RISPERIDONE MYLAN PHARMA 3 mg, comprimé orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RISPERIDONE MYLAN PHARMA 3 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé orodispersible contient 3 mg de rispéridone

Excipient(s) à effet notoire : 15 mg d’aspartam (E951) pour un compriméorodis­persible.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

Comprimé rose pâle, uni à tacheté, rond, plat et biseauté, avec lamention «M» sur une face et la mention «R3» sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RlSPERlDONE MYLAN PHARMA est indiqué dans le traitement de laschizophrénie.

RlSPERlDONE MYLAN PHARMA est indiqué dans le traitement des épisodesmaniaques modérés à sévères associés aux troubles bipolaires.

RlSPERlDONE MYLAN PHARMA est indiqué dans le traitement de courte durée(jusqu'à 6 semaines) de l'agressivité persistante chez les patientsprésentant une démence d'Alzheimer modérée à sévère ne répondant pas auxapproches non-pharmacologiques et lorsqu'il existe un risque de préjudice pourle patient lui-même ou les autres.

RlSPERlDONE MYLAN PHARMA est indiqué dans le traitement symptomatique decourte durée (jusqu'à 6 semaines) de l'agressivité persistante dans letrouble des conduites chez les enfants à partir de 5 ans et les adolescentspré­sentant un fonctionnement intellectuel inférieur à la moyenne ou un retardmental diagnostiqués conformément aux critères du DSM-IV, chez lesquels lasévérité des comportements agressifs ou d'autres comportements perturbateursné­cessite un traitement pharmacologique. Le traitement pharmacologique doitfaire partie intégrante d'un programme de traitement plus large, incluant desmesures psychosociales et éducatives. II est recommandé que la rispéridonesoit prescrite par un spécialiste en neurologie de l'enfant et en psychiatriede l'enfant et de l'adolescent ou un médecin très familier du traitement dutrouble des conduites de l'enfant et de l'adolescent.

4.2. Posologie et mode d'administration

Schizophrénie

Adultes

RlSPERlDONE MYLAN PHARMA peut être administré en une ou deux prisespar jour.

Les patients doivent débuter le traitement par 2 mg/jour de rispéridone.Le 2ème jour, la posologie peut être augmentée à 4 mg. La posologie seraensuite maintenue inchangée, ou adaptée individuellement, si nécessaire. Pourla majorité des patients, une posologie journalière comprise entre 4 et 6 mgsuffit. Chez certains patients, une phase de titration plus lente et une doseinitiale et d'entretien plus faible peuvent s'avérer nécessaires.

Les posologies de plus de 10 mg/jour n'ont pas montré d'efficacitésu­périeure aux posologies plus faibles et peuvent entraîner une augmentationde l'incidence des symptômes extrapyramidaux. La sécurité d'emploi deposologies supérieures à 16 mg/jour n'a pas été évaluée, ces doses nesont donc pas recommandées.

Patient âgé

Une posologie initiale de 0,5 mg deux fois par jour est recommandée. Cetteposologie peut être adaptée individuellement par paliers journaliers de0,5 mg deux fois par jour jusqu'à une posologie de 1 à 2 mg deux foispar jour.

Population pédiatrique

RISPERIDONE MYLAN PHARMA n'est pas recommandée chez les enfants de moins de18 ans présentant une schizophrénie en raison d'une absence de donnéesd'effi­cacité.

Épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires

Adultes

RISPERIDONE MYLAN PHARMA doit être administré une fois par jour, endébutant par 2 mg de rispéridone. Si nécessaire, les adaptationspo­sologiques se feront par paliers de 1 mg par jour en respectant un délaiminimum de 24 heures entre chaque palier de dose. RISPERIDONE MYLAN PHARMA peutêtre administré à des doses variables comprises entre 1 et 6 mg par jourafin d'optimiser le niveau d'efficacité et de tolérance de chaque patient. Lesdoses quotidiennes supérieures à 6 mg de rispéridone n'ont pas étéétudiées chez les patients présentant des épisodes maniaques.

Comme pour tout traitement symptomatique, la poursuite de RISPERIDONE MYLANPHARMA doit faire l'objet d'une ré-évaluation et être justifiée àintervalles réguliers.

Patient âgé

Une dose initiale de 0,5 mg deux fois par jour est recommandée. Cetteposologie peut être adaptée individuellement par paliers de 0,5 mg deux foispar jour jusqu'à une dose de 1 à 2 mg deux fois par jour. L'expérienceétant limitée chez le sujet âgé, la prudence est recommandée.

Population pédiatrique

RISPERIDONE MYLAN PHARMA n'est pas recommandé chez les enfants de moins de18 ans présentant des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires enraison d'une absence de données d'efficacité.

Agressivité persistante chez le patient présentant une démence d'Alzheimermodérée à sévère

Une posologie initiale de 0,25 mg deux fois par jour est recommandée. Laposologie peut être adaptée individuellement par paliers de 0,25 mg deux foispar jour si nécessaire, en respectant un délai minimum de deux jours entrechaque palier de doses. La posologie optimale est de 0,5 mg deux fois par jourpour la majorité des patients. Toutefois, certains patients peuventbénéficier de posologies allant jusqu'à 1 mg deux fois par jour.

RISPERIDONE MYLAN PHARMA ne doit pas être utilisé pendant plus de6 semaines chez les patients déments type Alzheimer présentant uneagressivité persistante. Au cours du traitement, les patients doivent fairel'objet d'une ré-évaluation fréquente et régulière, et la nécessité depoursuivre le traitement doit être ré-évaluée.

Trouble des conduites

Population pédiatrique de 5 à 18 ans

Pour les patients ≥ 50 kg, une posologie initiale de 0,5 mg une fois parjour est recommandée. Si nécessaire, cette posologie sera adaptéeindivi­duellement par paliers journaliers de 0,5 mg, au maximum tous les deuxjours. Pour la majorité des patients, la posologie optimale est de 1 mg unefois par jour. Toutefois, chez certains patients une posologie de 0,5 mg unefois par jour peut suffire, d'autres patients peuvent nécessiter une posologiede 1,5 mg une fois par jour.

Pour les patients < 50 kg, une posologie initiale de 0,25 mg une foispar jour est recommandée. Si nécessaire, cette posologie sera adaptéeindivi­duellement par paliers journaliers de 0,25 mg, au maximum tous les deuxjours. Pour la majorité des patients, la posologie optimale est de 0,5 mg unefois par jour. Toutefois, chez certains patients une posologie de 0,25 mg unefois par jour peut suffire, d'autres patients peuvent nécessiter une posologiede 0,75 mg une fois par jour.

Comme pour tout traitement symptomatique, la poursuite du traitement parRispéridone doit faire I'objet d'une ré-évaluation et être justifiée àintervalles réguliers.

RISPERIDONE MYLAN PHARMA n'est pas recommandée chez les enfants de moins de5 ans car il n'existe pas de données disponibles chez les enfants de moins de5 ans dans ces troubles.

lnsuffisance rénale et insuffisance hépatique

Les patients insuffisants rénaux ont une capacité moindre à éliminer lafraction antipsychotique active que les adultes avec fonction rénalenormale.

Les patients insuffisants hépatiques présentent une augmentation desconcentrations plasmatiques de la fraction libre de la rispéridone.

Indépendamment de l'indication, les posologies initiale et d'entretiendoivent être divisées par deux, et l'augmentation posologique des doses doitêtre plus lente chez les patients insuffisants rénaux ou insuffisantshé­patiques.

RISPERIDONE MYLAN PHARMA sera utilisé avec prudence chez ces groupes depatients.

Veuillez noter que la dose initiale de 0,25 mg ne pourra pas être utiliséeavec RISPERIDONE MYLAN PHARMA car les comprimés orodispersibles ne pourront pasêtre coupés en 2 moitiés égales. Pour les doses irréalisables avec cemédicament, d’autres médicaments ayant une forme pharmaceutique appropriéesont disponibles.

RISPERIDONE MYLAN PHARMA est destiné à l'administration orale. Lanourriture ne modifie pas l'absorption de la rispéridone.

Ne pas ouvrir la plaquette formée à froid pelable avant administration­.Décoller le feuillet pour voir le comprimé. Ne pas expulser le comprimé àtravers le feuillet car il pourrait se casser. Retirer le comprimé avec desmains sèches.

Placer le comprimé immédiatement sur la langue. Le comprimé sedésintègre en quelques secondes. De l’eau peut être utilisée, sinécessaire.

Lors de l'arrêt du traitement, une diminution progressive de la posologieest recommandée. Des symptômes aigus de sevrage, incluant nausées,vomis­sements, sudation et insomnie ont été très rarement décrits lors del'arrêt brutal de doses élevées de médicaments antipsychotiques (voirrubrique 4.8). La résurgence des symptômes psychotiques peut égalementsurvenir et la survenue de mouvements anormaux involontaires (telsqu’akathisie, dystonie et dyskinésie) a également été rapportée.

Relais d'un traitement par d'autres antipsychotiques

En cas de nécessité clinique, une diminution progressive du traitementantérieur est recommandée pendant l'initiation du traitement par RISPERIDONEMYLAN PHARMA. De même, lorsque la substitution d'un traitement antipsychotiquepar voie parentérale à action prolongée s'avère nécessaire, le traitementpar RISPERIDONE MYLAN PHARMA sera mis en place le jour prévu pour la prochaineinjection. La nécessité de poursuivre les correcteurs antiparkinsoniens seraréévaluée à intervalles réguliers.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Patient âgé dément

Augmentation de la mortalité chez les personnes âgées démentes

Dans une méta-analyse de 17 essais contrôlés réalisés avec desantipsychotiques atypiques, dont la rispéridone, des patients âgés démentstraités par des antipsychotiques atypiques ont présenté une augmentation dela mortalité comparativement au placebo. Dans des essais contrôlés versusplacebo réalisés avec la rispéridone orale dans cette population, l'incidencede la mortalité était de 4,0 % pour les patients traités par la rispéridonecomparée à 3,1 % pour les patients traités par placebo. L'odd ratio(Intervalle de confiance exact à 95 %) était de 1,21 (0,7 ; 2,1). L'âgemoyen (extrêmes) des patients décédés était de 86 ans (extrêmes67–100 ans).

Les données de deux études observationnelles conduites à grande échelleont également montré que les personnes âgées démentes traitées par desantipsychotiques conventionnels présentaient un risque de mortalitélégèrement augmenté comparativement à celles non traitées. Il n’existepas de données suffisantes pour donner une estimation sûre de l’ampleurprécise de ce risque. La cause de l’augmentation de ce risque n’est pasconnue.

L’imputabilité de ces résultats d’augmentation de la mortalité dansles études observationnelles au médicament antipsychotique plutôt qu’àcertaine(s) caractéristique(s) des patients n’est pas claire.

Utilisation concomitante avec le furosémide

Dans les essais contrôlés versus placebo réalisés avec la rispéridonechez des patients âgés déments, une incidence plus élevée de la mortalitéa été observée chez les patients traités par furosémide plus rispéridone(7,3 % ; âge moyen 89 ans, extrêmes 75–97 ans) comparativement auxpatients traités par la rispéridone seule (3,1 % ; âge moyen 84 ans,extrêmes 70–96 ans) ou le furosémide seul (4,1 % ; âge moyen 80 ans,extrêmes 67–90 ans). L'augmentation de la mortalité chez les patientstraités par furosémide plus rispéridone a été observée dans deux desquatre essais cliniques. L'utilisation concomitante de rispéridone avecd'autres diurétiques (principalement des diurétiques thiazidiques administrésà faible dose) n'a pas été associée à des observations similaires.

Aucun mécanisme physiopathologique n'a été identifié pour expliquer ceteffet et aucun motif cohérent de décès n'a été observé. Toutefois, laprudence est nécessaire et le rapport risque/bénéfice de cette association oud'un traitement concomitant par d'autres diurétiques puissants doit être prisen compte préalablement à toute décision d'utilisation. II n'a pas étéobservé d'augmentation de la mortalité chez les patients prenant d'autresdiurétiques comme traitement concomitant à la rispéridone. Indépendamment dutraitement, la déshydratation est un facteur de risque de mortalité et doitdonc être soigneusement évitée chez les patients âgés déments.

Evènements indésirables cérébrovasculaires

Dans des essais cliniques randomisés, contrôlés versus placebo chez lespatients déments traités par certains antipsychotiques atypiques, un risque desurvenue d’évènements indésirables cérébrovasculaires environ 3 foissupérieur a été observé.

L'analyse des données poolées de six essais contrôlés versus placebomenés avec la rispéridone principalement chez des patients âgés (>65 ans)déments montre que les accidents cérébrovasculaires (graves et non graves,combinés) sont survenus chez 3,3 % (33/1009) des patients traités par larispéridone et chez 1,2 % (8/712) des patients traités par placebo.

L'odd ratio (intervalle de confiance exact à 95 %) était de 2,96 (1,34 ;7,50). Le mécanisme de cette augmentation de risque n'est pas connu. Uneaugmentation du risque ne peut être exclue pour d'autres antipsychotiques oud'autres populations de patients. RISPERIDONE MYLAN PHARMA doit être utiliséavec prudence chez les patients présentant des facteurs de risques d'accidentvas­culaire cérébral.

Le risque d'évènements indésirables cérébrovasculaires étaitsignifica­tivement plus élevé chez les patients présentant une démence detype mixte ou vasculaire comparé aux patients présentant une maladied'Alzheimer. En conséquence, les patients présentant d'autres types dedémence que la maladie d'Alzheimer ne doivent pas être traités par larispéridone.

II est recommandé aux prescripteurs d'évaluer les risques et lesbénéfices de l'administration de RlSPERlDONE MYLAN PHARMA chez les patientsâgés déments, en prenant en compte les facteurs de risque prédictifs desurvenue d'accident vasculaire cérébral pour chaque patient. Les patients etpersonnels soignants doivent être avertis de la nécessité de rapporterimmé­diatement les signes et symptômes d'accident cérébrovascula­irepotentiels tels que faiblesse ou insensibilité soudaine au niveau du visage,des bras ou des jambes, ainsi que la survenue de troubles de l'élocution ou dela vision. Toutes les options thérapeutiques doivent être envisagées sansdélai, dont l'arrêt du traitement par la rispéridone.

RlSPERlDONE MYLAN PHARMA doit être utilisé uniquement à court terme dansl'agressivité persistante chez le patient présentant une démence d'Alzheimermodérée à sévère en complément des mesures non-pharmacologiques qui ontmontré un effet limité ou une inefficacité ou en cas de risque potentiel depréjudice pour le patient lui-même ou pour les autres.

Les patients doivent faire l'objet d'une réévaluation régulière et lanécessité de la poursuite du traitement doit être réévaluée.

Hypotension orthostatique

En raison des propriétés alpha-bloquantes de la rispéridone, unehypotension (orthostatique) peut survenir, principalement durant la périoded'instau­ration progressive du traitement. Une hypotension cliniquementsig­nificative a été observée après commercialisation lors de l'utilisation­concomitante de rispéridone et d'un traitement antihypertenseur. RlSPERlDONEMYLAN PHARMA doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant desrisques cardiovasculaires connus (par exemple, insuffisance cardiaque, infarctusdu myocarde, anomalies de la conduction, déshydratation, hypovolémie oumaladie cérébrovasculaire) et la posologie doit être progressivemen­taugmentée comme recommandé (voir rubrique 4.2). Une diminution de la posologiedoit être envisagée en cas de survenue d'une hypotension.

Leucopénie, neutropénie et agranulocytose

Des cas de leucopénie, neutropénie et agranulocytose ont été rapportésavec les antipsychotiques, dont la rispéridone. Une agranulocytose a ététrès rarement rapportée (< 1/10 000 patients) lors de la surveillanceaprès commercialisation.

Les patients ayant des antécédents cliniquement significatifs de faiblenumération des globules blancs (NGB) ou de leucopénie/ne­utropénied’ori­gine médicamenteuse doivent être surveillés pendant les tous premiersmois de traitement et l'arrêt de la rispéridone doit être considéré aupremier signe d'une baisse cliniquement significative de la NGB en l'absenced'autres facteurs causaux.

Les patients ayant une neutropénie cliniquement significative doivent êtreattentivement surveillés afin de dépister une fièvre ou d'autres symptômesou signes d'infection et traités rapidement si de tels symptômes ou signesapparaissent. Les patients ayant une neutropénie sévère (numération absoluede neutrophiles < 1 × 109/L) doivent arrêter la rispéridone et leur NGBdoit être suivie jusqu'à rétablissement.

Dyskinésie tardive/Symptômes extrapyramidaux (DT/SEP)

Les médicaments qui possèdent des propriétés antagonistes dopaminergiquesont été associés à l'induction de dyskinésie tardive caractérisée par desmouvements rythmiques involontaires, prédominant au niveau de la langue et/oudu visage. La survenue de symptômes extrapyramidaux est un facteur de risque dedyskinésie tardive. Si les signes et symptômes d'une dyskinésie tardiveappara­issent, l'arrêt de tous les antipsychotiques doit être envisagé.

La prudence est recommandée chez les patients recevant de façonconcomitante des psychostimulants (par exemple, méthylphénidate) et de larispéridone, car des symptômes extrapyramidaux peuvent apparaître lors del’ajustement de l’un ou des deux médicaments. L’arrêt progressif dutraitement stimulant est recommandé (voir rubrique 4.5).

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Le Syndrome Malin des Neuroleptiques, caractérisé par une hyperthermie, unerigidité musculaire, une instabilité du système nerveux autonome, unealtération de la conscience et une élévation des taux sériques de créatinephospho­kinase, a été rapporté avec les antipsychotiques. Des signes cliniquessupplé­mentaires peuvent inclure une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et uneinsuffisance rénale aiguë. En cas de survenue, tous les antipsychotiques, dontRlSPERlDONE MYLAN PHARMA, doivent être arrêtés.

Maladie de Parkinson et Démence à Corps de Lewy

Les prescripteurs doivent évaluer le rapport bénéfice/risque lors de laprescription d'antipsychotiques, dont RlSPERlDONE MYLAN PHARMA, chez despatients présentant une maladie de Parkinson ou une démence à Corps de Lewy.La maladie de Parkinson peut s'aggraver sous rispéridone.

Ces deux groupes de patients peuvent présenter une augmentation du risque desurvenue d'un Syndrome Malin des Neuroleptiques ainsi qu'une sensibilité accrueaux médicaments antipsychotiques ; ces patients étaient exclus des essaiscliniques. Les symptômes de cette sensibilité accrue peuvent inclure uneconfusion, une somnolence, une instabilité posturale avec chutes fréquentes,en plus des symptômes extrapyramidaux.

Hyperglycémie et diabète

Hyperglycémie, diabète sucré et une exacerbation d'un diabètepréexistant ont été rapportés dans de très rares cas au cours de traitementpar la rispéridone. Dans certains cas, une prise de poids antérieure a étérapportée, ce qui peut être un facteur prédisposant. L’association à uneacidocétose a été très rarement rapportée et l’association à un comadiabétique rarement rapportée.

Une surveillance clinique adéquate est recommandée conformément auxrecommandations relatives aux antipsychotiques. Les symptômesd’hy­perglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et fatigue)doivent être recherchés chez les patients traités par antipsychotiqu­esatypiques, y compris la rispéridone. Une surveillance régulière doit êtreeffectuée afin de détecter une aggravation de la glycémie chez les patientsdiabé­tiques.

Prise de poids

Une prise de poids cliniquement significative a été rapportée avecl’utilisation de la rispéridone. Le poids doit être contrôlérégulière­ment.

Hyperprolactinémie

L’hyperprolac­tinémie est un effet indésirable fréquent du traitementpar rispéridone. L’évaluation du taux plasmatique de prolactine estrecommandée chez les patients présentant des signes d’effets indésirablespo­tentiellement associés à la prolactine (par exemple, gynécomastie, troublesmenstruels, anovulation, trouble de la fertilité, diminution de la libido,dysfon­ctionnement érectile et galactorrhée).

Les études sur cultures de tissus suggèrent que la croissance cellulairedans les tumeurs du sein chez l'Homme (ou espèce humaine) peut être stimuléepar la prolactine. Bien qu'une association claire avec l'administrati­ond'antipsycho­tiques n'ait pas été établie à ce jour dans les étudescliniques et épidémiologiques, la prudence est recommandée chez les patientsprésentant des antécédents médicaux significatifs. RISPERIDONE MYLAN PHARMAdoit être utilisé avec prudence chez les patients présentant desantécédents d'hyperprolac­tinémie et chez les patients présentant destumeurs potentiellement prolactine-dépendantes.

Allongement de l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QT a été très rarement rapporté aprèscommerci­alisation. Comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence estrecommandée lorsque la rispéridone est prescrite à des patients présentantune maladie cardiovasculaire connue, des antécédents familiaux d'allongementde l'intervalle QT, une bradycardie ou des troubles électrolytiqu­es(hypokaliémi­e, hypomagnésémie), car ils peuvent augmenter le risque d'effetsarythmogènes, ainsi qu'en cas d'utilisation concomitante de médicaments connuspour allonger l'intervalle QT.

Convulsions

RISPERIDONE MYLAN PHARMA doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant des antécédents de convulsions ou d'autres situations cliniquespouvant potentiellement abaisser le seuil épileptogène.

Priapisme

Un priapisme peut survenir au cours du traitement par RlSPERlDONE MYLANPHARMA du fait de ses propriétés alpha-adrénergiques bloquantes.

Régulation de la température corporelle

Une altération de la capacité du corps à diminuer la températurecor­porelle centrale a été rapportée avec les médicaments antipsychotiques.La prudence est recommandée en cas de prescription de RlSPERlDONE MYLAN PHARMAà des patients susceptibles d'être exposés à certaines situations pouvantcontribuer à une augmentation de la température corporelle centrale, parexemple exercice physique intense, exposition à une température extrême,traitement concomitant par des médicaments ayant une activitéanticho­linergique ou tendance à la déshydratation.

Effet antiémétique

Un effet antiémétique a été observé au cours des études précliniquesré­alisées avec la rispéridone. Cet effet, lorsqu’il survient chezl’homme, peut masquer les signes et les symptômes de surdosage de certainsmédicaments ou certaines situations cliniques telles qu’une occlusionintes­tinale, un syndrome de Reye et une tumeur cérébrale.

Insuffisance rénale et hépatique

Les patients insuffisants rénaux ont une capacité moindre à éliminer lafraction antipsychotique active que les adultes avec une fonction rénalenormale. Les patients insuffisants hépatiques présentent une augmentation desconcentrations plasmatiques de la fraction libre de la rispéridone (voirrubrique 4.2).

Thromboembolie veineuse (TEV)

Des cas de thromboembolies veineuses ont été rapportés avec lesantipsycho­tiques. Les patients traités par des antipsychotiques présentantsouvent des facteurs de risque acquis de TEV, tout facteur de risque potentielde TEV doit être identifié avant et pendant le traitement par RISPERIDONEMYLAN PHARMA et des mesures préventives doivent être mises en œuvre.

Syndrome de l’iris hypotonique peropératoire

Un syndrome de l'iris hypotonique peropératoire (SIHP) a été observé aucours d’interventions chirurgicales de la cataracte chez des patients traitéspar des médicaments antagonistes des récepteurs alpha1a- adrénergiques, ycompris la rispéridone (voir rubrique 4.8).

Le SIHP peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et aprèsl'opération. L'utilisation actuelle ou antérieure de médicaments ayant uneffet antagoniste des récepteurs alpha1a- adrénergiques doit être portée àla connaissance du chirurgien ophtalmologiste avant l'intervention chirurgicale.Le bénéfice potentiel de l'arrêt du traitement par alpha1-bloquant avantl’intervention chirurgicale de la cataracte n'a pas été établi et doitêtre mis en balance avec le risque d'arrêt du traitement antipsychotique.

Avant de prescrire RISPERIDONE MYLAN PHARMA à un enfant ou à un adolescentpré­sentant des troubles des conduites, une évaluation complète des causesphysiques et sociales du comportement agressif, telles que douleur oustimulations environnementales inappropriées, est nécessaire. Les effetssédatifs de la rispéridone doivent faire l'objet d'une évaluation régulièredans cette population du fait des conséquences potentielles de la sédation surles capacités d'apprentissage des enfants et des adolescents. Une modificationde l'horaire d'administration de la rispéridone peut améliorer l'impact de lasédation sur les facultés attentionnelles des enfants et des adolescents.

La rispéridone a été associée à des augmentations moyennes du poids etde l'indice de masse corporelle (IMC). Une mesure du poids initial avant letraitement et le suivi régulier du poids sont recommandés. Les modificationsde la taille au cours des études d'extension au long terme en ouvert étaientdans les limites normales attendues en fonction de l'âge. Les effets d'untraitement au long terme par la rispéridone sur la maturation sexuelle et lepoids n'ont pas été adéquatement étudiés.

Du fait des effets potentiels d'une hyperprolactinémie prolongée sur lacroissance et la maturation sexuelle chez les enfants et les adolescents, uneévaluation régulière des fonctions endocriniennes doit être envisagée,incluant une évaluation de la taille, du poids, de la maturation sexuelle, unsuivi du cycle menstruel et des autres effets potentiels liés à laprolactine.

Les résultats d’une petite étude post-marketing observationnelle ontmontré que les sujets entre 8 et 16 ans, exposés à la rispéridone,étaient en moyenne environ 3,0 à 4,8 cm plus grand que ceux qui recevaientd’autres médicaments anti-psychotiques atypiques. Cette étude ne permettaitpas de déterminer si l’exposition à la rispéridone avait un impact sur lataille adulte finale, ou si le résultat était dû à un effet direct de larispéridone sur la croissance osseuse, ou un effet de la maladie sous-jacentesur la croissance osseuse, ou au résultat d’un meilleur contrôle de lamaladie sous-jacente, se traduisant par une augmentation de la croissance.

Au cours du traitement par la rispéridone, une évaluation régulière dessymptômes extrapyramidaux et d'autres troubles de la motricité doit égalementêtre réalisée.

Pour les recommandations posologiques spécifiques aux enfants et auxadolescents, se reporter à la rubrique 4.2.

RISPERIDONE MYLAN PHARMA contient de l’aspartam. Ce médicament contient15 mg d’aspartam par comprimé. L'aspartam contient une source dephénylalanine. Ceci peut être dangereux pour les personnes atteintes dephénylcétonurie (PCU), une maladie génétique rare caractérisée parl'accumulation de phénylalanine ne pouvant être éliminée correctement.

Il n’existe aucune donnée clinique ou non clinique concernantl’u­tilisation de l’aspartam chez les patients âgés de moins de12 semaines.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments allongeant l’intervalle QT

Comme pour tout autre antipsychotique, la prudence est recommandée lorsquela rispéridone est prescrite de façon concomitante avec des médicamentsconnus pour allonger l'intervalle QT, tels que les antiarythmiques (par exemple,quinidine, disopyramide, procaïnamide, propafénone, amiodarone, sotalol), lesantidépresseurs tricycliques (amitriptyline), les antidépresseur­stétracycliqu­es (par exemple, maprotiline), certains antihistaminiques, d'autresantip­sychotiques, certains antipaludéens (par exemple, quinine et méfloquine),et certains médicaments entraînant des troubles électrolytiqu­es(hypokaliémi­e, hypomagnésémie), bradycardie et ceux qui inhibent lemétabolisme hépatique de la rispéridone. Cette liste est indicative et nonexhaustive.

Médicaments agissant au niveau central et alcool

La rispéridone doit être administrée avec prudence en association avecd'autres médicaments agissant au niveau central en particulier l'alcool, lesopiacés, les antihistaminiques et les benzodiazépines du fait d'uneaugmentation du risque de sédation.

Lévodopa et agonistes de la dopamine

RlSPERlDONE MYLAN PHARMA peut antagoniser l'effet de la Iévodopa et d'autresagonistes dopaminergiques. Si l'utilisation concomitante est néanmoinsnéces­saire, en particulier au stade terminal de la maladie de Parkinson, ladose minimale efficace de chaque médicament doit être prescrite.

Médicaments avec effet hypotenseur

Une hypotension cliniquement significative a été observée aprèscommerci­alisation lors de l'utilisation concomitante de rispéridone et d'untraitement anti-hypertenseur.

Psychostimulants

L’utilisation concomitante de psychostimulants (par exemple,méthyl­phénidate) avec la rispéridone peut entraîner des symptômesextra­pyramidaux lors de l’ajustement de l’un ou des deux traitements (voirrubrique 4.4).

Palipéridone

L’utilisation concomitante de rispéridone par voie orale avec lapalipéridone n’est pas recommandée car la palipéridone est le métaboliteactif de la rispéridone et l’association des deux peut entraîner uneexposition additive à la fraction antipsychotique active.

La nourriture n’a pas d’incidence sur l’absorption de larispéridone.

La rispéridone est principalement métabolisée par le CYP2D6 et dans unemoindre mesure par le CYP3A4. La rispéridone et son métabolite actif9-hydroxyrispéridone sont des substrats de la Pglycoprotéine (P-gp). Lessubstances qui modifient l'activité du CYP2D6, ou les substances inhibitricesou inductrices puissantes de l’activité du CYP3A4 et/ou de la P-gp peuventinfluer sur la pharmacocinétique de la fraction antipsychotique active de larispéridone.

Inhibiteurs puissants du CYP2D6

La co-administration de rispéridone avec un inhibiteur puissant du CYP2D6peut augmenter les concentrations plasmatiques de rispéridone, mais à unmoindre degré celles de la fraction antipsychotique active. Des doses plusélevées d'un inhibiteur puissant du CYP2D6 peuvent augmenter lesconcentrations de la fraction antipsychotique active de rispéridone (parexemple, la paroxétine, voir ci-dessous). Il est attendu que d'autresinhibiteurs du CYP2D6, tels que la quinidine, sont susceptibles d'affecter lesconcentrations plasmatiques de la rispéridone de la même manière. Le médecindoit réévaluer la posologie de la rispéridone lors d’une instauration oud’un arrêt de traitement concomitant par paroxétine, quinidine ou un autreinhibiteur puissant du CYP2D6, particulièrement à des doses élevées.

Inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp

La co-administration de RISPERIDONE MYLAN PHARMA avec un inhibiteur puissantdu CYP3A4 et/ou de la P-gp peut augmenter considérablement les concentration­splasmatiques de la fraction antipsychotique active de la rispéridone. Lemédecin doit réévaluer la posologie de la rispéridone lors d’uneinstauration ou d’un arrêt de traitement concomitant par itraconazole ou unautre inhibiteur puissant du CYP3A4 et/ou de la P-gp.

Inducteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp

La co-administration de rispéridone avec un inducteur puissant du CYP3A4et/ou de la P-gp peut diminuer les concentrations plasmatiques de la fractionantip­sychotique active de la rispéridone. Le médecin doit réévaluer laposologie de rispéridone lors d’une instauration ou d’un arrêt detraitement concomitant par carbamazépine ou un autre inducteur puissant duCYP3A4 et/ou de la P-gp.

Les inducteurs du CYP3A4 exercent leur effet de façon dépendante du tempset peuvent prendre au moins 2 semaines pour atteindre l'effet maximal aprèsintroduction. À l'inverse, à l'arrêt du traitement, l’induction du CYP3A4peut prendre au moins 2 semaines à décliner.

Médicaments fortement liés aux protéines

Lorsque la rispéridone est utilisée avec des médicaments fortement liésaux protéines, il n'y a aucun déplacement cliniquement pertinent de chacun desmédicaments à partir des protéines plasmatiques. Lors d’uneco-administration de médicaments, les informations du produit correspondantes­doivent être consultées pour plus d'informations sur la voie demétabolisation et la nécessité éventuelle d'adapter la posologie.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. Lapertinence des résultats de ces études dans la population pédiatrique n’estpas connue.

L’utilisation concomitante de psychostimulants (par exemple, leméthylphénidate) avec la rispéridone chez des enfants et des adolescents nemodifie pas la pharmacocinétique et l’efficacité de la rispéridone.

Exemples

Des exemples de médicaments qui peuvent potentiellement interagir avec larispéridone ou qui se sont avérés ne pas interagir avec la rispéridone sontlistés ci-dessous :

Effet des autres médicaments sur la pharmacocinétique de larispéridone

· L'érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de laP-gp, ne modifie pas la pharmacocinétique de la rispéridone ni de la fractionantip­sychotique active.

· La rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4 et un inducteur de laP-gp, a diminué les concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotiqu­eactive.

Anticholinesté­rasiques :

· Le donépézil et la galantamine, substrats à la fois des CYP2D6 etCYP3A4, ne montrent pas d’effet cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de la rispéridone et de la fraction antipsychotiqu­eactive.

· Une diminution des concentrations plasmatiques de la fractionantip­sychotique active de la rispéridone a été observée avec lacarbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4 et un inducteur de la P-gp. Deseffets similaires peuvent être observés par exemple avec la phénytoïne et lephénobarbital qui sont aussi des inducteurs du CYP 3A4 hépatique et de laP-glycoprotéine.

· Le topiramate a réduit modestement la biodisponibilité de larispéridone mais pas celle de la fraction antipsychotique active. Cetteinteraction n’est donc probablement pas cliniquement significative.

· L’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de laP-gp, à la dose de 200 mg/jour a augmenté les concentrations plasmatiques dela fraction antipsychotique active d'environ 70 %, à des doses de rispéridonede 2 à 8 mg/jour.

· Le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de laP-gp, à la dose de 200 mg/jour a augmenté les concentrations plasmatiques dela rispéridone et a diminué les concentrations plasmatiques de9-hydroxyrispéridone.

· Les phénothiazines peuvent augmenter les concentrations plasmatiques dela rispéridone mais pas celles de la fraction antipsychotique active.

· Les inhibiteurs de la protéase : aucune donnée d’étude formellen’est disponible ; toutefois, étant donné que le ritonavir est un inhibiteurpuissant du CYP3A4 et un faible inhibiteur du CYP2D6, le ritonavir et lesinhibiteurs de la protéase boostés par le ritonavir peuvent augmenterpoten­tiellement les concentrations de la fraction antipsychotique active de larispéridone.

· Certains bêta-bloquants peuvent augmenter les concentrations plasmatiquesde rispéridone mais pas celles de la fraction antipsychotique active.

· Le vérapamil, un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de laP-gp, augmente la concentration plasmatique de la rispéridone et de la fractionantip­sychotique active.

· Antagonistes des récepteurs H2 : la cimétidine et la ranitidine, deuxfaibles inhibiteurs du CYP2D6 et CYP3A4, ont augmenté la biodisponibilité dela rispéridone mais seulement marginalement celle de la fractionantip­sychotique active.

· La fluoxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, augmente laconcentration plasmatique de la rispéridone, mais à un moindre degré celle dela fraction antipsychotique active.

· La paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, augmente lesconcentrations plasmatiques de la rispéridone mais, à des doses allantjusqu'à 20 mg/jour, à un moindre degré celles de la fraction antipsychotiqu­eactive. Cependant, des doses plus élevées de paroxétine peuvent augmenter lesconcentrations de la fraction antipsychotique active de la rispéridone.

· Les antidépresseurs tricycliques peuvent augmenter les concentration­splasmatiques de la rispéridone mais pas celles de la fraction antipsychotiqu­eactive. L’amitriptyline n’a pas d’incidence sur la pharmacocinétique dela rispéridone ou de la fraction antipsychotique active.

· La sertraline, un faible inhibiteur du CYP2D6 et la fluvoxamine, un faibleinhibiteur du CYP3A4, à des doses allant jusqu'à 100 mg/jour ne sont pasassociés à des modifications cliniquement significatives des concentrations dela fraction antipsychotique active de la rispéridone. Cependant, des dosessupérieures à 100 mg/jour de sertraline ou de fluvoxamine peuvent augmenterles concentrations de la fraction antipsychotique active de la rispéridone.

Effet de la rispéridone sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

· La rispéridone n’a pas montré d’effet cliniquement significatif surla pharmacocinétique du valproate ou du topiramate.

· L’aripiprazole, substrat du CYP2D6 et CYP3A4 : rispéridone comprimésou injectable n'a pas eu d’incidence sur la pharmacocinétique de la sommed'aripiprazole et son métabolite actif, le déhydroaripipra­zole.

· La rispéridone n’a pas montré d’effet cliniquement significatif surla pharmacocinétique de la digoxine.

· La rispéridone n’a pas montré d’effet cliniquement significatif surla pharmacocinétique du lithium.

Utilisation concomitante de rispéridone et de furosémide

Voir rubrique 4.4 concernant l'augmentation de la mortalité chez le patientâgé dément traité de façon concomitante par le furosémide.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de la rispéridonechez la femme enceinte. La rispéridone n'a pas montré d'effet tératogène aucours des études réalisées chez l'animal mais d'autres types de toxicité surla reproduction ont été observés (voir rubrique 5.3). Le risque potentielpour l'espèce humaine est inconnu.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont la rispéridone) pendantle troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de réactionsindé­sirables avec la possibilité d’un syndrome extrapyramidal et/ou dessymptômes de sevrage dont la sévérité et la durée peuvent varier aprèsl’accouche­ment. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, detremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles del’alimentation ont été rapportés. En conséquence, les nouveau-nés doiventêtre surveillés avec précaution. (voir rubrique 4.8).

RlSPERlDONE MYLAN PHARMA ne doit pas être utilisé au cours de la grossessesauf en cas de nécessité manifeste. Lorsque l'arrêt est nécessaire au coursde la grossesse, il ne doit pas être réalisé de façon soudaine.

Au cours des études animales, la rispéridone et la 9-hydroxy-rispéridonesont excrétées dans le lait. II a été démontré que la rispéridone et la9-hydroxy-rispéridone sont également excrétées dans le lait maternel enfaibles quantités. II n'y a pas de données disponibles sur les effetsindésirables chez le nourrisson allaité. En conséquence, les avantages del'allaitement doivent être évalués au regard des risques potentiels pourl'enfant.

Comme avec d'autres médicaments antagonistes des récepteurs dopaminergiquesD2, la rispéridone augmente le taux de prolactine.

L'hyperprolac­tinémie peut inhiber la GnRH hypothalamique, entraînant unediminution de la sécrétion des gonadotrophines pituitaires. Par la suite, celapeut inhiber la fonction de reproduction en altérant la stéroïdogenèse­gonadique chez les patients hommes et femmes.

Aucun effet pertinent n’a été observé dans les études noncliniques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

RISPERIDONE MYLAN PHARMA peut avoir une influence mineure ou modérée surl'aptitude à conduire et à utiliser des machines due à des effets potentielssur le système nerveux et la vision (voir rubrique 4.8). En conséquence, lespatients doivent être informés de ne pas conduire ou utiliser de machinesjusqu'à ce que leur sensibilité individuelle soit connue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables (Els) les plus fréquemment rapportés (fréquence≥ 10 %) sont : Parkinsonisme, sédation/somno­lence, céphalée, etinsomnie.

Les effets indésirables apparus dose-dépendants incluaient le parkinsonismeet l’akathisie.

Les Els suivants sont tous les Els rapportés au cours des essais cliniqueset après commercialisation par catégorie de fréquence estimée à partir desessais cliniques de la rispéridone. Les termes et fréquences suivants sontutilisés : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000),très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée à partir des données disponibles des essais cliniques).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

a Une hyperprolactinémie peut dans certains cas entraîner unegynécomastie, des troubles menstruels, une aménorrhée, une anovulation, unegalactorrhée, un trouble de la fertilité, une diminution de la libido et undysfonctionnement érectile.

b Dans les essais contrôlés versus placebo, un diabète a été rapportéchez 0,18 % des sujets traités par la rispéridone comparé à un taux de0,11% dans le groupe placebo. L’incidence globale de tous les essais cliniquesétait de 0,43 % chez tous les sujets traités par la rispéridone.

c Non observé dans les études cliniques sur la rispéridone mais observédans l'environnement post-commercialisation avec la rispéridone.

d Le trouble extrapyramidal peut inclure : parkinsonisme (hypersécréti­onsalivaire, rigidité musculo-squelettique, parkinsonisme, salivation,(phé­nomène de) roue dentée, bradykinésie, hypokinésie, aspect figé duvisage, contraction musculaire, akinésie, rigidité de la nuque, rigiditémusculaire, démarche parkinsonienne, et réflexe palpébral anormal),trem­blement parkinsonien de repos, akathisie (akathisie, impatiences,hy­perkinésie, et syndrome des jambes sans repos), tremblement, dyskinésie(dys­kinésie, spasme musculaire, choréathétose, athétose, et myoclonie),dys­tonie.

La dystonie inclut dystonie, hypertonie, torticolis, spasmes musculairesin­volontaires, contracture musculaire, blépharospasme, révulsion oculaire,paralysie de la langue, spasme du visage, laryngospasme, myotonie, opisthotonus,spasme oropharyngé, pleurothotonus, spasme de la langue, et trismus. II est ànoter que des symptômes d'un plus large spectre ont été inclus, lesquelsn'ont pas nécessairement une origine extrapyramidale.

L’insomnie inclut : insomnie initiale, insomnie du milieu de la nuit.

La convulsion inclut: crise de Grand mal ; le trouble menstruel inclut :menstruation irrégulière, oligoménorrhée ; l’œdème inclut : œdèmegénéralisé, œdème périphérique, œdème qui prend le godet.

Effets indésirables observés avec les formulations à base depalipéridone

La palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone, parconséquent, les profils des effets indésirables de ces composés (incluant lesdeux formulations orale et injectable) s’appliquent l’un à l’autre. Enplus des effets indésirables ci-dessus, les effets indésirables suivants ontété observés lors de l’utilisation de produits à base de palipéridone etpeuvent être attendus avec la rispéridone.

Affections cardiaques : Syndrome de tachycardie en posture orthostatique

Comme pour d'autres antipsychotiques, de très rares cas d'allongement du QTont été rapportés après commercialisation avec la rispéridone. Les autreseffets cardiaques de classe rapportés avec les antipsychotiques qui allongentl'in­tervalle QT incluent arythmie ventriculaire, fibrillation ventriculaire,tachy­cardie ventriculaire, mort subite, arrêt cardiaque et torsades depointes.

Des cas de thromboembolies veineuses, y compris des cas d'emboliespul­monaires ainsi que de thromboses veineuses profondes, ont été rapportésavec les antipsychotiques (fréquence indéterminée).

Les pourcentages de patients adultes schizophrènes traités par larispéridone orale et placebo et atteignant le critère de prise de poids ≥7 % ont été comparés dans une analyse d'essais poolés contrôlés versusplacebo d'une durée de 6 à 8 semaines, montrant une incidencesigni­ficativement plus élevée de prise de poids dans le groupe la rispéridoneorale (18 %) comparé au placebo (9 %). Dans un pool d'études cliniquescontrôlées versus placebo d'une durée de 3 semaines chez des adultesprésentant un accès maniaque aigu, l'incidence de prise de poids ≥7 % en find'étude était comparable dans les groupes rispéridone orale (2,5 %) etplacebo (2,4 %) et était légèrement supérieure dans le groupe contrôleactif (3,5 %).

Dans une population d'enfants et d'adolescents présentant des troubles desconduites et d'autres troubles de comportement perturbateur, dans les études àlong terme, la prise de poids était en moyenne de 7,3 kg après 12 mois detraitement. Le gain de poids attendu pour des enfants normaux de 5–12 ans estde 3 à 5 kg par an. Entre 12–16 ans, une prise de poids de l'ordre de 3 à5 kg par an est maintenue chez les filles, alors que les garçons prennentenviron 5 kg par an.

Les effets indésirables qui ont été rapportés avec une incidence plusélevée chez les patients âgés déments ou chez les patients pédiatriquesque dans la population adulte sont décrits ci-dessous :

Patients âgés déments

Les accidents ischémiques transitoires et les accidents vasculairescé­rébraux sont des effets indésirables rapportés dans les essais cliniquesavec une fréquence respective de 1,4 % et 1,5 %, chez les patients âgésdéments. Les effets indésirables suivants ont également été rapportés avecune fréquence ≥ 5 % chez les patients âgés déments et avec une fréquenceau moins double de la fréquence observée dans d'autres populations adultes :infection urinaire, œdème périphérique, léthargie et toux.

Patients pédiatriques

En général, les types d’effets indésirables attendus chez les enfantssont similaires à ceux observés chez les adultes.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une fréquence≥ 5 % chez les patients pédiatriques (5 à 17 ans) et avec une fréquenceau moins double de la fréquence observée dans les essais cliniques réaliséschez des adultes : somnolence/sé­dation, fatigue, céphalée, augmentation del'appétit, vomissements, infections respiratoires hautes, congestion nasale,douleurs abdominales, sensation de vertige, toux, pyrexie, tremblement,di­arrhée et énurésie.

Les effets à long terme du traitement par rispéridone sur la maturationsexuelle et la taille n’ont pas été suffisamment étudiés (voir rubrique4.4 « Population pédiatrique »).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

En général, les signes et symptômes rapportés sont ceux résultant d'uneexacerbation des effets pharmacologiques connus de la rispéridone. Ils incluentsomnolence et sédation, tachycardie et hypotension et symptômesextra­pyramidaux. Au cours de surdosages, un allongement de l'intervalle QT etdes convulsions ont été rapportés. Des torsades de pointes ont étérapportées dans le cadre de surdosage associant la rispéridone et laparoxétine.

En cas de surdosage aigu, l'implication possible de plusieurs médicamentsdoit être prise en compte.

Etablir et maintenir l'accès aux voies aériennes supérieures et assurerune oxygénation et une ventilation adéquates. L'administration de charbonactivé ainsi qu'un laxatif doivent être envisagés uniquement lorsque la prisedu médicament est intervenue moins d'une heure avant. La surveillancecar­diovasculaire doit commencer immédiatement et doit inclure un suiviélectrocar­diographique en continu pour détecter d'éventuellesa­rythmies.

II n'existe pas d'antidote spécifique à RlSPERlDONE MYLAN PHARMA. Desmesures appropriées de maintien des fonctions vitales doivent donc être misesen œuvre. L'hypotension et le collapsus circulatoire doivent être traités pardes mesures appropriées telles que l'administration de solutés de remplissageet/ou d'agents sympathomimétiques. En cas d'apparition de symptômesextra­pyramidaux sévères, un médicament anticholinergique doit êtreadministré. Une supervision et un suivi médical rapprochés doivent êtrepoursuivis jusqu'au rétablissement du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Psycholeptiques. Antipsychotiques. Autresantipsycho­tiques, code ATC : N05AX08.

La rispéridone est un antagoniste monoaminergique sélectif possédant despropriétés uniques. Elle a une forte affinité pour les récepteursséro­toninergiques 5-HT2 et dopaminergiques D2. La rispéridone se lieégalement aux récepteurs alpha1-adrénergiques et, à un moindre degré, auxrécepteurs histaminergiques H1 et alpha2– adrénergiques. La rispéridone n'apas d'affinité pour les récepteurs cholinergiques. Bien que la rispéridonesoit un puissant antagoniste D2, qui est considéré comme responsable del'effet bénéfique sur les symptômes positifs de la schizophrénie, ellediminue moins la motricité et entraîne moins de catalepsie que lesneuroleptiques conventionnels. L'équilibre entre l'antagonisme­sérotoninergi­que et l'antagonisme dopaminergique peut diminuer lasusceptibilité aux effets extrapyramidaux et élargir l'effet thérapeutiqueaux symptômes négatifs et affectifs de la schizophrénie.

Schizophrénie

L'efficacité de la rispéridone dans le traitement de courte durée de laschizophrénie a été établie dans 4 études, d'une durée de 4 à8 semaines, dans lesquelles 2500 patients répondant aux critères deschizophrénie du DSM-IV ont été inclus. Dans une étude de 6 semaines,con­trôlée versus placebo comprenant une adaptation posologique jusqu'à desdoses de 10 mg/j administrées 2 fois par jour, la rispéridone étaitsupérieure au placebo sur le score total à la Brief Psychiatric Rating Scale(BPRS). Dans une étude de 8 semaines, contrôlée versus placebo portant sur4 doses fixes de rispéridone (2, 6, 10 et 16 mg/j, administrées 2 fois parjour), les 4 groupes rispéridone ont été supérieurs au placebo sur le scoretotal de la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS).

Dans une étude de 8 semaines, comparant 5 doses fixes de rispéridone (1,4, 8, 12 et 16 mg/j, administrées 2 fois par jour), les groupes rispéridone4, 8 et 16 mg/j étaient supérieurs au groupe rispéridone 1 mg/j sur lescore total PANSS. Dans une étude de 4 semaines contrôlée versus placebocomparant deux doses fixes de rispéridone (4 et 8 mg/j administrées une foispar jour), les deux groupes rispéridone étaient supérieurs au placebo surplusieurs items de la PANSS, incluant le score total PANSS et un critère deréponse (> 20 % de diminution du score total PANSS). Dans une étude àlong terme, les patients ambulatoires adultes répondant majoritairement auxcritères de schizophrénie du DSM-IV et qui avaient été cliniquement stablespendant au moins 4 semaines sous un médicament antipsychotique ont ététraités après randomisation par la rispéridone 2 à 8 mg/j ou àl'halopéridol pendant 1 à 2 ans pour évaluer les rechutes. Les patientsrecevant de la rispéridone ont présenté un délai avant rechutesignifi­cativement plus long pendant cette période de temps que ceux recevant del'halopéridol.

L'efficacité de la rispéridone en monothérapie dans le traitement en aigudes épisodes maniaques associés au trouble bipolaire de type I a étédémontrée dans 3 études en double aveugle, en monothérapie, contrôléesversus placebo portant sur environ 820 patients présentant un troublebipolaire de type I, selon les critères du DSM-IV. Dans ces 3 études, larispéridone 1 à 6 mg/j (dose initiale de 3 mg dans deux études et de 2 mgdans une étude) a été significativement supérieure au placebo sur lecritère d'évaluation préalablement établi, c'est-à-dire la variation duscore total de l'échelle de la Young Mania Rating Scale (YMRS) à 3 semainespar rapport à la valeur initiale. Les résultats sur les critères secondairesd'ef­ficacité étaient généralement cohérents avec les résultats sur lecritère primaire.

Le pourcentage de patients présentant une diminution ≥ 50 % du scoretotal à la YMRS à 3 semaines par rapport au score initial étaitsignifica­tivement plus élevé pour la rispéridone que pour le placebo. Une des3 études comportait un bras halopéridol et une phase d'entretien en doubleaveugle de 9 semaines. L'efficacité a été maintenue pendant la phased'entretien de 9 semaines en double aveugle. La variation du score total YMRSpar rapport à la valeur initiale a montré une amélioration continue et aété comparable entre la rispéridone et l'halopéridol à la semaine 12.

L'efficacité de la rispéridone associée aux thymorégulateurs a étédémontrée dans le traitement de l'accès maniaque dans une des deux études de3 semaines en double aveugle chez environ 300 patients répondant auxcritères de trouble bipolaire de type I du DSM-IV. Dans une étude de3 semaines, la rispéridone à la dose de 1 à 6 mg/j, (dose initiale2 mg/j), associée au lithium ou au valproate a été supérieure au lithium ouau valproate seuls en fin d'étude sur le critère primaire prédéfini,c'est-à dire la variation du score total YMRS par rapport à la ligne de baseà la 3ème semaine. Dans une seconde étude de 3 semaines, la rispéridone àla dose de 1 à 6 mg/jour, (dose initiale 2 mg/jour), associée au lithium,au valproate ou à la carbamazépine, n'a pas été supérieure au lithium, auvalproate ou à la carbamazépine seuls dans la réduction du score total YMRS.Une explication possible de l'échec de cette étude a été l'induction par lacarbamazépine de la clairance de la rispéridone et de la9-hydroxy-rispéridone résultant en des taux sub-thérapeutiques derispéridone et de 9-hydroxy-rispéridone. En excluant le groupe carbamazépinede l'analyse post-hoc, la rispéridone associée au lithium ou au valproateétait supérieure au lithium ou valproate seuls sur la réduction du scoretotal de la YMRS.

L'efficacité de la rispéridone dans le traitement des symptômespsycho-comportementaux de la démence (SCPD), qui incluent des troublescompor­tementaux tels qu’agressivité, agitation, psychose, déambulation ettroubles affectifs, a été démontrée dans 3 études, en double aveugle,contrôlées versus placebo chez 1150 patients âgés avec une démencemodérée à sévère. Une étude a été réalisée à doses fixes de 0,5,1 et 2 mg/j. Deux études à doses variables ont inclus des groupes de dosesde rispéridone comprises entre 0,5 et 4 mg/j et 0,5 et 2 mg/j,respec­tivement. La rispéridone a montré une efficacité statistiquement etcliniquement supérieure dans le traitement de l'agressivité et, à un moindredegré, dans l'agitation et dans la psychose chez des patients âgés déments(telles que mesurées par la Behavioural Pathology in Alzheimer's Di­seaseRating Scale BEHAVE-AD [BEHAVE-AD] et au Cohen-Mansfield Agitation lnventory[CMAI]). L'effet thérapeutique de la rispéridone était indépendant du scoredu Mini-Mental State Examination (MMSE) (et par conséquent de la sévérité dela démence) ; des propriétés sédatives de la rispéridone ; de la présenceou de l'absence de psychose ; et du type de démence, Maladie d'Alzheimer,démence vasculaire ou mixte (voir également rubrique 4.4).

Trouble des conduites

L'efficacité de la rispéridone dans le traitement à court terme descomportements perturbateurs a été démontrée au cours d'études contrôléesversus placebo chez environ 240 patients âgés de 5 à 12 ans présentantdes troubles de comportement perturbateur (TCP) selon les critères du DSM-IV etun fonctionnement intellectuel inférieur à la moyenne ou un retard mentalléger ou modéré des troubles de l'apprentissage. Dans les deux études, larispéridone aux doses de 0,02 à 0,06 mg/kg/j était significative­mentsupérieure au placebo sur le critère principal d'efficacité préétabli,c'est-à dire, la variation par rapport à la valeur initiale de lasous-échelle Problème de Conduites de la Ninsonger-Child Behavior Rating Form(N-CBRF) à la semaine 6.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La rispéridone est métabolisée en 9-hydroxy-rispéridone, qui a uneactivité pharmacologique comparable à celle de la rispéridone (voirBiotransfor­mation et Elimination).

La rispéridone est complètement absorbée après administration orale,atteignant le pic des concentrations plasmatiques en 1 à 2 heures. Labiodisponibilité orale absolue de la rispéridone est de 70 % (CV=25 %). Labiodisponibilité relative de la rispéridone à partir du comprimé est de94 % (CV = 10 %) comparé à une solution. L'absorption n'est pas modifiéepar la nourriture et en conséquence la rispéridone peut être prise avec ou endehors des repas. L'état d'équilibre de la rispéridone est atteint en 1 jourchez la majorité des patients. L'état d'équilibre de la9-hydroxy-rispéridone est atteint après 4–5 jours de traitement.

La rispéridone se distribue rapidement. Le volume de distribution est de1–2 l/kg. Dans le plasma, la rispéridone est liée à l'albumine et àI'alpha1-glycoprotéine acide. La liaison aux protéines plasmatiques de larispéridone est de 90 %, celle de la 9-hydroxy-rispéridone de 77 %.

La rispéridone est métabolisée par le CYP 2D6 en 9-hydroxy-rispéridone,dont l'activité pharmacologique est similaire à celle de la rispéridone.L'en­semble rispéridone plus 9-hydroxy-rispéridone constitue la fractionantip­sychotique active. Le CYP 2D6 est soumis au polymorphisme génétique. Lesmétaboliseurs rapides du CYP 2D6 métabolisent rapidement la rispéridone en9-hydroxy-rispéridone, alors que les métaboliseurs lents du CYP 2D6 lamétabolisent beaucoup plus lentement. Bien que les métaboliseurs rapides aientdes concentrations plus faibles en rispéridone et plus élevées en9-hydroxy-rispéridone que les métaboliseurs lents, la pharmacocinétique del'ensemble rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone (c'est-à-dire de la fractionantip­sychotique active), après administrations uniques et réitérées, estsimilaire chez les métaboliseurs rapides et lents du CYP 2D6.

Une autre voie métabolique de la rispéridone est la N-déalkylation. Lesétudes in vitro sur microsomes de foies humains ont montré que la rispéridoneà des concentrations plasmatiques cliniquement significatives n'inhibe pas demanière substantielle le métabolisme des médicaments métabolisés par lesisoenzymes du cytochrome P450, incluant le CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP2D6, CYP 2E1, CYP 3A4, et CYP 3A5. Une semaine après administration, 70 % dela dose est excrétée dans les urines et 14 % dans les fèces. Dans lesurines, la rispéridone plus la 9-hydroxy-rispéridone représentent 35–45 %de la dose. Le reste correspond à des métabolites inactifs. Aprèsadministration orale à des patients psychotiques, la rispéridone estéliminée avec une demi-vie d'environ 3 heures. La demi-vie d'élimination dela 9-hydroxy-rispéridone et de la fraction antipsychotique active est de24 heures.

Les concentrations plasmatiques de la rispéridone sont dose-proportionnelles­dans la gamme des doses thérapeutiques.

Une étude pharmacocinétique avec rispéridone par voie orale à dose uniquea montré des concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotique activeplus élevées en moyenne de 43 %, une demi-vie plus longue de 38 % et unediminution de 30 % de la clairance de la fraction antipsychotique active chezle sujet âgé.

Chez les adultes présentant une altération modérée de la fonctionrénale, la clairance de la fraction active était d’environ 48 % de laclairance des jeunes adultes sains. Chez les adultes présentant une altérationsévère de la fonction rénale, la clairance de la fraction active étaitd’environ 31% de la clairance des jeunes adultes sains. La demi-vie de lafraction active était de 16,7 heures chez les jeunes adultes, de 24,9 heureschez les adultes présentant une altération modérée de la fonction rénale(soit environ 1,5 fois plus longtemps que chez les jeunes adultes) et de28,8 heures chez ceux présentant une altération sévère de la fonctionrénale (soit environ 1,7 fois plus longtemps que chez les jeunes adultes).

Les concentrations plasmatiques de rispéridone sont inchangées chez lepatient insuffisant hépatique mais la fraction libre moyenne de la rispéridonedans le plasma est augmentée de 37,1 %. La clairance orale et la demi-vied’élimination de la rispéridone et de sa fraction active chez les adultesprésentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère n’étaient passignificati­vement différentes par rapport à ces mêmes paramètres chez lesjeunes adultes sains.

La pharmacocinétique de la rispéridone, de la 9-hydroxy-rispéridone et dela fraction antipsychotique active chez l'enfant est similaire à celle del'adulte.

Une analyse de pharmacocinétique de population a révélé l'absence d'effetapparent du sexe, de l'origine ethnique ou du tabagisme sur lapharmacocinétique de la fraction antipsychotique active.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité (sub)chronique, dans lesquellesl'ad­ministration a débuté chez des rats et des chiens sexuellement immatures,des effets dose-dépendants ont été observés au niveau du tractus génitaldes mâles et des femelles et des glandes mammaires. Ces effets sont liés àune augmentation de la prolactine, résultant d'un blocage par la rispéridonede l'activité des récepteurs dopaminergiques D2. De plus, les études surculture de tissus suggèrent que la croissance cellulaire pourrait êtrestimulée par la prolactine dans les tumeurs du sein chez l'Homme. Larispéridone n'est pas tératogène chez le rat et le lapin. Au cours desétudes de reproduction réalisées chez le rat avec la rispéridone, des effetsindésirables ont été observés sur le comportement lors de l'accouplement desparents et sur le poids de naissance et la survie de la progéniture. Chez lesrats, une exposition intra-utérine à la rispéridone a été associée à desdéficits cognitifs chez l'adulte. D'autres antagonistes dopaminergiqu­es,lorsqu'ils ont été administrés à des animaux gravides, ont entraîné deseffets délétères sur les capacités de développement moteur etd'apprentissage de la progéniture.

Dans une étude de toxicité chez de jeunes rats, une augmentation de lamortalité chez les petits et un retard du développement physique ont étéobservés. Dans une étude de 40 semaines chez de jeunes chiens, la maturationsexuelle a été retardée. D’après l’ASC, la croissance des os longs chezles chiens n’a pas été affectée lors d’une exposition 3,6 foissupérieure à la dose humaine maximale utilisée chez l’adolescent(1,5 mg/jou­r) ; alors que des effets sur les os longs et la maturation sexuelleont été observés lors d’une exposition 15 fois supérieure à la dosehumaine maximale utilisée chez l’adolescent.

La rispéridone ne s'est pas révélée génotoxique sur une batterie detests. Dans les études de cancérogénèse orale réalisées avec larispéridone chez le rat et chez la souris, il a été observé une augmentationde l’incidence des adénomes hypophysaires (souris) et des adénomes dupancréas endocrine (rat), et de la glande mammaire (chez les deux espèces).Ces tumeurs peuvent être dues à un antagonisme D2 prolongé et à unehyperprolac­tinémie. La signification de ces données tumorales chez lesrongeurs en termes de risque pour l’espèce humaine est inconnue. In vitro etin vivo, les modèles animaux montrent que des doses élevées de rispéridonepeuvent entraîner un allongement de l'intervalle QT, qui a été associé àune augmentation théorique du risque de torsades de pointes chez lespatients.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Polacriline, crospovidone, silice colloïdale anhydre (E460), cellulosemicro­cristalline, guar (E412), mannitol (E421), aspartam (E951), oxyde de ferrouge (E172), stéarate de magnésium (E572).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14×1, 28×1, 56×1, ou 60×1 comprimés orodispersibles en plaquettes(OPA/A­lu/PVC-Alu/PET).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 Allée des Parcs

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 274 960 1 1 : 14 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC-Alu/PET)

· 34009 274 961 8 9 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC-Alu/PET)

· 34009 274 962 4 0 : 56 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC-Alu/PET)

· 34009 274 963 0 1 : 60 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC-Alu/PET)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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