RISPERIDONE EG 1 mg, comprimé orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RISPERIDONE EG 1 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rispéridone..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...0,5 mg

Pour un comprimé orodispersible.

Excipient à effet notoire :

chaque comprimé orodispersible contient 0.80 mg de aspartam.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

Les comprimés sont ronds, légèrement biconvexes, roses marbrés.

Le comprimé ne doit pas être divisé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RISPERIDONE EG est indiqué dans le traitement de la schizophrénie.

RISPERIDONE EG est indiqué dans le traitement des épisodes maniaquesmodérés à sévères associés aux troubles bipolaires.

RISPERIDONE EG est indiqué dans le traitement de courte durée (jusqu'à6 semaines) de l'agressivité persistante chez les patients présentant unedémence d'Alzheimer modérée à sévère ne répondant pas aux approchesnon-pharmacologiques et lorsqu'il existe un risque de préjudice pour le patientlui-même ou les autres.

RISPERIDONE EG est indiqué dans le traitement symptomatique de courte durée(jusqu'à 6 semaines) de l'agressivité persistante dans le trouble desconduites chez les enfants à partir de 5 ans et les adolescents présentant unfonctionnement intellectuel inférieur à la moyenne ou un retard mentaldiagnostiqués conformément aux critères du DSM-IV, chez lesquels lasévérité des comportements agressifs ou d'autres comportements perturbateursné­cessitent un traitement pharmacologique. Le traitement pharmacologique doitfaire partie intégrante d'un programme de traitement plus large, incluant desmesures psychosociales et éducatives. Il est recommandé que la rispéridonesoit prescrite par un spécialiste en neurologie de l'enfant et en psychiatriede l'enfant et de l'adolescent ou un médecin très familier du traitement dutrouble des conduites de l'enfant et de l'adolescent.

4.2. Posologie et mode d'administration

Schizophrénie

Adultes

RISPERIDONE EG peut être administré en une ou deux prises par jour.

Les patients doivent débuter le traitement par 2 mg/jour de rispéridone.La posologie peut être augmentée à 4 mg le 2ème jour. La posologie seraensuite maintenue inchangée, ou adaptée individuellement, si nécessaire. Lamajorité des patients bénéficient de posologies journalières comprises entre4 et 6 mg. Chez certains patients, une titration plus lente et une doseinitiale et d'entretien plus faibles peuvent s'avérer nécessaires.

Les posologies de plus de 10 mg/jour n'ont pas montré d'efficacitésu­périeure aux posologies plus faibles et peuvent entraîner une augmentationde l'incidence des symptômes extrapyramidaux. La sécurité d'emploi deposologies supérieures à 16 mg/jour n'a pas été évaluée, et elles ne sontdonc pas recommandées.

Populations particulières

Patients âgés

Une posologie initiale de 0,5 mg deux fois par jour est recommandée. Cetteposologie devra être adaptée individuellement par paliers journaliers de0,5 mg deux fois par jour jusqu'à une posologie de 1 à 2 mg deux foispar jour.

Population pédiatrique

L'utilisation de la rispéridone n'est pas recommandée chez les enfants demoins de 18 ans présentant une schizophrénie en l'absence de donnéesd'effi­cacité.

Adultes

RISPERIDONE EG doit être administré une fois par jour, en débutant par2 mg de rispéridone. Si nécessaire, les adaptations posologiques se ferontpar paliers de 1 mg par jour en respectant un délai minimum de 24 heuresentre chaque palier de dose. La rispéridone peut être administrée à dosesflexibles comprises entre 1 et 6 mg par jour afin d’optimiser le niveaud’efficacité et de tolérance de chaque patient. Des doses journalièressu­périeures à 6 mg de rispéridone n’ont pas été étudiées chez despatients présentant des épisodes maniaques.

Comme pour tout traitement symptomatique, la poursuite de RISPERIDONE EG doitfaire l’objet d’une réévaluation et être justifiée à intervallesré­guliers.

Populations particulières

Patients âgés

Une dose initiale de 0,5 mg deux fois par jour est recommandée. Cetteposologie peut être adaptée individuellement par paliers de 0,5 mg deux foispar jour à 1 à 2 mg deux fois par jour. L’expérience étant limitée chezle sujet âgé, la prudence est nécessaire.

Population pédiatrique

L’utilisation de la rispéridone n’est pas recommandée chez les enfantsde moins de 18 ans présentant des épisodes maniaques des troubles bipolairesen l’absence de données d’efficacité.

Une posologie initiale de 0,25 mg deux fois par jour est recommandée. Laposologie peut être adaptée individuellement par paliers de 0,25 mg deux foispar jour, en respectant un délai minimum de deux jours, si nécessaire. Laposologie optimale est de 0,5 mg deux fois par jour pour la majorité despatients. Toutefois, certains patients peuvent bénéficier de posologies allantjusqu'à 1 mg deux fois par jour.

RISPERIDONE EG ne doit pas être utilisé pendant plus de 6 semaines chezles patients Alzheimer présentant une agressivité persistante. Au cours dutraitement, les patients doivent faire l'objet d'une réévaluation fréquenteet régulière, et la nécessité de poursuivre le traitement doit êtreréévaluée.

Enfants et adolescents de 5 à 18 ans

Pour les sujets ≥ 50 kg, une posologie initiale de 0,5 mg une fois parjour est recommandée. Si nécessaire, cette posologie sera adaptéeindivi­duellement par paliers de 0,5 mg une fois par jour, au maximum tous lesdeux jours. Pour la majorité des patients, la posologie optimale est de 1 mgune fois par jour. Toutefois, chez certains patients, une posologie de 0,5 mgune fois par jour peut suffire, d'autres patients peuvent nécessiter uneposologie de 1,5 mg une fois par jour.

Pour les sujets < 50 kg, une posologie initiale de 0,25 mg une fois parjour est recommandée. Si nécessaire, cette posologie sera adaptéeindivi­duellement par paliers de 0,25 mg une fois par jour, au maximum tous lesdeux jours. Pour la plupart des patients, la posologie optimale est de 0,5 mgune fois par jour. Toutefois, chez certains patients, une posologie de 0,25 mgune fois par jour peut suffire, d'autres patients peuvent nécessiter uneposologie de 0,75 mg une fois par jour.

Comme pour tout traitement symptomatique, la poursuite du traitement parRISPERIDONE EG doit faire l'objet d'une réévaluation et être justifiée àintervalles réguliers.

RISPERIDONE EG n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 5 ans, caril n'existe pas de données disponibles chez les enfants de moins de 5 ansconcernant ces troubles.

Les patients insuffisants rénaux ont une capacité moindre à éliminer lafraction antipsychotique active que les adultes avec une fonction rénalenormale. Les patients insuffisants hépatiques présentent une augmentation desconcentrations plasmatiques de la fraction libre de la rispéridone.

Indépendamment de l'indication, les posologies initiales et d'entretiendoivent être divisées par deux, et l'augmentation posologique des doses doitêtre plus lente chez les patients insuffisants rénaux ou insuffisantshé­patiques.

RISPERIDONE EG sera utilisé avec précaution chez ces groupes depatients.

RISPERIDONE EG est destiné à l'administration orale. La nourriture nemodifie pas l'absorption de RISPERIDONE EG.

Lors de l'arrêt du traitement, une diminution progressive de la posologieest recommandée. Des symptômes aigus de sevrage, incluant nausées,vomis­sements, sudation et insomnie ont été très rarement décrits lors del'arrêt brutal de doses élevées de médicaments antipsychotiques (voirrubrique 4.8). La résurgence des symptômes psychotiques peut égalementsurvenir, et la survenue de mouvements anormaux involontaires (tels queakathisie, dystonie et dyskinésie) a également été rapportée.

Relais d'un traitement par d'autres antipsychotiques

En cas de nécessité clinique, une diminution progressive du traitementantérieur est recommandée pendant l'instauration du traitement par RISPERIDONEEG. De même, lorsque la substitution d'un traitement antipsychotique par voieparentérale à action prolongée s'avère nécessaire, le traitement parRISPERIDONE EG sera mis en place le jour prévu pour la prochaine injection. Lanécessité de poursuivre les médicaments antiparkinsoniens sera réévaluéeà intervalles réguliers.

RISPERIDONE EG 0,5 mg, comprimé orodispersible

N'ouvrir la plaquette qu'avant administration immédiate. Ouvrir la plaquettepour voir le comprimé. Ne pas pousser le comprimé à travers le film de laplaquette car il pourrait se casser. Retirer le comprimé de la plaquette avecdes mains sèches.

Placer le comprimé immédiatement sur la langue. Le comprimé sedésintègre en quelques secondes. De l'eau peut être utilisée, sinécessaire.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Augmentation de la mortalité chez les personnes âgées démentes

Dans une méta-analyse de 17 essais contrôlés réalisés avec desantipsychotiques atypiques, dont la rispéridone, des patients âgés démentstraités par des antipsychotiques atypiques ont présenté une augmentation dela mortalité comparativement au placebo. Dans des essais contrôlés versusplacebo réalisés avec la rispéridone dans cette population, l'incidence de lamortalité était de 4,0 % pour les patients traités par rispéridonecomparée à 3,1 % pour les patients traités par placebo. L'odds ratio(intervalle de confiance exact à 95 %) était de 1,21 (0,7 ; 2,1). L'âgemoyen (extrêmes) des patients décédés était de 86 ans (extrêmes 67–100ans). Les données de deux études observationnelles conduites à grandeéchelle ont également montré que les personnes âgées démentes traitéespar des antipsychotiques conventionnels présentaient un risque de mortalitélégèrement augmenté comparativement à celles non traitées. Il n’existepas de données suffisantes pour donner une estimation sûre de l’ampleurprécise de ce risque. La cause de l’augmentation de ce risque n’est pasconnue. L’imputabilité de ces résultats d’augmentation de la mortalitédans les études observationnelles au médicament antipsychotique plutôtqu’à certaine(s) caractéristique(s) des patients n’est pas claire.

Utilisation concomitante avec le furosémide

Dans les essais contrôlés versus placebo réalisés avec la rispéridonechez des patients âgés déments, une incidence plus élevée de la mortalitéa été observée chez les patients traités par furosémide plus rispéridone(7,3 % ; âge moyen 89 ans, extrêmes 75–97 ans) comparativement auxpatients traités par la rispéridone seule (3,1 % ; âge moyen 84 ans,extrêmes 70–96 ans) ou le furosémide seul (4,1 % ; âge moyen 80 ans,extrêmes 67–90 ans). L'augmentation de la mortalité chez les patientstraités par furosémide plus rispéridone a été observée dans deux desquatre essais cliniques. L'utilisation concomitante de rispéridone avecd'autres diurétiques (principalement des diurétiques thiazidiques administrésà faible dose) n'a pas été associée à des observations similaires.

Aucun mécanisme physiopathologique n'a été identifié pour expliquer ceteffet, et aucun motif cohérent de décès n'a été observé. Toutefois, ilconvient d'être prudent et le rapport risque/bénéfice de cette association oud'un traitement concomitant par d'autres diurétiques puissants doit être prisen compte préalablement à toute décision d'utilisation. Il n'a pas étéobservé d'augmentation de la mortalité chez les patients prenant d'autresdiurétiques comme traitement concomitant à la rispéridone. Indépendamment dutraitement, la déshydratation est un facteur de risque de mortalité global etdoit donc être soigneusement évitée chez les patients âgés déments.

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec lesmédicaments antipsychotiques. Etant donné que les patients traités parantipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis, tous lesfacteurs de risque acquis de TEV doivent être identifiés avant et pendant letraitement par la rispéridone et des mesures préventives doivent êtreprises.

Dans des essais cliniques randomisés, contrôlés versus placebo chez lespatients déments traités par certains antipsychotiques atypiques, un risque desurvenue d’évènements indésirables cérébrovasculaires environ 3 foissupérieur a été observé. L'analyse des données poolées de six essaiscontrôlés versus placebo menés avec la rispéridone principalement chez despatients âgés (> 65 ans) déments montre que les événementsindé­sirables cérébrovasculaires (graves et non graves, combinés) sontsurvenus chez 3,3 % (33/1 009) des patients traités par la rispéridone etchez 1,2 % (8/712) des patients traités par placebo. L'odds ratio (intervallede confiance exact à 95 %) était de 2,96 (1,34 ; 7,50). Le mécanisme decette augmentation de risque n'est pas connu. Une augmentation du risque ne peutêtre exclue pour d'autres antipsychotiques ou d'autres populations depatients.

La rispéridone doit être utilisée avec prudence chez les patientsprésentant des facteurs de risques d'accident vasculaire cérébral.

Le risque d'évènements indésirables cérébrovasculaires étaitsignifica­tivement plus élevé chez les patients présentant une démence detype mixte ou vasculaire comparé aux patients présentant une maladied'Alzheimer. En conséquence, les patients présentant d'autres types dedémence que la maladie d'Alzheimer ne doivent pas être traités par larispéridone.

Il est recommandé aux médecins d'évaluer les risques et les bénéfices del’utilisation de la rispéridone chez les patients âgés déments, en prenanten compte les facteurs de risque prédictifs de survenue d'accident vasculairecérébral pour chaque patient. Les patients et les aidants doivent êtreavertis de la nécessité de rapporter immédiatement les signes et symptômesd'accident cérébrovasculaire potentiel tels que faiblesse ou insensibilité­soudaines au niveau du visage, des bras ou des jambes, ainsi que la survenue detroubles de l'élocution ou de la vision. Toutes les options thérapeutiques­doivent être envisagées sans délai, dont l'arrêt du traitement par larispéridone.

La rispéridone doit être utilisée uniquement à court terme dansl'agressivité persistante chez le patient présentant une maladie d'Alzheimermodérée à sévère en complément des mesures non-pharmacologiques qui ontmontré un effet limité ou une inefficacité ou en cas de risque potentiel depréjudice pour le patient lui-même ou pour les autres.

Les patients doivent faire l'objet d'une réévaluation régulière, et lanécessité de la poursuite du traitement doit être réévaluée.

En raison des propriétés alpha-bloquantes de la rispéridone, unehypotension (orthostatique) peut survenir, principalement durant la périoded'instau­ration progressive du traitement. Une hypotension cliniquementsig­nificative a été observée après commercialisation lors de l'utilisation­concomitante de rispéridone et d'un traitement antihypertenseur. Larispéridone doit être utilisée avec prudence chez les patients présentantdes risques cardiovasculaires connus (par exemple, insuffisance cardiaque,infarctus du myocarde, anomalies de la conduction, déshydratation, hypovolémieou maladie cérébrovasculaire), et la posologie doit être progressivemen­taugmentée comme recommandé (voir rubrique 4.2). Une diminution de la posologiedoit être envisagée en cas de survenue d'une hypotension.

Des cas de leucopénie, neutropénie et agranulocytose ont été rapportésavec les antipsychotiques, dont la rispéridone. Une agranulocytose a ététrès rarement rapportée (< 1/10 000 patients) lors de la surveillanceaprès commercialisation.

Les patients ayant des antécédents cliniquement significatifs de faiblenumération des globules blancs (NGB) ou de leucopénie/ne­utropénied’ori­gine médicamenteuse doivent être surveillés pendant les tous premiersmois de traitement et l'arrêt de la rispéridone doit être envisagé aupremier signe d'une baisse cliniquement significative de la NGB en l'absenced'autres facteurs causaux.

Les patients ayant une neutropénie cliniquement significative doivent êtreattentivement surveillés afin de dépister une fièvre ou d'autres symptômesou signes d'infection et traités rapidement si de tels symptômes ou signesapparaissent. Les patients ayant une neutropénie sévère (numération absoluede neutrophiles < 1 × 109/l) doivent arrêter la rispéridone et leur NGBdoit être suivie jusqu'à rétablissement.

Les médicaments qui possèdent des propriétés antagonistes dopaminergiquesont été associés à l'induction de dyskinésie tardive caractérisée par desmouvements rythmiques involontaires, prédominant au niveau de la langue et/oudu visage. La survenue de symptômes extrapyramidaux est un facteur de risque dedyskinésie tardive. Si les signes et symptômes d'une dyskinésie tardiveappara­issent, l'arrêt de tous les antipsychotiques doit être envisagé.

La prudence s'impose chez les patients recevant, de façon concomitante, despsychostimulants (par exemple, méthylphénidate) et de la rispéridone, car dessymptômes extrapyramidaux peuvent survenir lors de l'ajustement de l’un desmédicaments ou des deux médicaments. Une diminution progressive du traitementpar stimulants est recommandée (voir rubrique 4.5).

Le syndrome malin des neuroleptiques, caractérisé par une hyperthermie, unerigidité musculaire, une instabilité autonome, une altération de laconscience et une élévation des taux sériques de créatine phosphokinase aété rapporté avec les antipsychotiques. Des signes cliniques supplémentaires­peuvent inclure une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénaleaiguë. En cas de survenue, tous les antipsychotiques, dont la rispéridone,doivent être arrêtés.

Les médecins doivent évaluer le rapport risque/bénéfice lors de laprescription d'antipsychotiques, dont la rispéridone, chez des patientsprésentant une maladie de Parkinson ou une démence à corps de Lewy. Lamaladie de Parkinson peut s'aggraver sous rispéridone. Ces deux groupes depatients peuvent présenter une augmentation du risque de survenue d'un syndromemalin des neuroleptiques ainsi qu'une sensibilité accrue aux médicamentsan­tipsychotiques ; ces patients étaient exclus des essais cliniques. Lessymptômes de cette sensibilité accrue peuvent inclure une confusion, untrouble de la conscience avec ralentissement de la pensée, une instabilitépos­turale avec chutes fréquentes, en plus des symptômes extrapyramidaux.

Hyperglycémie, diabète et exacerbation d'un diabète pré-existant ontété rapportés dans de très rares cas au cours de traitement par larispéridone. Dans certains cas, une prise de poids antérieure a étérapportée, ce qui peut être un facteur prédisposant. L’association à uneacidocétose a été très rarement rapportée et l’association à un comadiabétique rarement rapportée. Un suivi clinique adéquat est recommandécon­formément aux recommandations relatives aux antipsychotiques. Les symptômesd'hy­perglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et fatigue) doiventêtre recherchés chez les patients traités par antipsychotiques atypiques, ycompris la rispéridone. Une surveillance régulière doit être effectuée afinde détecter une aggravation de la glycémie chez les patients diabétiques.

Une prise de poids cliniquement significative a été rapportée avecl’utilisation de la rispéridone. Le poids doit être contrôlérégulière­ment.

Les études sur cultures de tissus suggèrent que la croissance cellulairedans les tumeurs du sein chez l'Homme peut être stimulée par la prolactine.Bien qu'une association claire avec l'administration d'antipsychotiques n'aitpas été établie à ce jour dans les études cliniques et épidémiologiques,la prudence est recommandée chez les patients présentant des antécédentsmédicaux significatifs. La rispéridone doit être utilisée avec prudence chezles patients présentant des antécédents d'hyperprolac­tinémie et chez lespatients présentant des tumeurs potentiellement prolactine-dépendantes.

Un allongement de l'intervalle QT a été très rarement rapporté aprèscommerci­alisation. Comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence estnécessaire lorsque la rispéridone est prescrite à des patients présentantune maladie cardiovasculaire connue, des antécédents familiaux d'allongementde l'intervalle QT, une bradycardie, ou des troubles électrolytiqu­es(hypokaliémi­e, hypomagnésémie), car ils peuvent augmenter le risque d'effetsarythmogènes, ainsi qu'en cas d'utilisation concomitante de médicaments connuspour allonger l'intervalle QT.

La rispéridone doit être utilisée avec prudence chez les patientsprésentant des antécédents de convulsions ou d'autres situations cliniquespouvant potentiellement abaisser le seuil épileptogène.

Un priapisme peut survenir au cours du traitement par rispéridone du fait deses propriétés de blocage alpha-adrénergique.

Une altération de la capacité corporelle à diminuer la températurecor­porelle centrale a été rapportée avec les médicaments antipsychotiques.La prudence est recommandée en cas de prescription de rispéridone à despatients susceptibles d'être exposés à certaines situations pouvantcontribuer à une augmentation de la température corporelle centrale, parexemple exercice physique intense, exposition à une température extrême,traitement concomitant par des médicaments ayant une activitéanticho­linergique ou tendance à la déshydratation.

Un effet antiémétique a été observé au cours des études précliniquesré­alisées avec la rispéridone. Cet effet, lorsqu’il survient chezl’Homme, peut masquer les signes et les symptômes de surdosage de certainsmédicaments ou certaines situations cliniques telles qu’une occlusionintes­tinale, un syndrome de Reye et une tumeur cérébrale.

Les patients insuffisants rénaux ont une capacité moindre à éliminer lafraction antipsychotique active que les adultes avec une fonction rénalenormale. Les patients insuffisants hépatiques présentent une augmentation desconcentrations plasmatiques de la fraction libre de la rispéridone (voirrubrique 4.2).

Un syndrome de l'iris hypotonique peropératoire (SIHP) a été observé aucours d’interventions chirurgicales de la cataracte chez des patients traitéspar des médicaments antagonistes des récepteurs alpha1a- adrénergiques, ycompris la rispéridone (voir rubrique 4.8).

Le SIHP peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et aprèsl'opération. L'utilisation actuelle ou antérieure de médicaments ayant uneffet antagoniste des récepteurs alpha1a- adrénergiques doit être portée àla connaissance du chirurgien ophtalmologiste avant l'intervention chirurgicale.Le bénéfice potentiel de l'arrêt du traitement par alpha1-bloquant avantl’intervention chirurgicale de la cataracte n'a pas été établi et doitêtre mis en balance avec le risque d'arrêt du traitement antipsychotique.

Avant de prescrire de la rispéridone à un enfant ou à un adolescentpré­sentant des troubles des conduites, une évaluation complète des causesphysiques et sociales du comportement agressif telles que douleur oustimulations environnementales inappropriées est nécessaire.

Les effets sédatifs de la rispéridone doivent faire l'objet d'un suivirapproché dans cette population du fait des conséquences potentielles de lasédation sur les capacités d'apprentissage. Une modification de l'horaired'ad­ministration de la rispéridone peut améliorer l'impact de la sédation surles facultés d'attention des enfants et des adolescents.

La rispéridone a été associée à des augmentations moyennes du poids etde l'indice de masse corporelle (IMC). Les modifications de la taille au coursdes études d'extension à long terme en ouvert étaient dans les limitesnormales attendues en fonction de l'âge. Les effets d'un traitement à longterme par la rispéridone sur la maturation sexuelle et la taille n'ont pasété étudiés de façon appropriée.

Du fait des effets potentiels d'une hyperprolactinémie prolongée sur lacroissance et la maturation sexuelle chez les enfants et les adolescents, uneévaluation régulière des fonctions endocriniennes doit être envisagée,incluant une évaluation de la taille, du poids, de la maturation sexuelle, unsuivi du cycle menstruel, et des autres effets potentiels liés à laprolactine.

Au cours du traitement par la rispéridone, une évaluation régulière dessymptômes extrapyramidaux et d'autres troubles de la motricité doit égalementêtre réalisée.

Pour les recommandations posologiques spécifiques aux enfants et auxadolescents, voir rubrique 4.2.

L'aspartam est une source de phénylalanine. Il peut être dangereux pour lespatients atteints de phénylcétonurie (PCU), une maladie génétique rarecaractérisée par l’accumulation de phénylalanine ne pouvant êtreéliminée correctement par l’organisme.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Comme pour tout autre antipsychotique, la prudence est recommandée lorsquela rispéridone est prescrite de façon concomitante avec des médicamentsconnus pour allonger l'intervalle QT, tels que les antiarythmiques (par exemple,quinidine, disopyramide, procaïnamide, propafénone, amiodarone, sotalol), lesantidépresseurs tricycliques (amitriptyline), les antidépresseur­stétracycliqu­es (maprotiline), certains antihistaminiques, d'autresantip­sychotiques, certains antipaludéens (quinine et méfloquine), et certainsmédicaments entraînant des troubles électrolytiques (hypokaliémie,hy­pomagnésémie), une bradycardie, ou ceux qui inhibent le métabolismehé­patique de la rispéridone. Cette liste est indicative et non exhaustive.

La rispéridone doit être utilisée avec prudence en association avecd'autres médicaments agissant au niveau central en particulier l'alcool, lesopiacés, les antihistaminiques et les benzodiazépines du fait d'uneaugmentation du risque d'effet sédatif.

La rispéridone peut antagoniser l'effet de la lévodopa et d'autresagonistes dopaminergiques. Si l'utilisation concomitante est néanmoinsnéces­saire, en particulier au stade terminal de la maladie de Parkinson, ladose minimale efficace de chaque traitement doit être prescrite.

Une hypotension cliniquement significative a été observée aprèscommerci­alisation lors de l'utilisation concomitante de rispéridone et d'untraitement antihypertenseur.

La rispéridone n'a pas montré d'effets cliniquement significatifs sur lapharmacocinétique du lithium, du valproate, de la digoxine ou dutopiramate.

Psychostimulants

L'utilisation concomitante de psychostimulants (par exemple,méthyl­phénidate) avec la rispéridone peut entraîner des symptômesextra­pyramidaux lors de la modification de l’un des traitements ou des deuxtraitements (voir rubrique 4.4).

Une diminution des concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotiqu­eactive de la rispéridone a été observée avec la carbamazépine. Des effetssimilaires peuvent être observés par exemple avec la rifampicine, laphénytoïne et le phénobarbital qui sont aussi des inducteurs du CYP 3A4 et dela P-glycoprotéine (P-gp). Lorsque la carbamazépine ou d'autres inducteurs duCYP 3A4 hépatique/P-glycoprotéine sont instaurés ou arrêtés, le médecindoit réévaluer la posologie de la rispéridone.

La fluoxétine et la paroxétine, inhibiteurs du CYP 2D6, augmentent lesconcentrations plasmatiques de rispéridone, mais à un moindre degré celles dela fraction antipsychotique active. D'autres inhibiteurs du CYP 2D6, tels que laquinidine, peuvent modifier les concentrations plasmatiques de la rispéridonede la même façon. Lorsque l'administration concomitante de fluoxétine ou deparoxétine est instaurée ou arrêtée, le prescripteur doit réévaluer laposologie de la rispéridone.

Le vérapamil, un inhibiteur du CYP 3A4 et de la P-gp, augmente lesconcentrations plasmatiques de rispéridone.

La galantamine et le donépézil ne montrent pas d'effet cliniquementsig­nificatif sur la pharmacocinétique de la rispéridone et de la fractionantip­sychotique active.

Les phénothiazines, les antidépresseurs tricycliques, et certainsbêta-bloquants peuvent augmenter les concentrations plasmatiques derispéridone mais pas celles de la fraction antipsychotique active.L'amitrip­tyline ne modifie pas la pharmacocinétique de la rispéridone ou de lafraction antipsychotique active. La cimétidine et la ranitidine augmentent labiodisponibilité de la rispéridone, mais seulement de façon marginale cellede la fraction antipsychotique active. L'érythromycine, un inhibiteur du CYP3A4, ne modifie pas la pharmacocinétique de la rispéridone ni de la fractionantip­sychotique active.

L'utilisation concomitante de psychostimulants (par exemple,méthyl­phénidate) avec la rispéridone chez des enfants et des adolescents nemodifie pas la pharmacocinétique et l'efficacité de la rispéridone.

Voir rubrique 4.4 concernant l'augmentation de la mortalité chez le patientâgé dément traité de façon concomitante par le furosémide.

L'utilisation concomitante de la rispéridone par voie orale avec lapalipéridone n'est pas recommandée car la palipéridone est le métaboliteactif de la rispéridone et l'association des deux peut entraîner uneaugmentation de la fraction antipsychotique active.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données adéquates sur l’utilisation de larispéridone chez la femme enceinte. La rispéridone n’a pas montréd’effets tératogènes au cours des études effectuées chez l’animal maisd’autres types de toxicité sur la reproduction ont été observés (voirrubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’Homme n’est pas connu.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont la rispéridone) pendantle troisième trimestre de la grossesse, présentent un risque d’effetsindési­rables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes desevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée aprèsl’accouche­ment. Les effets suivants ont été rapportés : agitation,hyper­tonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, troublede l’alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent êtreétroitement surveillés.

La rispéridone ne doit pas être utilisée au cours de la grossesse sauf encas de nécessité manifeste. Lorsque l’arrêt est nécessaire au cours de lagrossesse, il ne doit pas être réalisé de façon soudaine.

Au cours des études animales, la rispéridone et la 9-hydroxy-rispéridonesont excrétées dans le lait. Il a été démontré que la rispéridone et la9-hydroxy-rispéridone sont également excrétées dans le lait maternel enfaibles quantités. Il n’y a pas de données disponibles sur les effetsindésirables chez le nourrisson allaité.

En conséquence, les avantages de l’allaitement doivent être évalués auregard des risques potentiels pour l’enfant.

Comme avec d'autres médicaments antagonistes des récepteurs dopaminergiquesD2, la rispéridone augmente le taux de prolactine. L'hyperprolac­tinémie peutinhiber la GnRH hypothalamique, entrainant une diminution de la sécrétion desgonadotrophines pituitaires. Par la suite, cela peut inhiber la fonction dereproduction en altérant la stéroïdogenèse gonadique chez les patientshommes et femmes.

Aucun effet pertinent n’a été observé dans les études noncliniques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La rispéridone peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitudeà conduire et à utiliser des machines due à des effets potentiels sur lesystème nerveux et la vision (voir rubrique 4.8). En conséquence, les patientsdoivent être informés de ne pas conduire ou utiliser de machines jusqu'à ceque leur sensibilité individuelle soit connue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés (fréquence≥ 10 %) sont : parkinsonisme, sédation/somno­lence, céphalées etinsomnie.

Les effets indésirables apparus comme dose-dépendants incluaient leparkinsonisme et l’akathisie.

Les EI suivants sont tous les EI rapportés au cours des essais cliniques etaprès commercialisation de la rispéridone par catégorie de fréquenceestimée à partir des essais cliniques réalisés avec la rispéridone. Lestermes et fréquences suivants sont utilisés : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

a L’hyperprolac­tinémie peut dans certains cas entraîner unegynécomastie, des troubles menstruels, une aménorrhée, une anovulation, unegalactorrhée, des troubles de la fertilité, une libido diminuée, undysfonctionnement érectile.

b Dans les essais contrôlés versus placebo, un diabète a été rapportéchez 0,18 % des sujets traités par la rispéridone comparé à un taux de0,11 % dans le groupe placebo. L’incidence globale de tous les essaiscliniques était de 0,43 % chez tous les sujets traités par larispéridone.

c Non observé lors des études cliniques avec la rispéridone mais observédans l’environnement post-commercialisation avec la rispéridone.

d Un trouble extrapyramidal peut inclure : parkinsonisme, (hypersécréti­onsalivaire, rigidité musculo-squelettique, parkinsonisme, salivation,(phé­nomène de) roue dentée, bradykinésie, hypokinésie, aspect figé duvisage, contraction musculaire, akinésie, rigidité de la nuque, rigiditémusculaire, démarche parkinsonienne, et réflexe palpébral anormal,tremblement parkinsonien de repos), akathisie (akathisie, impatiences,hy­perkinésie, et syndrome des jambes sans repos), tremblements, dyskinésie(dys­kinésie, spasme musculaire, choréoathétose, athétose, et myoclonie),dys­tonie.

La dystonie inclut dystonie, hypertonie, torticolis, contractions musculairesin­volontaires, contracture musculaire, blépharospasme, révulsion oculaire,paralysie de la langue, spasme du visage, laryngospasme, myotonie, opisthotonos,spasme oropharyngé, pleurothotonos, spasme de la langue, et trismus. Il est ànoter qu’un spectre plus large des symptômes est inclus, qui n’est pasnécessairement d'origine extrapyramidale. L’insomnie inclut : insomnieinitiale, insomnie du milieu de la nuit. La convulsion inclut : crise de grandmal ; le trouble menstruel inclut : menstruation irrégulière, oligoménorrhée; l’œdème inclut : œdème généralisé, œdème périphérique, œdèmeprenant le godet.

Effets indésirables observés avec les formulations à base depalipéridone

La palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone. Parconséquent, les profils des effets indésirables de ces composés (incluant lesdeux formulations orale et injectable) s’appliquent l’un à l’autre. Enplus des effets indésirables ci-dessus, les effets indésirables suivants ontété observés lors de l’utilisation de produits à base de palipéridone etpeuvent être attendus avec la rispéridone.

Affections cardiaques : syndrome de tachycardie en posture orthostatique.

La liste suivante correspond à des effets indésirables (EI)supplémentaires associés à la rispéridone qui ont été identifiés commedes EI au cours des essais cliniques réalisés avec la forme injectable derispéridone à action prolongée mais qui n’ont pas été considérés commedes EI dans les essais cliniques réalisés avec la rispéridone orale. Cetableau exclut les EI associés spécifiquement à la forme ou à la voied’adminis­tration injectable de la forme injectable de la rispéridone.

Autres effets indésirables rapportés avec la rispéridone injectable maisnon rapportés avec la rispéridone orale, par classe de systèmesd’organes :

Perte de poids, augmentation de la gamma-glutamyl transférase, augmentationdes enzymes hépatiques.

Bradycardie.

Neutropénie.

Paresthésie, convulsions.

Blépharospasme.

Vertige.

Douleur dentaire, spasme de la langue.

Eczéma.

Douleur glutéale.

Infection des voies respiratoires basses, infection, gastro-entérite, abcèssous-cutané.

Chute.

Hypertension.

Douleur.

Dépression.

Comme pour d’autres antipsychotiques, de très rares cas d’allongement duQT ont été rapportés après commercialisation avec la rispéridone. Lesautres effets cardiaques de classe rapportés avec les antipsychotiques quiallongent l’intervalle QT incluent arythmie ventriculaire, fibrillationven­triculaire, tachycardie ventriculaire, mort subite, arrêt cardiaque ettorsades de pointes.

Des cas de thromboembolies veineuses, y compris des cas d’emboliespul­monaires ainsi que de thromboses veineuses profondes, ont été rapportésavec les antipsychotiques (fréquence indéterminée).

Les pourcentages de patients adultes schizophrènes traités par rispéridoneet placebo et atteignant le critère de prise de poids ≥ 7 % ont étécomparés dans une analyse poolée d’essais contrôlés versus placebo d’unedurée de 6 à 8 semaines, montrant une incidence significativement plusélevée de prise de poids dans le groupe rispéridone (18 %) comparé auplacebo (9 %). Dans un pool d’études cliniques contrôlées versus placebod’une durée de 3 semaines chez des adultes présentant un accès maniaqueaigu, l’incidence de prise de poids ≥ 7 % en fin d’étude étaitcomparable dans les groupes rispéridone (2,5 %) et placebo (2,4 %), et étaitlégèrement supérieure dans le groupe contrôle actif (3,5 %).

Dans une population d’enfants et d’adolescents présentant des troublesdes conduites et d’autres troubles de comportement perturbateur, dans lesétudes à long terme, la prise de poids était en moyenne de 7,3 kg après12 mois de traitement. Le gain de poids attendu pour des enfants normaux de5–12 ans est de 3 à 5 kg par an. Entre 12–16 ans, une prise de poids del’ordre de 3 à 5 kg par an est maintenue chez les filles, alors que lesgarçons prennent environ 5 kg par an.

Les effets indésirables qui ont été rapportés avec une incidence plusélevée chez les patients âgés déments ou chez les patients pédiatriquesque dans la population adulte sont décrits ci-dessous :

Patients âgés déments

Les accidents ischémiques transitoires et les accidents vasculairescé­rébraux sont des effets indésirables rapportés dans les essais cliniquesavec une fréquence respective de 1,4 % et 1,5 %, chez les patients âgésdéments. Les effets indésirables suivants ont également été rapportés avecune fréquence ≥ 5 % chez les patients âgés déments et avec une fréquenceau moins double de la fréquence observée dans d’autres populations adultes :infection urinaire, œdème périphérique, léthargie et toux.

Population pédiatrique

En règle générale, on peut présumer que les effets indésirables chez lesenfants soient de nature similaire à ceux observés chez les adultes.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une fréquence≥ 5 % chez les patients pédiatriques (5 à 17 ans) et avec une fréquenceau moins double de la fréquence observée dans les essais cliniques réaliséschez des adultes : somnolence/sé­dation, fatigue, céphalées, augmentation del’appétit, vomissements, infections respiratoires hautes, congestion nasale,douleurs abdominales, sensation de vertige, toux, pyrexie, tremblements,di­arrhée et énurésie.

L‘effet d’un traitement au long terme par la rispéridone sur lamaturation sexuelle et la taille n’a pas été étudié de façon appropriée(voir rubrique 4.4, sous-rubrique « Enfants et adolescents »).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En général, les signes et symptômes rapportés sont ceux résultant d'uneexacerbation des effets pharmacologiques connus de la rispéridone. Ils incluentsomnolence et sédation, tachycardie et hypotension, et symptômesextra­pyramidaux. Au cours de surdosages, un allongement de l'intervalle QT etdes convulsions ont été rapportés. Des torsades de pointe ont étérapportées dans le cadre de surdosage associant la rispéridone et laparoxétine.

En cas de surdosage aigu, l'implication possible de plusieurs médicamentsdoit être prise en compte.

Etablir et maintenir l'accès aux voies aériennes supérieures et assurerune oxygénation et une ventilation adéquates. Un lavage gastrique (aprèsintubation, si le patient est inconscient) et l'administration de charbonactivé ainsi qu'un laxatif doivent être envisagés uniquement lorsque la prisedu médicament est intervenue moins d'une heure avant. La surveillancecar­diovasculaire doit commencer immédiatement et doit inclure un suiviéléctrocar­diographique en continu pour détecter d'éventuellesa­rythmies.

Il n'existe pas d'antidote spécifique à la rispéridone. Des mesuresappropriées de soutien doivent donc être mises en œuvre. L'hypotension et lecollapsus circulatoire doivent être traités par des mesures appropriéestelles que l'administration de solutés de remplissage et/ou d'agentssympat­homimétiques. En cas d'apparition de symptômes extrapyramidau­xsévères, un médicament anticholinergique doit être administré. Unesupervision et un suivi médical rapprochés doivent être poursuivis jusqu'aurétablis­sement du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres antipsychotiques, code ATC :N05AX08.

La rispéridone est un antagoniste monoaminergique sélectif possédant despropriétés uniques. Elle a une forte affinité pour les récepteursséro­toninergiques 5-HT2 et dopaminergiques D2. La rispéridone se lieégalement aux récepteurs alpha1-adrénergiques et, à un moindre degré, auxrécepteurs histaminergiques H1 et alpha2-adrénergiques. La rispéridone n'apas d'affinité pour les récepteurs cholinergiques. Bien que la rispéridonesoit un puissant antagoniste D2, qui est considéré comme responsable del'effet bénéfique sur les symptômes positifs de la schizophrénie, ellediminue moins la motricité et entraîne moins de catalepsie que lesneuroleptiques conventionnels. L'équilibre entre l'antagonisme­sérotoninergi­que et l'antagonisme dopaminergique peut diminuer lasusceptibilité aux effets extrapyramidaux et élargit l'effet thérapeutiqueaux symptômes négatifs et affectifs de la schizophrénie.

Schizophrénie

L'efficacité de la rispéridone dans le traitement de courte durée de laschizophrénie a été établie dans quatre études, d'une durée de 4 à8 semaines, dans lesquelles 2 500 patients répondant aux critères deschizophrénie du DSM-IV ont été inclus. Dans une étude de 6 semaines,con­trôlée versus placebo comprenant une adaptation posologique jusqu'à desdoses de 10 mg/jour administrées 2 fois par jour, la rispéridone étaitsupérieure au placebo sur le score total à la Brief Psychiatric Rating Scale(BPRS). Dans une étude de 8 semaines, contrôlée versus placebo portant surquatre doses fixes de rispéridone (2, 6, 10 et 16 mg/jour, administrées deuxfois par jour), les quatre groupes rispéridone ont été supérieurs au placebosur le score total de la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Dans uneétude de 8 semaines, comparant cinq doses fixes de rispéridone (1, 4, 8,12 et 16 mg/jour, administrées deux fois par jour), les groupes rispéridone4, 8 et 16 mg/jour étaient supérieurs au groupe rispéridone 1 mg/jour surle score total PANSS. Dans une étude de 4 semaines contrôlée versus placebocomparant deux doses fixes de rispéridone (4 et 8 mg/jour administrées unefois par jour), les deux groupes rispéridone étaient supérieurs au placebosur plusieurs items de la PANSS, incluant le score total PANSS et un critère deréponse (> 20 % de diminution du score total PANSS). Dans une étude àlong terme, les patients ambulatoires répondant majoritairement aux critèresde schizophrénie du DSM-IV et qui avaient été cliniquement stables pendant aumoins 4 semaines sous un médicament antipsychotique ont été traités aprèsrandomisation par la rispéridone 2 à 8 mg/jour ou par l'halopéridol pendant1 à 2 ans pour évaluer les rechutes. Les patients recevant de larispéridone ont présenté un délai avant rechute significativement plus longpendant cette période de temps que ceux recevant de l'halopéridol.

Episodes maniaques associés aux troubles bipolaires

L'efficacité de la rispéridone en monothérapie dans le traitement aigu desépisodes maniaques associés au trouble bipolaire de type I a étédémontrée dans trois études en double aveugle, en monothérapie, contrôléesversus placebo portant sur environ 820 patients présentant un troublebipolaire de type I, selon les critères du DSM-IV. Dans ces trois études, larispéridone 1 à 6 mg/jour (dose initiale de 3 mg dans deux études et de2 mg dans une étude) a été significativement supérieure au placebo sur lecritère d'évaluation principal prédéfini, c'est-à-dire la variation duscore total de l'échelle de la Young Mania Rating Scale (YMRS) à 3 semainespar rapport à la valeur initiale. Les résultats sur les critères secondairesd'ef­ficacité étaient généralement cohérents avec les résultats sur lecritère principal. Le pourcentage de patients présentant une diminution ≥50 % du score total à la YMRS à 3 semaines par rapport au score initialétait significativement plus élevé pour la rispéridone que pour le placebo.L’une des trois études comportait un bras halopéridol et une phased'entretien en double aveugle de 9 semaines. L'efficacité a été maintenuependant la phase d'entretien de 9 semaines en double aveugle. La variation duscore total YMRS par rapport à la valeur initiale a montré une améliorationcon­tinue et a été comparable entre la rispéridone et l'halopéridol à lasemaine 12.

L'efficacité de la rispéridone associée aux thymorégulateurs a étédémontrée dans le traitement de l'accès maniaque dans l’une des deuxétudes de 3 semaines en double aveugle chez environ 300 patients répondantaux critères de trouble bipolaire de type I du DSM-IV. Dans une étude de3 semaines, la rispéridone à la dose de 1 à 6 mg/jour (dose initiale2 mg/jour), associée au lithium ou au valproate a été supérieure au lithiumou au valproate seuls en fin d'étude sur le critère principal prédéfini,c'est à dire la variation du score total YMRS par rapport à l'inclusion à la3ème semaine. Dans une seconde étude de 3 semaines, la rispéridone à ladose de 1 à 6 mg/jour (dose initiale 2 mg/jour), associée au lithium, auvalproate ou à la carbamazépine, n'a pas été supérieure au lithium, auvalproate ou à la carbamazépine seuls dans la réduction du score total YMRS.Une explication possible de l'échec de cette étude a été l'induction par lacarbamazépine de la clairance de la rispéridone et de la9-hydroxy-rispéridone résultant en des taux infra-thérapeutiques derispéridone et de 9-hydroxy-rispéridone. En excluant le groupe carbamazépinede l'analyse post-hoc, la rispéridone associée au lithium ou au valproateétait supérieure au lithium ou valproate seuls sur la réduction du scoretotal de la YMRS.

Agressivité persistante dans la démence

L'efficacité de la rispéridone dans le traitement des symptômescompor­tementaux et psychologiques de la démence (SCPD), qui inclut des troublescompor­tementaux tels que agressivité, agitation, psychose, déambulation ettroubles affectifs a été démontrée dans trois études, en double aveugle,contrôlées versus placebo chez 1 150 patients âgés avec une démencemodérée à sévère. Une étude a été réalisée à doses fixes de 0,5,1 et 2 mg/jour. Deux études à doses flexibles incluant des groupes de dosesde rispéridone comprises entre 0,5 et 4 mg/jour et 0,5 et 2 mg/jour,res­pectivement. La rispéridone a montré une efficacité statistiquement etcliniquement supérieure dans le traitement de l'agressivité, et à un moindredegré de l'agitation et de la psychose chez des patients âgés déments (telsque mesurée par la Behavioural Pathology in Alzheimer's Disease Rating ScaleBEHAVE-AD [BEHAVE-AD] et au Cohen-Mansfield Agitation Inventory [CMAI]). L'effetthérape­utique de la rispéridone était indépendant du score du mini-examen del'état mental (MMSE) (et par conséquent de la sévérité de la démence) ;des propriétés sédatives de la rispéridone ; de la présence ou de l'absencede psychose ; et du type de démence, Maladie d'Alzheimer, démence vasculaireou mixte (voir également rubrique 4.4).

Trouble des conduites

L'efficacité de la rispéridone dans le traitement à court terme descomportements perturbateurs a été démontrée au cours d'études contrôléesversus placebo chez environ 240 patients âgés de 5 à 12 ans présentantdes troubles de comportement perturbateur (TCP) selon les critères du DSM-IV etun fonctionnement intellectuel inférieur à la moyenne ou un retard mentalléger ou modéré des troubles de l'apprentissage. Dans les deux études, larispéridone aux doses de 0,02 à 0,06 mg/kg/jour était significative­mentsupérieure au placebo sur le critère principal d'efficacité pré-établi,c'est-à-dire, la variation par rapport à la valeur initiale de lasous-échelle Problème de Conduites de la Ninsonger-Child Behavior Rating Form(N-CBRF) à la semaine 6.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les études publiées ont montré que la rispéridone en comprimépelliculé, la rispéridone en solution buvable appropriée, et la rispéridoneen comprimé orodispersible sont les bioéquivalents les plus proches.

La rispéridone est métabolisée en 9-hydroxy-rispéridone, qui a uneactivité pharmacologique comparable à celle de la rispéridone (voir «Biotransformation et élimination »).

La rispéridone est complètement absorbée après administration orale,atteignant le pic de concentration plasmatique en 1 à 2 heures. Labiodisponibilité orale absolue de la rispéridone est de 70 % (CV = 25 %). Labiodisponibilité orale relative de la rispéridone à partir du comprimé estde 94 % (CV = 10 %) comparé à une solution. L'absorption n'est pas modifiéepar la nourriture et en conséquence la rispéridone peut être prise avec ou endehors des repas. L'état d'équilibre de la rispéridone est atteint en 1 jourchez la majorité des patients. L'état d'équilibre de la9-hydroxy-rispéridone est atteint 4–5 jours après administration.

La rispéridone est rapidement distribuée. Le volume de distribution est de1–2 l/kg. Dans le plasma, la rispéridone est liée à l'albumine et àl'alpha1-glycoprotéine acide. La liaison aux protéines plasmatiques de larispéridone est de 90 %, celle de la 9-hydroxy-rispéridone de 77 %.

La rispéridone est métabolisée par le CYP 2D6 en 9-hydroxy-rispéridone,dont l'activité pharmacologique est similaire à celle de la rispéridone.L'en­semble rispéridone plus 9-hydroxy-rispéridone constitue la fractionantip­sychotique active. Le CYP 2D6 est soumis au polymorphisme génétique. Lesmétaboliseurs rapides du CYP 2D6 métabolisent rapidement la rispéridone en9-hydroxy-rispéridone, alors que les métaboliseurs lents du CYP 2D6 lamétabolise beaucoup plus lentement. Bien que les métaboliseurs rapides aientdes concentrations plus faibles en rispéridone et plus élevées en9-hydroxy-rispéridone que les métaboliseurs lents, la pharmacocinétique del'ensemble rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone (c'est-à-dire de la fractionantip­sychotique active), après administrations uniques et réitérées, estsimilaire chez les métaboliseurs rapides et lents du CYP 2D6.

Une autre voie métabolique de la rispéridone est la N-déalkylation. Lesétudes in vitro sur microsomes de foies humains ont montré que la rispéridoneà des concentrations plasmatiques cliniquement significatives n'inhibe pas demanière substantielle le métabolisme des médicaments métabolisés par lesisoenzymes du cytochrome P450, incluant le CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP2D6, CYP 2E1, CYP 3A4, et CYP 3A5. Une semaine après administration, 70 % dela dose est excrétée dans les urines et 14 % dans les fèces. Dans lesurines, la rispéridone plus la 9-hydroxy-rispéridone représentent 35–45 %de la dose.

Le reste correspond à des métabolites inactifs. Après administration oraleà des patients psychotiques, la rispéridone est éliminée avec une demi-vied'environ 3 heures. La demi-vie d'élimination de la 9-hydroxy-rispéridone etde la fraction antipsychotique active est de 24 heures.

Les concentrations plasmatiques de la rispéridone sont dose-proportionnelles­dans la gamme des doses thérapeutiques.

Une étude à dose unique a montré des concentrations plasmatiques activesplus élevées en moyenne de 43 %, une demi-vie plus longue de 38 % et unediminution de 30 % de la clairance de la fraction antipsychotique active chezle sujet âgé. Des concentrations plus élevées de la fraction antipsychotiqu­eactive et une diminution de la clairance de la fraction antipsychotique activede 60 % ont été observées chez le patient insuffisant rénal. Lesconcentrations plasmatiques de rispéridone sont inchangées chez le patientinsuffisant hépatique, mais la fraction libre moyenne de la rispéridone dansle plasma est augmentée d'environ 35 %.

La pharmacocinétique de la rispéridone, de la 9-hydroxy-rispéridone et dela fraction antipsychotique active chez l'enfant est similaire à celle del'adulte.

Une analyse de pharmacocinétique de population a révélé l'absence d'effetapparent du sexe, de l'origine ethnique ou du tabagisme sur lapharmacocinétique de la fraction antipsychotique active.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité (infra)chronique, dans lesquellesl'ad­ministration a débuté chez des rats et des chiens sexuellement immatures,des effets dose-dépendants ont été observés au niveau du tractus génitaldes mâles et des femelles et des glandes mammaires. Ces effets sont liés àune augmentation de la prolactine, résultant d'un blocage par la rispéridonede l'activité des récepteurs dopaminergiques D2. De plus, les études surculture de tissus suggèrent que la croissance cellulaire pourrait êtrestimulée par la prolactine dans les tumeurs du sein chez l'Homme. Larispéridone n'est pas tératogène chez le rat et le lapin. Au cours desétudes de reproduction réalisées chez le rat avec la rispéridone, des effetsindésirables ont été observés sur le comportement lors de l'accouplement desparents et sur le poids de naissance et la survie de la progéniture. Chez lesrats, une exposition intra-utérine à la rispéridone a été associée à desdéficits cognitifs chez l'adulte. D'autres antagonistes dopaminergiqu­es,lorsqu'ils ont été administrés à des animaux gravides, ont entraîné deseffets délétères sur les capacités de développement moteur etd'apprentissage de la progéniture. La rispéridone ne s'est pas révéléegénotoxique sur une batterie de tests. Dans les études de cancérogenèseorale réalisées avec la rispéridone chez le rat et chez la souris, il a étéobservé une augmentation de l'incidence des adénomes hypophysaires (souris) etdes adénomes du pancréas endocrine (rat), et de la glande mammaire (chez lesdeux espèces). Ces tumeurs peuvent être dues à un antagonisme D2 prolongé età une hyperprolactinémie. La signification de ces données tumorales chez lesrongeurs en termes de risque pour l'espèce humaine est inconnue. In vitro et invivo, les modèles animaux montrent que des doses élevées de rispéridonepeuvent entraîner un allongement de l'intervalle QT, qui a été associé àune augmentation théorique du risque de torsades de pointes chez lespatients.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimés orodispersibles :

Mannitol (E421), copolymère de méthacrylate de butyle, povidone, cellulosemicro­cristalline (E460), hydroxypropyl­cellulose, aspartam (E951),crospo­vidone, oxyde de fer rouge (E172), arôme menthe poivrée, arôme mentheverte, silicate de calcium, stéarate de magnésium (E572).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 20, 28, 56 ou 60 comprimés orodispersibles sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/ALU) dans une boîte en carton.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 492 892 8 8 : 14 comprimés orodispersibles sous plaquettes(OPA/AL/PVC/AL­).

· 34009 492 893 4 9 : 28 comprimés orodispersibles sous plaquettes(OPA/AL/PVC/AL­).

· 34009 492 894 0 0 : 56 comprimés orodispersibles sous plaquettes(OPA/AL/PVC/AL­).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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