a pas été étudié chez les patients présentantune insuffisance hépatique ou rénale.

En cas de nécessité de traitement par RISPERDALCONSTA L.P. chez despatients insuffisants hépatiques ou rénaux, une dose initiale de 0,5 mg deuxfois par jour de rispéridone orale est recommandée pendant la premièresemaine. La deuxième semaine 1 mg deux fois par jour ou 2 mg une fois parjour peuvent être administrés. Lorsqu’une dose orale journalière totaled’au moins 2 mg est bien tolérée, une injection de 25 mg deRISPERDALCONSTA L.P. peut être administrée toutes les 2 semaines.

Une couverture antipsychotique suffisante doit être assurée pendant lapériode de latence de 3 semaines après la première injection deRISPERDALCONSTA L.P. (voir rubrique 5.2).

La sécurité et l’efficacité de RISPERDALCONSTA L.P. chez les enfantsâgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n'estdisponible.

RISPERDALCONSTA L.P. doit être administré toutes les 2 semaines parinjection intramusculaire profonde dans le muscle deltoïde ou fessier àl’aide de l’aiguille sécurisée appropriée. Pour une administration dansle muscle deltoïde, utiliser l’aiguille de 25 mm en alternant les injectionsentre les deux bras. Pour une administration dans le muscle fessier, utiliserl’aiguille de 51 mm en alternant les injections entre les deux musclesfessiers. Ne pas administrer par voie intraveineuse (voir rubriques4.4 et 6­.6).

Pour les instructions de reconstitution du médicament avant administration,voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez les patients naïfs de rispéridone, il est recommandé d’établir latolérance avec de la rispéridone orale avant d’initier le traitement parRISPERDALCONSTA L.P. (voir rubrique 4.2).

RISPERDALCONSTA L.P. n’a pas été étudié chez les patients âgésdéments, en conséquence son utilisation n’est pas indiquée chez ce groupede patients.

RISPERDALCONSTA L.P. n’est pas autorisé dans le traitement des troublescompor­tementaux liés à la démence.

Augmentation de la mortalité chez les sujets âgés déments

Dans une méta-analyse de 17 essais contrôlés réalisés avec desantipsychotiques atypiques, dont RISPERDAL oral, des patients âgés démentstraités par des antipsychotiques atypiques ont présenté une augmentation dela mortalité comparativement au placebo. Dans des essais contrôlés versusplacebo réalisés avec RISPERDAL oral dans cette population, l’incidence dela mortalité était de 4,0% pour les patients traités par RISPERDAL comparéeà 3,1% pour les patients traités par placebo. L’odd ratio (intervalle deconfiance exact à 95%) était de 1,21 (0,7 ; 2,1). L’âge moyen (extrêmes)des patients décédés était de 86 ans (extrêmes 67–100 ans). Les donnéesde deux études observationnelles conduites à grande échelle ont égalementmontré que les personnes âgées démentes traitées par des antipsychotiqu­esconventionnels présentaient un risque de mortalité légèrement augmentécompa­rativement à celles non traitées. Il n’existe pas de donnéessuffisantes pour donner une estimation sûre de l’ampleur précise de cerisque. La cause de l’augmentation de ce risque n’est pas connue.L’impu­tabilité de ces résultats d’augmentation de la mortalité dans lesétudes observationnelles au médicament antipsychotique plutôt qu’àcertaine(s) caractéristique(s) des patients n’est pas claire.

Utilisation concomitante avec le furosémide

Dans les essais contrôlés versus placebo réalisés avec RISPERDAL oralchez des patients âgés déments, une incidence plus élevée de la mortalitéa été observée chez les patients traités par furosémide plus rispéridone(7,3 % ; âge moyen 89 ans, extrêmes 75–97 ans) comparativement auxpatients traités par la rispéridone seule (3,1 % ; âge moyen 84 ans,extrêmes 70–96 ans) ou le furosémide seul (4,1 % ; âge moyen 80 ans,extrêmes 67–90 ans). L’augmentation de la mortalité chez les patientstraités par furosémide plus rispéridone a été observée dans deux desquatre essais cliniques. L’utilisation concomitante de rispéridone avecd’autres diurétiques (principalement des diurétiques thiazidiquesad­ministrés à faible dose) n’a pas été associée à des observationssi­milaires.

Aucun mécanisme physiopathologique n’a été identifié pour expliquer ceteffet, et aucun motif cohérent de décès n’a été observé. Toutefois, laprudence est nécessaire et le rapport risque/bénéfice de cette association oud’un traitement concomitant par d’autres diurétiques puissants doit êtrepris en compte préalablement à toute décision d’utilisation.

Il n’a pas été observé d’augmentation de la mortalité chez lespatients prenant d’autres diurétiques comme traitement concomitant à larispéridone. Indépendamment du traitement, la déshydratation est un facteurde risque de mortalité et doit donc être soigneusement évitée chez lespatients âgés déments.

Dans des essais cliniques randomisés, contrôlés versus placebo chez lespatients déments traités par certains antipsychotiques atypiques, un risque desurvenue d’évènements indésirables cérébrovasculaires environ 3 foissupérieur a été observé. L’analyse des données poolées de six essaiscontrôlés versus placebo menés avec RISPERDAL principalement chez despatients âgés (>65 ans) déments montre que les accidentscéré­brovasculaires (graves et non graves, combinés) sont survenus chez 3,3%(33/1009) des patients traités par la rispéridone et chez 1,2 % (8/712) despatients traités par placebo.

L’odd ratio (intervalle de confiance exact à 95%) était de 2,96 (1,34 ;7,50). Le mécanisme de cette augmentation de risque n’est pas connu. Uneaugmentation du risque ne peut être exclue pour d’autres antipsychotiques oud’autres populations de patients. RISPERDALCONSTA L.P. doit être utiliséavec prudence chez les patients présentant des facteurs de risques d’accidentvas­culaire cérébral.

En raison des propriétés alpha-bloquantes de la rispéridone, unehypotension (orthostatique) peut survenir, principalement à l’initiation dutraitement. Une hypotension cliniquement significative a été observée aprèscommerci­alisation lors de l’utilisation concomitante de rispéridone et d’untraitement antihypertenseur. La rispéridone doit être utilisée avecprécaution chez les patients présentant des risques cardiovasculaires connus(par exemple, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, anomalies de laconduction, déshydratation, hypovolémie ou maladie cérébrovasculaire). Lerapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par RISPERDALCONSTA L.P.doit être évalué lorsqu’une hypotension orthostatique cliniquementsig­nificative persiste.

Des cas de leucopénie, neutropénie et agranulocytose ont été rapportésavec les antipsychotiques, dont RISPERDALCONSTA L.P.. Une agranulocytose a ététrès rarement rapportée (< 1/10 000 patients) lors de la surveillanceaprès commercialisation.

Les patients ayant des antécédents cliniquement significatifs d’unefaible numération des globules blancs (NGB) ou de leucopénie/ne­utropénied’ori­gine médicamenteuse doivent être surveillés pendant les tous premiersmois de traitement et l'arrêt de RISPERDALCONSTA L.P. doit être considéré aupremier signe d'une baisse cliniquement significative de la NGB en l'absenced'autres facteurs causaux.

Les patients ayant une neutropénie cliniquement significative doivent êtreattentivement surveillés afin de dépister une fièvre ou d'autres symptômesou signes d'infection et traités rapidement si de tels symptômes ou signesapparaissent. Les patients ayant une neutropénie sévère (numération absoluede neutrophiles < 1 × 109/L) doivent arrêter RISPERDALCONSTA L.P. et leurNGB doit être suivie jusqu'à rétablissement.

Les médicaments qui possèdent des propriétés antagonistes dopaminergiquesont été associés à l’induction de dyskinésie tardive caractérisée pardes mouvements rythmiques involontaires, prédominant au niveau de la langueet/ou du visage. La survenue de symptômes extrapyramidaux est un facteur derisque de dyskinésie tardive. Si les signes et symptômes d’une dyskinésietardive apparaissent, l’arrêt de tous les antipsychotiques doit êtreenvisagé.

La prudence est recommandée chez les patients recevant de façonconcomitante des psychostimulants (par exemple, méthylphénidate) et de larispéridone, car des symptômes extrapyramidaux peuvent apparaître lors del’ajustement de l’un ou des deux médicaments. L’arrêt progressif dutraitement stimulant est recommandé (voir rubrique 4.5).

Le Syndrome Malin des Neuroleptiques, caractérisé par une hyperthermie, unerigidité musculaire, une instabilité du système nerveux autonome, unealtération de la conscience et une élévation des taux sériques de créatinephospho­kinase a été rapporté avec les antipsychotiques. Des signes cliniquessupplé­mentaires peuvent inclure une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et uneinsuffisance rénale aiguë. En cas de survenue, tous les antipsychotiques, dontRISPERDALCONSTA L.P., doivent être arrêtés.

Les prescripteurs doivent évaluer le rapport risque/bénéfice lors de laprescription d’antipsychotiques, dont RISPERDALCONSTA L.P., chez des patientsprésentant une Maladie de Parkinson ou une Démence à Corps de Lewy. LaMaladie de Parkinson peut s’aggraver sous rispéridone.

Ces deux groupes de patients peuvent présenter une augmentation du risque desurvenue d’un Syndrome Malin des Neuroleptiques ainsi qu’une sensibilitéaccrue aux médicaments antipsychotiques ; ces patients étaient exclus desessais cliniques. Les symptômes de cette sensibilité accrue peuvent inclureune confusion, une somnolence, une instabilité posturale avec chutesfréquentes, en plus des symptômes extrapyramidaux.

Bien que la tolérance de la rispéridone orale doit être établie avantl’instauration d’un traitement par RISPERDALCONSTA L.P., de rares réactionsanap­hylactiques ont été rapportées après commercialisation chez des patientsqui ont déjà toléré la rispéridone par voie orale (voir rubriques 4.2 et4.8). Si des réactions d’hypersensibilité surviennent, RISPERDALCONSTA L.P.doit être arrêté ; des mesures générales cliniques adéquates doivent êtreinitiées et le patient doit être surveillé jusqu’à disparition des signeset symptômes (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Hyperglycémie, diabète et exacerbation d’un diabète préexistant ontété rapportés au cours du traitement par RISPERDALCONSTA L.P. Dans certainscas, une prise de poids antérieure a été rapportée, ce qui peut être unfacteur prédisposant. L’association à une acidocétose a été trèsrarement rapportée et l’association à un coma diabétique rarementrapportée. Une surveillance clinique adéquate est recommandée conformémentaux recommandations relatives aux antipsychotiques. Les symptômesd'hy­perglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et fatigue) doiventêtre recherchés chez les patients traités par antipsychotiques atypiques, ycompris RISPERDALCONSTA L.P. Une surveillance régulière doit être effectuéeafin de détecter une aggravation de la glycémie chez les patientsdiabé­tiques.

Une prise de poids cliniquement significative a été rapportée avecl’utilisation de RISPERDALCONSTA L.P. Le poids doit être contrôlérégulière­ment.

L’hyperprolac­tinémie est un effet indésirable fréquent du traitementpar RISPERDALCONSTA L.P.. L’évaluation du taux plasmatique de prolactine estrecommandée chez les patients présentant des signes d’effets indésirablespo­tentiellement associés à la prolactine (par exemple, gynécomastie, troublesmenstruels, anovulation, troubles de la fertilité, diminution de la libido,dysfon­ctionnement érectile, galactorrhée).

Les études sur cultures de tissus suggèrent que la croissance cellulairedans les tumeurs du sein chez l’Homme peut être stimulée par la prolactine.Bien qu’une association claire avec l’administration d’antipsychoti­quesn’ait pas été établie à ce jour dans les études cliniques etépidémiologiques, la prudence est recommandée chez les patients présentantdes antécédents médicaux significatifs. RISPERDALCONSTA L.P. doit êtreutilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédentsd’hy­perprolactiné­mie et chez les patients présentant des tumeurspotenti­ellement prolactine-dépendantes.

Un allongement de l’intervalle QT a été très rarement rapporté aprèscommerci­alisation. Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence estnécessaire lorsque la rispéridone est prescrite à des patients présentantune maladie cardiovasculaire connue, des antécédents familiaux d’allongementde l’intervalle QT, une bradycardie, ou des troubles électrolytiqu­es(hypokaliémi­e, hypomagnésémie), car ils peuvent augmenter le risqued’effets arythmogènes, ainsi qu’en cas d’utilisation concomitante demédicaments connus pour allonger l’intervalle QT.

RISPERDALCONSTA L.P. doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant des antécédents de convulsions ou d’autres situations cliniquespouvant potentiellement abaisser le seuil épileptogène.

Un priapisme peut survenir au cours du traitement par RISPERDALCONSTA L.P. dufait de ses propriétés alpha-adrénergiques bloquantes.

Une altération de la capacité corporelle à diminuer la températurecor­porelle centrale a été rapportée avec les médicaments antipsychotiques.La prudence est recommandée en cas de prescription de RISPERDALCONSTA L.P. àdes patients susceptibles d’être exposés à certaines situations pouvantcontribuer à une augmentation de la température corporelle centrale, parexemple exercice physique intense, exposition à une température extrême,traitement concomitant par des médicaments ayant une activitéanticho­linergique ou tendance à la déshydratation.

Des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés avec lesantipsycho­tiques. Les patients traités par des antipsychotiques présentantsouvent des facteurs de risque acquis de TEV, tout facteur de risque potentielde TEV doit être identifié avant et pendant le traitement par RISPERDALCONSTAL.P. et des mesures préventives doivent être mises en œuvre.

Un syndrome de l'iris hypotonique peropératoire (SIHP) a été observé aucours d’interventions chirurgicales de la cataracte chez des patients traitéspar des médicaments antagonistes des récepteurs alpha1a-adrénergiques, ycompris RISPERDALCONSTA L.P. (voir rubrique 4.8).

Le SIHP peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et aprèsl'opération. L'utilisation actuelle ou antérieure de médicaments ayant uneffet antagoniste des récepteurs alpha1a-adrénergiques doit être portée àla connaissance du chirurgien ophtalmologiste avant l'intervention chirurgicale.Le bénéfice potentiel de l'arrêt du traitement par alpha1-bloquant avantl’intervention chirurgicale de la cataracte n'a pas été établi et doitêtre mis en balance avec le risque d'arrêt du traitement antipsychotique.

Un effet antiémétique a été observé au cours des études précliniquesré­alisées avec la rispéridone. Cet effet, lorsqu’il survient chezl’homme, peut masquer les signes et les symptômes de surdosage de certainsmédicaments ou certaines situations cliniques telles qu’une occlusionintes­tinale, un syndrome de Reye et une tumeur cérébrale.

Bien que l’administration de rispéridone orale ait été étudiée,RISPER­DALCONSTA L.P. n’a pas été étudié chez les patients insuffisantsrénaux ou hépatiques. RISPERDALCONSTA L.P. doit être administré avecprudence chez ce groupe de patients (voir rubrique 4.2).

La prudence est nécessaire pour éviter toute injection accidentelle deRISPERDALCONSTA L.P. dans un vaisseau sanguin.

Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par injection,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions de RISPERDALCONSTA L.P. en co-administration avec d'autresmédicaments n'ont pas été systématiquement évaluées. Les donnéesd'inte­raction médicamenteuse mentionnées dans cette rubrique reposent sur desétudes avec RISPERDAL oral.

Médicaments connus pour allonger l'intervalle QT

Comme pour d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lorsquela rispéridone est prescrite avec des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QT, tels que les antiarythmiques (par exemple, quinidine,diso­pyramide, procaïnamide, propafénone, amiodarone, sotalol), lesantidépresseurs tricycliques (amitriptyline), les antidépresseur­stétracycliqu­es (maprotiline), certains antihistaminiques, d’autresantip­sychotiques, certains antipaludéens (quinine et méfloquine), et certainsmédicaments entraînant des troubles électrolytiques (hypokaliémie,hy­pomagnésémie), une bradycardie, ou ceux qui inhibent le métabolisme de larispéridone. Cette liste est indicative et non exhaustive.

Médicaments agissant au niveau central et alcool

La rispéridone doit être administrée avec prudence en association avecd’autres médicaments agissant au niveau central en particulier l’alcool,les opiacés, les antihistaminiques et les benzodiazépines du fait d’uneaugmentation du risque d’effet sédatif.

Lévodopa et agonistes de la dopamine

RISPERDALCONSTA L.P. peut antagoniser l’effet de la lévodopa et d’autresagonistes dopaminergiques. Lorsque l’association s’avère nécessaire, enparticulier au stade terminal de la maladie de Parkinson, la dose minimaleefficace de chaque traitement doit être prescrite.

Médicaments avec effet hypotenseur

Une hypotension cliniquement significative a été observée aprèscommerci­alisation lors de l’utilisation concomitante de rispéridone et d’untraitement anti-hypertenseur.

Psychostimulants

L’utilisation concomitante de psychostimulants (par exemple,méthyl­phénidate) avec la rispéridone peut entraîner des symptômesextra­pyramidaux lors de l’ajustement de l’un ou des deux traitements (voirrubrique 4.4).

La rispéridone est principalement métabolisée par le CYP2D6 et dans unemoindre mesure par le CYP3A4. La rispéridone et son métabolite actif9-hydroxy-rispéridone sont des substrats de la P-glycoprotéine (P-gp). Lessubstances qui modifient l'activité du CYP2D6, ou les substances inhibitricesou inductrices puissantes de l’activité du CYP3A4 et/ou de la P-gp peuventinfluer sur la pharmacocinétique de la fraction antipsychotique active de larispéridone.

Inhibiteurs puissants du CYP2D6

La co-administration de RISPERDALCONSTA L.P. avec un inhibiteur puissant duCYP2D6 peut augmenter les concentrations plasmatiques de rispéridone, mais àun moindre degré celles de la fraction antipsychotique active. Des doses plusélevées d'un inhibiteur puissant du CYP2D6 peuvent augmenter la concentrationde la fraction antipsychotique active de rispéridone (par exemple, laparoxétine, voir ci-dessous). Il est attendu que d'autres inhibiteurs du CYP2D6tels que la quinidine, sont susceptibles d'affecter les concentration­splasmatiques de la rispéridone de la même manière. Le médecin doitréévaluer la posologie de RISPERDALCONSTA L.P. lors d’une instauration oud’un arrêt de traitement concomitant par paroxétine, quinidine ou un autreinhibiteur puissant du CYP2D6, particulièrement à des doses élevées.

Inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp

La co-administration de RISPERDALCONSTA L.P. avec un inhibiteur puissant duCYP3A4 et/ou de la P-gp peuvent augmenter considérablement les concentration­splasmatiques de la fraction antipsychotique active de la rispéridone. Lemédecin doit réévaluer la posologie de RISPERDAL lors d’une instauration oud’un arrêt de traitement concomitant par itraconazole ou un autre inhibiteurpuissant du CYP3A4 et/ou de la P-gp.

Inducteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp

La co-administration de RISPERDALCONSTA L.P. avec un inducteur puissant duCYP3A4 et/ou de la P-gp peut diminuer les concentrations plasmatiques de lafraction antipsychotique active de la rispéridone. Le médecin doit réévaluerla posologie de RISPERDALCONSTA L.P. lors d’une instauration ou d’un arrêtde traitement concomitant par carbamazépine ou un autre inducteur puissant duCYP3A4 et/ou de la P-gp. Les inducteurs du CYP3A4 exercent leur effet de façondépendante du temps et peuvent prendre au moins 2 semaines pour atteindrel'effet maximal après introduction. À l'inverse, à l'arrêt du traitement,l’in­duction du CYP3A4 peut prendre au moins 2 semaines à décliner.

Médicaments fortement liés aux protéines

Lorsque RISPERDALCONSTA L.P. est utilisé avec des médicaments fortementliés aux protéines, il n'y a aucun déplacement cliniquement pertinent dechacun des médicaments à partir des protéines plasmatiques. Lors d’uneco-administration de médicaments, les informations du produit correspondantes­doivent être consultées pour plus d'informations sur la voie demétabolisation et la nécessité éventuelle d'adapter la posologie.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. Lapertinence des résultats de ces études dans la population pédiatrique n’estpas connue.

Des exemples de médicaments qui peuvent potentiellement interagir avec larispéridone ou qui se sont avérés ne pas interagir avec la rispéridone sontlistés ci-dessous :

Effet des autres médicaments sur la pharmacocinétique de larispéridone

Antibiotiques :

· L'érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de laP-gp, ne modifie pas la pharmacocinétique de la rispéridone ni de la fractionantip­sychotique active.

· La rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4 et un inducteur de laP-gp, a diminué les concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotiqu­eactive.

Anticholinesté­rasiques :

· Le donépézil et la galantamine, substrats à la fois des CYP2D6 etCYP3A4, ne montrent pas d’effets cliniquement significatifs sur lapharmacocinétique de la rispéridone et de la fraction antipsychotiqu­eactive.

Antiépileptiques :

· La carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4 et un inducteur de laP-gp, diminue les concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotiqu­eactive de la rispéridone. Des effets similaires peuvent être observés parexemple avec la phénytoïne et le phénobarbital qui sont aussi des inducteursdu CYP 3A4 hépatique et de la P-glycoprotéine.

· Le topiramate réduisait modestement la biodisponibilité de larispéridone, mais pas celle de la fraction antipsychotique active. Cetteinteraction n’est donc probablement pas cliniquement significative.

Antifongiques :

· L’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de laP-gp, à la dose de 200 mg/jour augmente les concentrations plasmatiques de lafraction antipsychotique active d'environ 70 %, à des doses de rispéridone de2 à 8 mg/jour.

· Le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de laP-gp, à la dose de 200 mg/jour augmentait les concentrations plasmatiques dela rispéridone et diminuait les concentrations plasmatiques de9-hydroxy-rispéridone.

Antipsychotiques :

· Les phénothiazines peuvent augmenter les concentrations plasmatiques dela rispéridone mais pas celles de la fraction antipsychotique active.

Antiviraux :

· Les inhibiteurs de la protéase : aucune donnée d’étude formellen’est disponible ; toutefois, étant donné que le ritonavir est un inhibiteurpuissant du CYP3A4 et un faible inhibiteur du CYP2D6, le ritonavir et lesinhibiteurs de la protéase boostés par le ritonavir peuvent augmenterpoten­tiellement les concentrations de la fraction antipsychotique active de larispéridone.

Bêtabloquants :

· Certains bêtabloquants peuvent augmenter les concentrations plasmatiquesde rispéridone mais pas celles de la fraction antipsychotique active.

Inhibiteurs des canaux calciques :

· Le vérapamil, un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de laP-gp, augmente la concentration plasmatique de la rispéridone et de la fractionantip­sychotique active.

Médicaments gastro-intestinaux :

· Antagonistes des récepteurs H2 : la cimétidine et la ranitidine, deuxfaibles inhibiteurs du CYP2D6 et CYP3A4, augmentaient la biodisponibilité de larispéridone, mais seulement marginalement celle de la fraction antipsychotiqu­eactive.

ISRS et les antidépresseurs tricycliques :

· La fluoxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, augmente laconcentration plasmatique de la rispéridone, mais à un moindre degré celle dela fraction antipsychotique active.

· La paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, augmente lesconcentrations plasmatiques de la rispéridone, mais, à des doses allantjusqu'à 20 mg/jour, à un moindre degré celles de la fraction antipsychotiqu­eactive. Cependant, des doses plus élevées de paroxétine peuvent augmenter lesconcentrations de la fraction antipsychotique active de la rispéridone.

· Les antidépresseurs tricycliques peuvent augmenter les concentration­splasmatiques de la rispéridone mais pas celles de la fraction antipsychotiqu­eactive. L’amitriptyline n’a pas d’incidence sur la pharmacocinétique dela rispéridone ou de la fraction antipsychotique active.

· La sertraline, un faible inhibiteur du CYP2D6 et la fluvoxamine, un faibleinhibiteur du CYP3A4, à des doses allant jusqu'à 100 mg/jour ne sont pasassociés à des modifications cliniquement significatives des concentrations dela fraction antipsychotique active de la rispéridone. Cependant, des dosessupérieures à 100 mg/jour de sertraline ou de fluvoxamine peuvent augmenterles concentrations de la fraction antipsychotique active de la rispéridone.

Effet de la rispéridone sur la pharmacocinétique d'autresmédicaments

Antiépileptiques :

· La rispéridone n’a pas montré d’effet cliniquement significatif surla pharmacocinétique du valproate ou du topiramate.

Antipsychotiques :

· L’aripiprazole, substrat du CYP2D6 et CYP3A4 : la rispéridone encomprimés ou injectable n'a pas eu d’incidence sur la pharmacocinétique dela somme d'aripiprazole et son métabolite actif, le déhydroaripipra­zole.

Glucosides digitaliques :

· La rispéridone n’a pas montré d’effet cliniquement significatif surla pharmacocinétique de la digoxine.

Lithium :

· La rispéridone n’a pas montré d’effet cliniquement significatif surla pharmacocinétique du lithium.

Utilisation concomitante de rispéridone et de furosémide

Voir la rubrique 4.4 sur l'augmentation de la mortalité chez les patientsâgés atteints de démence recevant de façon concomitante du furosémide.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données adéquates sur l’utilisation de larispéridone pendant la grossesse.

La rispéridone n’a pas montré d’effets tératogènes au cours desétudes effectuées chez l’animal mais d’autres types de toxicité sur lareproduction ont été observés (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chezl’homme n’est pas connu.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont RISPERDALCONSTA L.P.)pendant le troisième trimestre de la grossesse, présentent un risque deréactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou dessymptômes de sevrage, pouvant varier en termes de sévérité et de duréeaprès l’accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées :agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresserespi­ratoire, trouble de l’alimentation. En conséquence, les nouveau-nésdoivent être étroitement surveillés. RISPERDALCONSTA L.P. ne doit pas êtreutilisé au cours de la grossesse sauf si manifestement nécessaire.

Au cours des études animales, la rispéridone et la 9-hydroxy-rispéridonesont excrétées dans le lait. Il a été démontré que la rispéridone et la9-hydroxy-rispéridone sont également excrétées dans le lait maternel enfaibles quantités. Il n’y a pas de données disponibles sur les effetsindésirables chez le nourrisson allaité. En conséquence, les avantages del’allaitement doivent être évalués au regard des risques potentiels pourl’enfant.

Comme avec d'autres médicaments antagonistes des récepteurs dopaminergiquesD2, RISPERDALCONSTA L.P. augmente le taux de prolactine. L'hyperprolac­tinémiepeut inhiber la GnRH hypothalamique, entrainant une diminution de la sécrétiondes gonadotrophines pituitaires. Par la suite, cela peut inhiber la fonction dereproduction en altérant la stéroïdogenèse gonadique chez les patientshommes et femmes.

Aucun effet pertinent n’a été observé dans les études noncliniques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

RISPERDALCONSTA L.P. a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude àconduire et à utiliser des machines due à des effets potentiels sur lesystème nerveux et la vision (voir rubrique 4.8). En conséquence, les patientsdoivent être informés de ne pas conduire ou utiliser de machines jusqu’à ceque leur sensibilité individuelle soit connue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés (fréquence³1/10) sont : Insomnie, anxiété, céphalées, infections des voiesrespiratoires hautes, parkinsonisme et dépression.

Les effets indésirables apparus dose-dépendants incluaient le parkinsonismeet l’akathisie.

Des réactions graves au site d’injection telles que : nécrose au sited’injection, abcès, cellulite, ulcère cutané, hématome, kyste et noduleont été rapportées après commercialisation. La fréquence est considéréecomme indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des donnéesdisponi­bles). Des cas isolés ont nécessité une intervention chirurgicale.

Les EI suivants sont tous les EI rapportés avec la rispéridone au cours desessais cliniques et après commercialisation par catégorie de fréquenceestimée à partir des essais cliniques RISPERDALCONSTA L.P.. Les termes etfréquences suivants sont utilisés : très fréquent (³1/10), fréquent(³1/100, <1/10), peu fréquent (³1/1 000, <1/100), rare (³1/10 000,<1­/1 000) très rare (<1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les évènements indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

La palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone, parconséquent, les profils des effets indésirables de ces composés (incluant lesdeux formulations orale et injectable) s’appliquent l’un à l’autre. Enplus des effets indésirables ci-dessus, les effets indésirables suivants ontété observés lors de l’utilisation de produits à base de palipéridone etpeuvent être attendus avec RISPERDAL.

Affections cardiaques

Syndrome de tachycardie en posture orthostatique

De rares cas de réaction anaphylactique après l’injection deRISPERDALCONSTA L.P. ont été rapportés après commercialisation chez lespatients qui ont déjà tolérés la rispéridone par voie orale (voirrubrique 4.4).

Comme pour d’autres antipsychotiques, de très rares cas d’allongement duQT ont été rapportés après commercialisation avec la rispéridone. Lesautres effets cardiaques de classe rapportés avec les antipsychotiques quiallongent l’intervalle QT incluent arythmie ventriculaire, fibrillationven­triculaire, tachycardie ventriculaire, mort subite, arrêt cardiaque ettorsade de pointes.

Des cas de thromboembolies veineuses, y compris des cas d’emboliespul­monaires ainsi que de thromboses veineuses profondes, ont été rapportésavec les antipsychotiques (fréquence indéterminée).

Dans une étude de 12 semaines, en double aveugle, contrôlée versusplacebo, 9 % des patients traités par RISPERDALCONSTA L.P., comparé à 6 %de patients traités par le placebo, ont présenté une prise de poids ³ 7% enfin d’étude. Dans une étude d’un an en ouvert avec RISPERDALCONSTA L.P.,les modifications de poids chez des patients individuels ont étégénéralement de ± 7 % par rapport à l’état initial, 25 % ont présentéune prise de poids ³ 7%.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Bien que le risque de surdosage soit moins important avec une formeparentérale qu’avec des médicaments administrés par voie orale, lesinformations relatives à la forme orale sont présentées ci-dessous.

En général, les signes et symptômes rapportés sont ceux résultantd’une exacerbation des effets pharmacologiques connus de la rispéridone. Ilsincluent somnolence et sédation, tachycardie et hypotension, et symptômesextra­pyramidaux. Au cours de surdosages, un allongement de l’intervalle QT etdes convulsions ont été rapportés. Des torsades de pointes ont étérapportées dans le cadre de surdosage associant RISPERDAL oral et laparoxétine.

En cas de surdosage aigu, l’implication possible de plusieurs médicamentsdoit être prise en compte.

Etablir et maintenir l'accès aux voies aériennes supérieures et assurerune oxygénation et une ventilation adéquates. La surveillance cardiovascula­iredoit commencer immédiatement et doit inclure un suivi électrocardio­graphiqueconti­nu afin de détecter d’éventuelles arythmies.

Il n'existe pas d'antidote spécifique à RISPERDAL. Des mesures appropriéesde maintien des fonctions vitales doivent donc être mises en œuvre.L'hypotension et le collapsus circulatoire doivent être traités par desmesures appropriées telles que l’administration de solutés de remplissageet/ou d'agents sympathomimétiques. En cas d'apparition de symptômesextra­pyramidaux sévères, un médicament anticholinergique doit êtreadministré. Une supervision et un suivi médical rapprochés doivent êtrepoursuivis jusqu’au rétablissement du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres Antipsychotiques, code ATC :N05AX08.

La rispéridone est un antagoniste monoaminergique sélectif possédant despropriétés uniques. Elle a une forte affinité pour les récepteursséro­toninergiques 5-HT2 et dopaminergiques D2. La rispéridone se lieégalement aux récepteurs alpha1-adrénergiques et, à un moindre degré, auxrécepteurs histaminergiques H1 et alpha2-adrénergiques. La rispéridone n’apas d’affinité pour les récepteurs cholinergiques. Bien que la rispéridonesoit un puissant antagoniste D2, qui est considéré comme responsable del’effet bénéfique sur les symptômes positifs de la schizophrénie, ellediminue moins la motricité et entraîne moins de catalepsie que lesantipsychotiques conventionnels. L’équilibre entre l’antagonisme­sérotoninergi­que et l’antagonisme dopaminergique peut diminuer lasusceptibilité aux effets extrapyramidaux et élargit l’effet thérapeutiqueaux symptômes négatifs et affectifs de la schizophrénie.

L’efficacité de RISPERDALCONSTA L.P. (25 mg et 50 mg) dans le traitementdes troubles psychotiques (schizophréni­e/troubles schizo-affectifs) a étéétablie dans une étude de 12 semaines, contrôlée versus placebo, chez despatients adultes psychotiques hospitalisés et ambulatoires ayant un diagnosticde schizophrénie répondant aux critères DSM-IV.

Dans une étude contrôlée de 12 semaines réalisée chez des patientsstabilisés présentant une schizophrénie, l’efficacité de RISPERDALCONSTAL.P. a été similaire à celle de la rispéridone orale.

L’efficacité et la tolérance à long terme (50 semaines) deRISPERDALCONSTA L.P. ont également été étudiées dans une étude en ouvertchez des patients psychotiques stables hospitalisés et ambulatoires répondantaux critères DSM-IV de la schizophrénie ou de troubles schizo-affectifs.L’ef­ficacité de RISPERDALCONSTA L.P. a été maintenue dans le temps(Figure 1).

Figure 1. Score moyen total PANSS en fonction du temps (LOCF) chez despatients schizophrènes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’absorption de la rispéridone est complète après administration deRISPERDALCON­STA L.P..

Après injection IM unique de RISPERDALCONSTA L.P., le profil plasmatique delibération correspond à une faible libération initiale de rispéridone(<1% de la dose), suivie d’une période de latence de 3 semaines. La phasede libération principale débute à partir de la 3ème semaine, se poursuitpendant 4 à 6 semaines, et se termine à la 7ème semaine. Une couvertureantip­sychotique orale doit donc être donnée pendant les 3 premières semainesdu traitement par RISPERDALCONSTA L.P. (voir rubrique 4.2).

L’association du profil de libération et du schéma posologique (injectionintra­musculaire toutes les 2 semaines) aboutit au maintien prolongé deconcentrations thérapeutiques plasmatiques. Les concentrations plasmatiquessont stables pendant 4 à 6 semaines après la dernière injection deRISPERDALCON­STA L.P.

Après injections intramusculaires répétées de 25 mg ou 50 mg deRISPERDALCONSTA L.P. toutes les 2 semaines, les concentrations médianes de lafraction active à la vallée et au pic fluctuent entre 9,9–19,2 ng/ml et17,9–45,5 ng/ml respectivement. Aucune accumulation de rispéridone n’aété observée au cours d’une administration prolongée (12 mois) chez despatients recevant des injections de 25–50 mg toutes les deux semaines.

Les études décrites ci-dessus ont été réalisées par injection dans lemuscle fessier. Les injections intramusculaires dans le muscle fessier oudeltoïde sont bioéquivalentes à doses identiques et, de ce fait, sontinterchan­geables.

La rispéridone se distribue rapidement. Le volume de distribution est de1–2 l/kg. Dans le plasma, la rispéridone est liée à l’albumine et àl’alpha1-glycoprotéine acide. La liaison aux protéines plasmatiques de larispéridone est de 90% ; celle du métabolite actif la 9-hydroxy-rispéridoneest de 77%.

La rispéridone est métabolisée par le CYP2D6 en 9-hydroxy-rispéridonedont l’activité pharmacologique est similaire à celle de la rispéridone.L’en­semble rispéridone plus 9-hydroxy-rispéridone constitue la fractionantip­sychotique active. Le CYP2D6 est soumis au polymorphisme génétique. Lesmétaboliseurs rapides du CYP2D6 métabolisent rapidement la rispéridone en9-hydroxy-rispéridone, alors que les métaboliseurs lents du CYP2D6 lamétabolisent beaucoup plus lentement. Bien que les métaboliseurs rapides aientdes concentrations plus faibles en rispéridone et plus élevées en9-hydroxy-rispéridone que les métaboliseurs lents, la pharmacocinétique del’ensemble rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone (c’est-à-dire de lafraction antipsychotique active), après administrations uniques etréitérées, est similaire chez les métaboliseurs rapides et lents duCYP2D6.

Une autre voie métabolique de la rispéridone est la N-déalkylation. Lesétudes in vitro sur microsomes de foies humains ont montré que la rispéridoneà des concentrations plasmatiques cliniquement significatives n’inhibe pas demanière substantielle le métabolisme des médicaments métabolisés par lesisoenzymes du cytochrome P450, incluant le CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6,CYP2E1, CYP3A4, et CYP3A5.

Une semaine après administration orale de rispéridone, 70% de la dose estexcrétée dans les urines et 14% dans les fèces. Dans les urines, larispéridone plus la 9-hydroxy-rispéridone représentent 35–45% de la doseadministrée par voie orale. Le reste correspond à des métabolites inactifs.La phase d’élimination est terminée 7 à 8 semaines après la dernièreinjection de RISPERDALCONSTA L­.P.

La pharmacocinétique de la rispéridone après administration unique deRISPERDALCONSTA L.P. est linéaire dans la gamme 25 mg-75 mg. Lapharmacocinétique de la rispéridone est également linéaire dansl’intervalle de doses comprises entre 25–50 mg injectées toutes les2 semaines.

Une étude pharmacocinétique après administration unique de rispéridonepar voie orale a montré des concentrations plasmatiques de la fractionantip­sychotique active en moyenne 43% plus élevées, une demi-vie 38% pluslongue et une diminution de 30% de la clairance de la fraction antipsychotiqu­eactive chez le sujet âgé.

Chez les adultes présentant une altération modérée de la fonctionrénale, la clairance de la fraction active était d’environ 48% de laclairance des jeunes adultes sains (tranche d’âge 25–35 ans). Chez lesadultes présentant une altération sévère de la fonction rénale, laclairance de la fraction active était d’environ 31% de la clairance desjeunes adultes sains. La demi-vie de la fraction active était de 16,7 heureschez les jeunes adultes, de 24,9 heures chez les adultes présentant unealtération modérée de la fonction rénale (soit environ 1,5 fois pluslongtemps que chez les jeunes adultes), et de 28,8 heures chez ceux présentantune altération sévère de la fonction rénale (soit environ 1,7 fois pluslongtemps que chez les jeunes adultes).

Les concentrations plasmatiques de rispéridone sont normales chez lespatients insuffisants hépatiques, mais la fraction libre moyenne de larispéridone dans le plasma est augmentée de 37,1%.

La clairance orale et la demi-vie d’élimination de la rispéridone et desa fraction active chez les adultes présentant une insuffisance hépatiquemodérée ou sévère n’étaient pas significativement différentes parrapport à ces mêmes paramètres chez les jeunes adultes sains.

Il n’a pas été observé de relation entre les concentrations plasmatiquesde la fraction antipsychotique active et les variations des scores de la PANSStotale (Positive and Negative Syndrome Scale) et de l’ESRS total(Extrapy­ramidal Symptom Rating Scale) au cours des visites d’évaluation dansaucune des études de Phase III au cours desquelles l’efficacité et latolérance ont été évaluées.

Une analyse de pharmacocinétique de population a révélé l’absenced’effet apparent du sexe, de l’origine ethnique ou du tabagisme sur lapharmacocinétique de la fraction antipsychotique active.

5.3. Données de sécurité préclinique

De façon comparable aux études de toxicité (sub)chronique réalisées avecla rispéridone orale chez le rat et le chien, les effets principaux dutraitement par RISPERDALCONSTA L.P. (jusqu’à 12 mois par administratio­nintramuscula­ire) sont une stimulation de la glande mammaire médiée par laprolactine, des modifications du tractus génital mâle et femelle, et deseffets sur le système nerveux central, dus à l’activité pharmacodynamiquede la rispéridone. Dans une étude de toxicité chez de jeunes rats traitéspar la rispéridone par voie orale, une augmentation de la mortalité chez lespetits et un retard du développement physique ont été observés. Dans uneétude de 40 semaines chez de jeunes chiens traités par la rispéridone parvoie orale, la maturation sexuelle a été retardée. D’après l’ASC, lacroissance des os longs chez les chiens n’a pas été affectée lors d’uneexposition 3,6 fois supérieure à la dose orale humaine maximale utiliséechez l’adolescent (1,5 mg/jour) ; alors que des effets sur les os longs et lamaturation sexuelle ont été observés lors d’une exposition 15 foissupérieure à la dose orale humaine maximale utilisée chez l’adolescent.

La rispéridone n’est pas tératogène chez le rat et le lapin. Au coursdes études de reproduction chez le rat avec la rispéridone, des effetsindésirables ont été observés sur le comportement lors de l’accouplementdes parents et sur le poids de naissance et la survie de la progéniture. Chezle rat, une exposition intrautérine à la rispéridone a été associée à desdéficits cognitifs à l’âge adulte. D’autres antagonistes dopaminergiqu­es,lorsqu’ils ont été administrés à des animaux gravides, ont entraîné deseffets délétères sur les capacités de développement moteur etd’apprentissage de la progéniture.

L’administration de RISPERDALCONSTA L.P. pendant 12 à 24 mois à desrats mâles et femelles a produit une ostéodystrophie à la dose de 40 mg/kg/2semaines. Chez le rat, l’effet dose pour l’ostéodystrophie correspondaitsur une base exprimée en mg/m2 à 8 fois la dose maximale recommandée chezl’homme et était associée à 2 fois l’exposition plasmatique maximaleattendue à la dose maximale recommandée chez l’homme. Aucuneostéodys­trophie n’a été observée chez le chien traité pendant 12 moispar RISPERDALCONSTA L.P. à des doses allant jusqu’à 20 mg/kg/2 semaines.Cette dose correspond à une exposition plasmatique allant jusqu’à 14 foisla dose maximale recommandée chez l’homme.

Aucun potentiel génotoxique n’a été mis en évidence.

Comme attendu pour un puissant antagoniste dopaminergique D2, au cours desétudes de cancérogenèse orale chez le rat et la souris, une augmentation desadénomes hypophysaires (souris), des adénomes du pancréas endocrine (rat), etdes adénomes des glandes mammaires (chez les deux espèces) ont étéobservés.

Au cours d’une étude de cancérogenèse avec RISPERDALCONSTA L.P. chez lerat Wistar (Hannover) (doses de 5 et 40 mg/kg/2 semaines), une augmentation del’incidence des tumeurs du pancréas endocrine, de l’hypophyse et de lasurrénale a été observée à la dose de 40 mg/kg, tandis que des tumeurs dela glande mammaire ont été observées aux doses de 5 et 40 mg/kg. Cestumeurs observées après administration orale et intramusculaire peuvent êtredues à une prolongation de l’antagonisme D2 et une hyperprolactinémie. Lesétudes sur culture de tissus suggèrent que la croissance cellulaire pourraitêtre stimulée par la prolactine dans les tumeurs du sein chez l’Homme. Unehypercalcémie, suspectée d’avoir pu contribuer à l’augmentation del’incidence des adénomes de la surrénale chez des rats traités parRISPERDALCONSTA L.P., a été retrouvée dans les deux groupes de doses. Iln’existe pas de données suggérant que l’hypercalcémie soit susceptibled’en­traîner la survenue de phéochromocytomes chez l’homme.

Des adénomes des tubules rénaux ont également été observés chez desrats mâles traités par RISPERDALCONSTA L.P. à la dose de 40 mg/kg/2semaines. Aucune tumeur rénale n’a été observée dans le groupe à faibledose, le groupe NaCl 0,9%, ou le groupe contrôle avec le solvant desmicrosphères. Le mécanisme sous-jacent à la survenue des tumeurs rénaleschez les rats Wistar (Hannover) traités par RISPERDALCONSTA L.P. est inconnu.Une augmentation de l’incidence des tumeurs rénales liées au traitementn’a pas été retrouvée dans les études de cancérogenèse aprèsadministration orale de rispéridone chez le rat Wistar (Wiga) ou la sourisSwiss. Les études réalisées pour évaluer les différences inter-souches entermes de profil tumoral suggèrent que la souche Wistar (Hannover) utiliséedans l’étude de cancérogenèse diffère de façon substantielle de la soucheWistar (Wiga) utilisée dans l’étude de cancérogenèse par voie orale entermes de modifications rénales non-néoplasiques liées à l’âge,d’augmen­tations de la prolactinémie, et de modifications rénales liées àla rispéridone. Il n’existe pas de données suggérant la survenue demodifications rénales chez le chien traité au long terme parRISPERDALCON­STA L.P..

La signification de l’ostéodystrophie, des tumeurs médiées par laprolactine et des modifications rénales présumées spécifiques d’une souchede rat est inconnue en termes de risque pour l’homme.

Des phénomènes d’irritation locale au site d’injection ont étéobservés chez le chien et le rat après administration de fortes doses deRISPERDALCONSTA L.P.. Dans une étude de cancérogenèse de 24 mois chez lerat, aucune augmentation de l’incidence des tumeurs au site d’injectionn’a été observée dans les groupes véhicule ou traitement actif.

In vitro et in vivo, les modèles animaux montrent que des doses élevées derispéridone peuvent entraîner un allongement de l’intervalle QT, qui a étéassocié à une augmentation théorique du risque de survenue de Torsade dePointes chez les patients

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre pour suspension injectable : poly-(d,1-lactide-co-glycolide)

Solvant : polysorbate 20, carmellose sodique, phosphate disodique dihydraté,acide citrique anhydre, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans entre 2°C et 8°C.

Après reconstitution : La stabilité physico-chimique a été démontréependant 24 heures à 25°C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être administréimmé­diatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées etconditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèventde la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pasdépasser 6 heures à 25°C, sauf si la reconstitution a été réalisée dansdes conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver la boîte entière au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Si la conservation au réfrigérateur n’est pas possible, la boîte peutêtre conservée avant administration à une température ne dépassant pas25°C pendant une durée maximale de 7 jours.

A conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· Un flacon contenant la poudre

· Un adaptateur pour flacon pour la reconstitution.

· Une seringue préremplie contenant le solvant pourRISPERDAL­CONSTA L.P..

· Deux aiguilles Terumo SurGuard®3 pour injection intramusculaire (uneaiguille sécurisée 21G UTW de 1 pouce (0,8 mm x 25 mm) avec dispositif deprotection de l’aiguille pour administration dans le muscle deltoïde et uneaiguille sécurisée 20G TW de 2 pouces (0,9 mm x 51 mm) avec dispositif deprotection de l’aiguille pour administration dans le muscle fessier).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Information importante

RISPERDALCONSTA L.P. exige une attention particulière aux étapes des «Instructions d’utilisation » afin de s’assurer d’une administration­réussie.

Utiliser les composants fournis

Les composants de ce conditionnement sont spécifiquement conçus pour êtreutilisés avec RISPERDALCONSTA L.P.. RISPERDALCONSTA L.P. doit êtrereconstitué uniquement dans le solvant fourni dans le conditionnement.

Ne remplacer AUCUN élément du conditionnement.

Ne pas conserver la suspension après reconstitution

Administrer la dose dès que possible après reconstitution afin d'éviterune sédimentation de la suspension.

Dosage requis

La totalité du contenu du flacon doit être administrée afin de s'assurerque la dose prévue de RISPERDALCONSTA L.P. soit délivrée.

Ne pas réutiliser

Les dispositifs médicaux exigent des caractéristiques matériellesspé­cifiques pour fonctionner comme prévu. Ces caractéristiques ont étévérifiées pour un usage unique seulement. Toute tentative visant à retraiterle dispositif pour une réutilisation ultérieure peut nuire à l'intégrité dudispositif ou mener à une détérioration de sa performance.

Contenu du conditionnement extérieur

Assembler la seringue préremplie à l’adaptateur pour flacon

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

JANSSEN-CILAG

1, RUE CAMILLE DESMOULINS

TSA 91003

92787 ISSY LES MOULINEAUX CEDEX 9

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 362 493 6 3 : poudre en flacon (verre) + 2 ml de solvant enseringue préremplie (verre) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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