RISPERIDONE TEVA SANTE 1 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RISPERIDONE TEVA SANTE 1 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rispéridone..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..1 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipients à effet notoire : lactose, sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RISPERIDONE TEVA SANTE est indiqué dans le traitement de laschizophrénie.

RISPERIDONE TEVA SANTE est indiqué dans le traitement des épisodesmaniaques modérés à sévères associés aux troubles bipolaires.

RISPERIDONE TEVA SANTE est indiqué dans le traitement de courte durée(jusqu'à 6 semaines) de l'agressivité persistante chez les patientsprésentant une démence d'Alzheimer modérée à sévère ne répondant pas auxapproches non-pharmacologiques et lorsqu'il existe un risque de préjudice pourle patient lui-même ou les autres.

RISPERIDONE TEVA SANTE est indiqué dans le traitement symptomatique decourte durée (jusqu'à 6 semaines) de l'agressivité persistante dans letrouble des conduites chez les enfants à partir de 5 ans et les adolescentspré­sentant un fonctionnement intellectuel inférieur à la moyenne ou un retardmental diagnostiqués conformément aux critères du DSM-IV, chez lesquels lasévérité des comportements agressifs ou d'autres comportements perturbateursné­cessitent un traitement pharmacologique. Le traitement pharmacologique doitfaire partie intégrante d'un programme de traitement plus large, incluant desmesures psychosociales et éducatives. Il est recommandé que la rispéridonesoit prescrite par un spécialiste en neurologie de l'enfant et en psychiatriede l'enfant et de l'adolescent ou un médecin très familier du traitement dutrouble des conduites de l'enfant et de l'adolescent.

4.2. Posologie et mode d'administration

Schizophrénie

Adultes

RISPERIDONE TEVA SANTE peut être administré en une ou deux prisespar jour.

Les patients doivent débuter le traitement par 2 mg/jour de rispéridone.La posologie peut être augmentée à 4 mg le 2ème jour. La posologie seraensuite maintenue inchangée, ou adaptée individuellement, si nécessaire. Lamajorité des patients bénéficient de posologies journalières comprises entre4 et 6 mg. Chez certains patients, une titration plus lente et une doseinitiale et d'entretien plus faibles peuvent s'avérer nécessaires.

Les posologies de plus de 10 mg/jour n'ont pas montré d'efficacitésu­périeure aux posologies plus faibles et peuvent entraîner une augmentationde l'incidence des symptômes extrapyramidaux. La sécurité d'emploi deposologies supérieures à 16 mg/jour n'a pas été évaluée, et elles ne sontdonc pas recommandées.

Patients âgés

Une posologie initiale de 0,5 mg deux fois par jour est recommandée. Cetteposologie devra être adaptée individuellement par paliers journaliers de0,5 mg deux fois par jour jusqu'à une posologie de 1 à 2 mg deux foispar jour.

Population pédiatrique

L'utilisation de la rispéridone n'est pas recommandée chez les enfants demoins de 18 ans présentant une schizophrénie en l'absence de donnéesd'effi­cacité.

Episodes maniaques associés aux troubles bipolaires

Adultes

RISPERIDONE TEVA SANTE doit être administré une fois par jour, en débutantpar 2 mg de rispéridone. Si nécessaire, les adaptations posologiques seferont par paliers de 1 mg par jour en respectant un délai minimum de24 heures entre chaque palier de dose. La rispéridone peut être administréeà doses flexibles comprises entre 1 et 6 mg par jour afin d'optimiser leniveau d'efficacité et de tolérance de chaque patient. Des doses journalièressu­périeures à 6 mg de rispéridone n'ont pas été étudiées chez despatients présentant des épisodes maniaques.

Comme pour tout traitement symptomatique, la poursuite de RISPERIDONE TEVASANTE doit faire l'objet d'une ré-évaluation et être justifiée àintervalles réguliers.

Patients âgés

Une dose initiale de 0,5 mg deux fois par jour est recommandée. Cetteposologie peut être adaptée individuellement par paliers de 0,5 mg deux foispar jour jusqu'à une posologie de 1 à 2 mg deux fois par jour. L'expérienceétant limitée chez le sujet âgé, la prudence est nécessaire.

Population pédiatrique

L'utilisation de la rispéridone n'est pas recommandée chez les enfants demoins de 18 ans présentant des épisodes maniaques des troubles bipolaires enl'absence de données d'efficacité.

Agressivité persistante chez le patient présentant une démence d'Alzheimermodérée à sévère

Une posologie initiale de 0,25 mg deux fois par jour est recommandée. Laposologie peut être adaptée individuellement par paliers de 0,25 mg deux foispar jour, en respectant un délai minimum de deux jours, si nécessaire. Laposologie optimale est de 0,5 mg deux fois par jour pour la majorité despatients. Toutefois, certains patients peuvent bénéficier de posologies allantjusqu'à 1 mg deux fois par jour.

RISPERIDONE TEVA SANTE ne doit pas être utilisé pendant plus de 6 semaineschez les patients Alzheimer présentant une agressivité persistante. Au coursdu traitement, les patients doivent faire l'objet d'une ré-évaluationfréquente et régulière, et la nécessité de poursuivre le traitement doitêtre ré-évaluée.

Trouble des conduites

Enfants et adolescents de 5 à 18 ans

Pour les sujets ≥ 50 kg, une posologie initiale de 0,5 mg une fois parjour est recommandée. Si nécessaire, cette posologie sera adaptéeindivi­duellement par paliers de 0,5 mg une fois par jour, au maximum tous lesdeux jours. Pour la majorité des patients, la posologie optimale est de 1 mgune fois par jour. Toutefois, chez certains patients une posologie de 0,5 mgune fois par jour peut suffire, d'autres patients peuvent nécessiter uneposologie de 1,5 mg une fois par jour.

Pour les patients < 50 kg, une posologie initiale de 0,25 mg une foispar jour est recommandée. Si nécessaire, cette posologie sera adaptéeindivi­duellement par paliers de 0,25 mg une fois par jour, au maximum tous lesdeux jours. Pour la majorité des patients, la posologie optimale est de 0,5 mgune fois par jour. Toutefois, chez certains patients une posologie de 0,25 mgune fois par jour peut suffire, d'autres patients peuvent nécessiter uneposologie de 0,75 mg une fois par jour.

Comme pour tout traitement symptomatique, la poursuite du traitement parRISPERIDONE TEVA SANTE doit faire l'objet d'une ré-évaluation et êtrejustifiée à intervalles réguliers.

RISPERIDONE TEVA SANTE n'est pas recommandé chez les enfants de moins de5 ans, car il n'existe pas de données disponibles chez les enfants de moins de5 ans dans ces troubles.

Insuffisance rénale et insuffisance hépatique

Les patients insuffisants rénaux ont une capacité moindre à éliminer lafraction antipsychotique active que les adultes avec une fonction rénalenormale. Les patients insuffisants hépatiques présentent une augmentation desconcentrations plasmatiques de la fraction libre de la rispéridone.

Indépendamment de l'indication, les posologies initiales et d'entretiendoivent être divisées par deux, et l'augmentation posologique des doses doitêtre plus lente chez les patients insuffisants rénaux ou insuffisantshé­patiques.

RISPERIDONE TEVA SANTE sera utilisé avec précaution chez ces groupes depatients.

RISPERIDONE TEVA SANTE est destiné à l'administration orale. La nourriturene modifie pas l'absorption de RISPERIDONE TEVA SANTE.

Lors de l'arrêt du traitement, une diminution progressive de la posologieest recommandée. Des symptômes aigus de sevrage, incluant nausée,vomissement, sudation, et insomnie ont été très rarement décrits lors del'arrêt brutal de doses élevées de médicaments antipsychotiques (voirrubrique 4.8). La résurgence des symptômes psychotiques peut égalementsurvenir, et la survenue de mouvements anormaux involontaires (tels queakathisie, dystonie et dyskinésie) a également été rapportée.

Relais d'un traitement par d'autres antipsychotiques

En cas de nécessité clinique, une diminution progressive du traitementantérieur est recommandée pendant l'initiation du traitement par RISPERIDONETEVA SANTE. De même, lorsque la substitution d'un traitement antipsychotiquepar voie parentérale à action prolongée s'avère nécessaire, le traitementpar RISPERIDONE TEVA SANTE sera mis en place le jour prévu pour la prochaineinjection. La nécessité de poursuivre les correcteurs anti-Parkinsoniens seraré-évaluée à intervalles réguliers.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Association avec les médicaments dopaminergiques, hors parkinson.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Patient âgé dément

RISPERIDONE TEVA SANTE n'est pas autorisé dans le traitement des troublescompor­tementaux liés à la démence.

Augmentation de la mortalité chez les personnes âgées démentes

Dans une méta-analyse de 17 essais contrôlés réalisés avec desantipsychotiques atypiques, dont la rispéridone, des patients âgés démentstraités par des antipsychotiques atypiques ont présenté une augmentation dela mortalité comparativement au placebo. Dans des essais contrôlés versusplacebo réalisés avec la rispéridone dans cette population, l’incidence dela mortalité était de 4,0 % pour les patients traités par rispéridonecomparée à 3,1 % pour les patients traités par placebo. L’odd ratio(Intervalle de confiance exact à 95 %) était de 1,21 (0,7 ; 2,1). L’âgemoyen (extrêmes) des patients décédés était de 86 ans (extrêmes 67–100ans). Les données de deux études observationnelles conduites à grandeéchelle ont également montré que les personnes âgées démentes traitéespar des antipsychotiques conventionnels présentaient un risque de mortalitélégèrement augmenté comparativement à celles non traitées. Il n’existepas de données suffisantes pour donner une estimation sûre de l’ampleurprécise de ce risque. La cause de l’augmentation de ce risque n’est pasconnue. L’imputabilité de ces résultats d’augmentation de la mortalitédans les études observationnelles au médicament antipsychotique plutôtqu’à certaine(s) caractéristique(s) des patients n’est pas claire.

Utilisation concomitante avec le furosémide

Dans les essais contrôlés versus placebo réalisés avec la rispéridonechez des patients âgés déments, une incidence plus élevée de la mortalitéa été observée chez les patients traités par furosémide plus rispéridone(7,3 % ; âge moyen 89 ans, extrêmes 75–97 ans) comparativement auxpatients traités par la rispéridone seule (3,1 % ; âge moyen 84 ans,extrêmes 70–96 ans) ou le furosémide seul (4,1 % ; âge moyen 80 ans,extrêmes 67–90 ans).

L'augmentation de la mortalité chez les patients traités par furosémideplus rispéridone a été observée dans deux des quatre essais cliniques.L'u­tilisation concomitante de rispéridone avec d'autres diurétiques(prin­cipalement des diurétiques thiazidiques administrés à faible dose) n'apas été associée à des observations similaires.

Aucun mécanisme physiopathologique n'a été identifié pour expliquer ceteffet, et aucun motif cohérent de décès n'a été observé. Toutefois, laprudence est nécessaire et le rapport risque/bénéfice de cette association oud'un traitement concomitant par d'autres diurétiques puissants doit être prisen compte préalablement à toute décision d'utilisation.

Il n'a pas été observé d'augmentation de la mortalité chez les patientsprenant d'autres diurétiques comme traitement concomitant à la rispéridone.In­dépendamment du traitement, la déshydratation est un facteur de risque demortalité et doit donc être soigneusement évitée chez les patients âgésdéments.

Evènements indésirables cérébrovasculaires

Dans des essais cliniques randomisés, contrôlés versus placebo chez lespatients déments traités par certains antipsychotiques atypiques, un risque desurvenue d’évènements indésirables cérébrovasculaires environ 3 foissupérieur a été observé. L’analyse des données poolées de six essaiscontrôlés versus placebo menés avec la rispéridone principalement chez despatients âgés (> 65 ans) déments montre que les accidentscéré­brovasculaires (graves et non graves, combinés) sont survenus chez 3,3 %(33/1009) des patients traités par la rispéridone et chez 1,2 % (8/712) despatients traités par placebo.

L'odd ratio (intervalle de confiance exact à 95 %) était de 2,96 (1,34 ;7,50). Le mécanisme de cette augmentation de risque n'est pas connu. Uneaugmentation du risque ne peut être exclue pour d'autres antipsychotiques oud'autres populations de patients. RISPERIDONE TEVA SANTE doit être utiliséavec prudence chez les patients présentant des facteurs de risques d'accidentvas­culaire cérébral.

Le risque d'évènements indésirables cérébrovasculaires étaitsignifica­tivement plus élevé chez les patients présentant une démence detype mixte ou vasculaire comparé aux patients présentant une maladied'Alzheimer. En conséquence, les patients présentant d'autres types dedémence que la maladie d'Alzheimer ne doivent pas être traités par larispéridone.

Il est recommandé aux prescripteurs d'évaluer les risques et lesbénéfices de l'administration de RISPERIDONE TEVA SANTE chez les patientsâgés déments, en prenant en compte les facteurs de risque prédictifs desurvenue d'accident vasculaire cérébral pour chaque patient. Les patients etpersonnels soignants doivent être avertis de la nécessité de rapporterimmé­diatement les signes et symptômes d'accident cérébrovasculaire potentieltels que faiblesse ou insensibilité soudaines au niveau du visage, des bras oudes jambes, ainsi que la survenue de troubles de l'élocution ou de la vision.Toutes les options thérapeutiques doivent être envisagées sans délai, dontl'arrêt du traitement par la rispéridone.

RISPERIDONE TEVA SANTE doit être utilisé uniquement à court terme dansl'agressivité persistante chez le patient présentant une démence d'Alzheimermodérée à sévère en complément des mesures non-pharmacologiques qui ontmontré un effet limité ou une inefficacité ou en cas de risque potentiel depréjudice pour le patient lui-même ou pour les autres.

Les patients doivent faire l'objet d'une ré-évaluation régulière, et lanécessité de la poursuite du traitement doit être ré-évaluée.

Hypotension orthostatique

En raison des propriétés alpha-bloquantes de la rispéridone, unehypotension (orthostatique) peut survenir, principalement durant la périoded'instau­ration progressive du traitement. Une hypotension cliniquementsig­nificative a été observée après commercialisation lors de l'utilisation­concomitante de rispéridone et d'un traitement antihypertenseur. RISPERIDONETEVA SANTE doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant desrisques cardiovasculaires connus (par exemple, insuffisance cardiaque, infarctusdu myocarde, anomalies de la conduction, déshydratation, hypovolémie oumaladie cérébrovasculaire), et la posologie doit être progressivemen­taugmentée comme recommandé (voir rubrique 4.2). Une diminution de la posologiedoit être envisagée en cas de survenue d'une hypotension.

Leucopénie, neutropénie et agranulocytose

Des cas de leucopénie, neutropénie et agranulocytose ont été rapportésavec les antipsychotiques, dont la risperidone. Une agranulocytose a été trèsrarement rapportée (< 1/10 000 patients) lors de la surveillance aprèscommerci­alisation.

Les patients ayant des antécédents cliniquement significatifs de faiblenumération des globules blancs (NGB) ou de leucopénie/ne­utropénied’ori­gine médicamenteuse doivent être surveillés pendant les tous premiersmois de traitement et l'arrêt de la risperidone doit être considéré aupremier signe d'une baisse cliniquement significative de la NGB en l'absenced'autres facteurs causaux.

Les patients ayant une neutropénie cliniquement significative doivent êtreattentivement surveillés afin de dépister une fièvre ou d'autres symptômesou signes d'infection et traités rapidement si de tels symptômes ou signesapparaissent. Les patients ayant une neutropénie sévère (numération absoluede neutrophiles < 1 × 109/L) doivent arrêter la risperidone et leur NGBdoit être suivie jusqu'à rétablissement.

Dyskinésie tardive/Symptômes extrapyramidaux (DT/SEP)

Les médicaments qui possèdent des propriétés antagonistes dopaminergiquesont été associés à l'induction de dyskinésie tardive caractérisée par desmouvements rythmiques involontaires, prédominant au niveau de la langue et/oudu visage. La survenue de symptômes extrapyramidaux est un facteur de risque dedyskinésie tardive. Si les signes et symptômes d'une dyskinésie tardiveappara­issent, l'arrêt de tous les antipsychotiques doit être envisagé.

Il est recommandé de faire preuve de prudence chez les patients recevant, defaçon concomitante, des psychostimulants (par exemple, le méthylphénidate) etde la rispéridone car des symptômes extrapyramidaux peuvent survenir lors del'ajustement posologique de l’un ou de l’autre des médicaments (voirrubrique 4.5 « Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interac­tions »). L’arrêt progressif du traitement stimulant estrecommandé.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Le Syndrome Malin des Neuroleptiques, caractérisé par une hyperthermie, unerigidité musculaire, une instabilité du système nerveux autonome, unealtération de la conscience et une élévation des taux sériques de créatinephospho­kinase a été rapporté avec les antipsychotiques. Des signes cliniquessupplé­mentaires peuvent inclure une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et uneinsuffisance rénale aiguë. En cas de survenue de ce syndrome, tous lesantipsycho­tiques, dont RISPERIDONE TEVA SANTE, doivent être arrêtés.

Maladie de Parkinson et démence à corps de Lewy

Les prescripteurs doivent évaluer le rapport risque/bénéfice lors de laprescription d'antipsychotiques, dont RISPERIDONE TEVA SANTE, chez des patientsprésentant une Maladie de Parkinson ou une Démence à Corps de Lewy. LaMaladie de Parkinson peut s'aggraver sous rispéridone.

Ces deux groupes de patients peuvent présenter une augmentation du risque desurvenue d'un Syndrome Malin des Neuroleptiques ainsi qu'une sensibilité accrueaux médicaments antipsychotiques; ces patients étaient exclus des essaiscliniques. Les symptômes de cette sensibilité accrue peuvent inclure uneconfusion, une somnolence, une instabilité posturale avec chutes fréquentes,en plus des symptômes extrapyramidaux.

Hyperglycémie et diabète

Hyperglycémie, diabète et exacerbation d’un diabète préexistant ontété rapportés au cours du traitement par la rispéridone. Dans certains cas,une prise de poids antérieure a été rapportée, ce qui peut être un facteurprédis­posant. L’association à une acidocétose a été très rarementrapportée et l’association à un coma diabétique rarement rapportée. Unesurveillance clinique adéquate est recommandée conformément auxrecommandations relatives aux antipsychotiques. Les symptômes d'hyperglycémi­e(tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et fatigue) doivent être recherchéschez les patients traités par antipsychotiques atypiques, y compris RISPERIDONETEVA SANTE. Une surveillance régulière doit être effectuée afin de détecterune aggravation de la glycémie chez les patients diabétiques.

Prise de poids

Une prise de poids cliniquement significative a été rapportée avecl’utilisation de la rispéridone. Le poids doit être contrôlérégulière­ment.

Hyperprolactinémie

Les études sur cultures de tissus suggèrent que la croissance cellulairedans les tumeurs du sein chez l'Homme peut être stimulée par la prolactine.Bien qu'une association claire avec l'administration d'antipsychotiques n'aitpas été établie à ce jour dans les études cliniques et épidémiologiques,la prudence est recommandée chez les patients présentant des antécédentsmédicaux significatifs. RISPERIDONE TEVA SANTE doit être utilisé avecprudence chez les patients présentant des antécédents d'hyperprolac­tinémieet chez les patients présentant des tumeurs potentiellemen­tprolactine-dépendantes.

Allongement de l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QT a été très rarement rapporté aprèscommerci­alisation. Comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence estnécessaire lorsque la rispéridone est prescrite à des patients présentantune maladie cardiovasculaire connue, des antécédents familiaux d'allongementde l'intervalle QT, une bradycardie, ou des troubles électrolytiqu­es(hypokaliémi­e, hypomagnésémie), car ils peuvent augmenter le risque d'effetsarythmogènes, ainsi qu'en cas d'utilisation concomitante de médicaments connuspour allonger l'intervalle QT.

Convulsions

RISPERIDONE TEVA SANTE doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant des antécédents de convulsions ou d'autres situations cliniquespouvant potentiellement abaisser le seuil épileptogène.

Priapisme

Un priapisme peut survenir au cours du traitement par RISPERIDONE TEVA SANTEdu fait de ses propriétés alpha-adrénergiques bloquantes.

Régulation de la température corporelle

Une altération de la capacité corporelle à diminuer la températurecor­porelle centrale a été rapportée avec les médicaments antipsychotiques.La prudence est recommandée en cas de prescription de RISPERIDONE TEVA SANTE àdes patients susceptibles d'être exposés à certaines situations pouvantcontribuer à une augmentation de la température corporelle centrale, parexemple exercice physique intense, exposition à une température extrême,traitement concomitant par des médicaments ayant une activitéanticho­linergique ou tendance à la déshydratation.

Effet antiémétique

Un effet antiémétique a été observé au cours des études précliniquesré­alisées avec la rispéridone. Cet effet, lorsqu’il survient chezl’homme, peut masquer les signes et les symptômes de surdosage de certainsmédicaments ou certaines situations cliniques telles qu’une occlusionintes­tinale, un syndrome de Reye et une tumeur cérébrale.

Insuffisance rénale et hépatique

Les patients insuffisants rénaux ont une capacité moindre à éliminer lafraction antipsychotique active que les adultes avec une fonction rénalenormale. Les patients insuffisants hépatiques présentent une augmentation desconcentrations plasmatiques de la fraction libre de la rispéridone (voirrubrique 4.2).

Thromboembolie veineuse

Des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés avec lesantipsycho­tiques. Les patients traités par des antipsychotiques présentantsouvent des facteurs de risque acquis de TEV, tout facteur de risque potentielde TEV doit être identifié avant et pendant le traitement par RISPERIDONE TEVASANTE et des mesures préventives doivent être mises en œuvre.

Syndrome de l’iris hypotonique peropératoire

Un syndrome de l'iris hypotonique peropératoire (SIHP) a été observé aucours d’interventions chirurgicales de la cataracte chez des patients traitéspar des médicaments antagonistes des récepteurs alpha1a- adrénergiques, ycompris RISPERIDONE TEVA SANTE (voir rubrique 4.8).

Le SIHP peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et aprèsl'opération. L'utilisation actuelle ou antérieure de médicaments ayant uneffet antagoniste des récepteurs alpha1a- adrénergiques doit être portée àla connaissance du chirurgien ophtalmologiste avant l'intervention chirurgicale.Le bénéfice potentiel de l'arrêt du traitement par alpha1-bloquant avantl’intervention chirurgicale de la cataracte n'a pas été établi et doitêtre mis en balance avec le risque d'arrêt du traitement antipsychotique.

Avant de prescrire de la rispéridone à un enfant ou à un adolescentpré­sentant des troubles des conduites, une évaluation complète des causesphysiques et sociales du comportement agressif telles que douleur oustimulations environnementales inappropriées est nécessaire.

Les effets sédatifs de la rispéridone doivent faire l'objet d'un suivirapproché dans cette population du fait des conséquences potentielles de lasédation sur les capacités d'apprentissage des enfants et des adolescents. Unemodification de l'horaire d'administration de la rispéridone peut améliorerl'impact de la sédation sur les facultés attentionnelles des enfants et desadolescents.

La rispéridone a été associée à des augmentations moyennes du poids etde l'index de masse corporelle (IMC). Il est recommandé de mesurer le poidsavant l’instauration du traitement et de le contrôler ensuiterégulière­ment. Les modifications de la taille au cours des études d'extensionau long terme en ouvert étaient dans les limites normales attendues en fonctionde l'âge. Les effets d'un traitement au long terme par la rispéridone sur lamaturation sexuelle et le poids n'ont pas été adéquatement étudiés.

Du fait des effets potentiels d'une hyperprolactinémie prolongée sur lacroissance et la maturation sexuelle chez les enfants et les adolescents, uneévaluation régulière des fonctions endocriniennes doit être envisagée,incluant une évaluation de la taille, du poids, de la maturation sexuelle, unsuivi du cycle menstruel, et des autres effets potentiels liés à laprolactine.

Au cours du traitement par la rispéridone, une évaluation régulière dessymptômes extrapyramidaux et d'autres troubles de la motricité doit égalementêtre réalisée.

Pour les recommandations posologiques spécifiques aux enfants et auxadolescents, se reporter à la rubrique 4.2.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Comme pour tout autre antipsychotique, la prudence est recommandée lorsquela rispéridone est prescrite de façon concomitante avec des médicamentsconnus pour allonger l'intervalle QT, par exemple les antiarythmiques de ClasseIa (par exemple, quinidine, disopyramide, procaïnamide), propafénone, lesantiarythmiques de Classe III (par exemple, amiodarone, sotalol), lesantidépresseurs tricycliques (amitriptyline), les antidépresseur­stétracycliqu­es (maprotiline), certains antihistaminiques, d'autresantip­sychotiques, certains antipaludéens (quinine et méfloquine), et certainsmédicaments entraînant des troubles électrolytiques (hypokaliémie,hy­pomagnésémie), une bradycardie, ou les médicaments inhibant le métabolismehé­patique de la risperidone. Cette liste est indicative et non exhaustive.

Effet de RISPERIDONE TEVA SANTE 1 mg, comprimé pelliculé sécable surd'autres médicaments

La rispéridone doit être administrée avec prudence en association avecd'autres médicaments agissant au niveau central en particulier l'alcool, lesopiacés, les antihistaminiques et les benzodiazépines du fait d'uneaugmentation du risque d'effet sédatif.

RISPERIDONE TEVA SANTE peut antagoniser l'effet de la lévodopa et d'autresagonistes dopaminergiques. Si l'utilisation concomitante est néanmoinsnéces­saire, en particulier au stade terminal de la maladie de Parkinson, ladose minimale efficace de chaque traitement doit être prescrite.

Une hypotension cliniquement significative a été observée aprèscommerci­alisation lors de l'utilisation concomitante de rispéridone et d'untraitement anti-hypertenseur.

La rispéridone n'a pas montré d'effets cliniquement significatifs sur lapharmacocinétique du lithium, du valproate, de la digoxine ou dutopiramate.

Effets potentiels d'autres médicaments sur RISPERIDONE TEVA SANTE 1 mg,comprimé pelliculé sécable

Une diminution des concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotiqu­eactive de la rispéridone a été observée avec la carbamazépine. Des effetssimilaires peuvent être observés par exemple avec la rifampicine, laphénytoïne et le phénobarbital qui sont aussi des inducteurs du CYP 3A4 et dela P-glycoprotéine (P-gp). Lorsque la carbamazépine ou d'autres inducteurs duCYP 3A4 hépatique/P-glycoprotéine sont instaurés ou arrêtés, leprescripteur doit ré-évaluer la posologie de RISPERIDONE TEVA SANTE.

La fluoxétine et la paroxétine, inhibiteurs du CYP 2D6, augmentent lesconcentrations plasmatiques de rispéridone, mais à un moindre degré celles dela fraction antipsychotique active. D'autres inhibiteurs du CYP 2D6, tels que laquinidine ou l'halopéridol, peuvent modifier les concentrations plasmatiques dela rispéridone de la même façon. Lorsque l'administration concomitante defluoxétine ou de paroxétine est instaurée ou arrêtée, le prescripteur doitré-évaluer la posologie de RISPERIDONE TEVA SANTE.

Le vérapamil, un inhibiteur du CYP 3A4 et de la P-gp, augmente lesconcentrations plasmatiques de rispéridone.

La galantamine et le donépézil ne montrent pas d'effet cliniquementsig­nificatif sur la pharmacocinétique de la rispéridone et de la fractionantip­sychotique active.

Les phénothiazines, les antidépresseurs tricycliques, et certainsbéta-bloquants peuvent augmenter les concentrations plasmatiques derispéridone mais pas celles de la fraction antipsychotique active.L'amitrip­tyline ne modifie pas la pharmacocinétique de la rispéridone ou de lafraction antipsychotique active. La cimétidine et la ranitidine augmentent labiodisponibilité de la rispéridone, mais seulement de façon marginale cellede la fraction antipsychotique active. L'érythromycine, un inhibiteur du CYP3A4, ne modifie pas la pharmacocinétique de la rispéridone et de la fractionantip­sychotique active.

Psychostimulants

L’utilisation concomitante de psychostimulants (par exemple, leméthylphénidate) et de la rispéridone peut provoquer des symptômesextra­pyramidaux lors du changement de l’un ou l’autre des traitements (voirrubrique 4.4).

Voir rubrique 4.4 concernant l'augmentation de la mortalité chez le patientâgé dément traité de façon concomitante par le furosémide.

L'utilisation concomitante de la rispéridone orale avec la palipéridonen'est pas recommandée car la palipéridone est le métabolite actif de larispéridone et l'association des deux peut entraîner une augmentation de lafraction antipsychotique active.

Dopaminergiques, hors parkinson :

Antagonisme réciproque de l’agoniste dopaminergique et desneuroleptiques.

Alcool :

Majoration par l’alcool de l’effet sédatif de ces substances.L’al­tération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l’utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

Antiparkinsoniens dopaminergiques :

Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques. Ledopaminergique peut provoquer et aggraver les troubles psychotiques. En cas denécessité de traitement par neuroleptiques chez le patient parkinsonientraité par dopaminergique, ces derniers doivent être diminués progressivemen­tjusqu’à l’arrêt (leur arrêt brutal expose à un risque de « syndromemalin des neuroleptiques »).

Lévodopa :

Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques. Chez lepatient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces de chacun des deuxmédicaments.

Carbamazépine :

Risque de diminution de la fraction active de la rispéridone et de sonefficacité thérapeutique par augmentation de son métabolisme hépatique parla carbamazépine. Surveillance clinique, et si besoin, adaptation posologiquede la rispéridone.

Fluoxétine :

Augmentation de la fraction active de la rispéridone par diminution de sonmétabolisme hépatique par la fluoxétine, avec risque de majoration des effetsindésirables. Surveillance clinique et, si besoin, adaptation posologique de larispéridone.

Paroxétine :

Augmentation de la fraction active de la rispéridone par diminution de sonmétabolisme hépatique par la paroxétine, avec risque de majoration des effetsindésirables. Surveillance clinique et, si besoin, adaptation posologique de larispéridone.

Lithium :

Risque d’apparition de signes neuropsychiques évocateurs d’un syndromemalin des neuroleptiques ou d’une intoxication au lithium.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd'association.

Dapoxétine :

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertigesou de syncopes.

Autres médicaments sédatifs :

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

Médicaments abaissant la pression artérielle :

Risque de majoration de l’hypotension, notamment orthostatique.

Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque :

Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effetadditif).

Orlistat :

Risque d'échec thérapeutique en cas de traitement concomitant parorlistat.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de la rispéridonechez la femme enceinte. Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont larispéridone) pendant le troisième trimestre de la grossesse, présentent unrisque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/oudes symptômes de sevrage, pouvant varier en termes de sévérité et de duréeaprès l’accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées :agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresserespi­ratoire, trouble de l’alimentation.

En conséquence, les nouveau-nés doivent faire l'objet d'un suivi attentif.La rispéridone n'a pas montré d'effet tératogène au cours des étudesréalisées chez l'animal mais d'autres types de toxicité sur la reproductionont été observés (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'espècehumaine est inconnu. En conséquence, RISPERIDONE TEVA SANTE ne doit pas êtreutilisé au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité manifeste. Lorsquel'arrêt est nécessaire au cours de la grossesse, il ne doit pas êtreréalisé de façon soudaine.

Au cours des études chez l'animale, la rispéridone et la9-hydroxy-rispéridone sont excrétées dans le lait. Il a été démontré quela rispéridone et la 9-hydroxy-rispéridone sont également excrétées dans lelait maternel en faibles quantités. Il n'y a pas de données disponibles surles effets indésirables chez le nourrisson allaité. En conséquence, lesavantages de l'allaitement doivent être évalués au regard des risquespotentiels pour l'enfant.

Comme avec d'autres médicaments antagonistes des récepteurs dopaminergiquesD2, RISPERIDONE TEVA SANTE augmente le taux de prolactine.L'hy­perprolactiné­mie peut inhiber la GnRH hypothalamique, entrainant unediminution de la sécrétion des gonadotrophines pituitaires. Par la suite, celapeut inhiber la fonction de reproduction en altérant la stéroïdogenèse­gonadique chez les patients hommes et femmes.

Aucun effet pertinent n’a été observé dans les études noncliniques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

RISPERIDONE TEVA SANTE peut avoir une influence mineure ou modérée surl'aptitude à conduire et à utiliser des machines due à des effets potentielssur le système nerveux et la vision (voir rubrique 4.8). En conséquence, lespatients doivent être informés de ne pas conduire ou utiliser de machinesjusqu'à ce que leur sensibilité individuelle soit connue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables (EIs) les plus fréquemment rapportés (fréquence³ 10 %) sont : Parkinsonisme, sédation/somno­lence, céphalée, etinsomnie.

Les effets indésirables apparus dose-dépendants incluaient le parkinsonismeet l’akathisie.

Les EIs suivants sont tous les EIs rapportés au cours des essais cliniqueset après commercialisation par catégorie de fréquence estimée à partir desessais cliniques avec la risperidone. Les termes et fréquences suivants sontutilisés : très fréquent (³1/10), fréquent (³1/100 à <1/10), peufréquent (³1/1 000 à <1/100), rare (³1/10 000 à <1/1 000), trèsrare (<1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée surla base des données disponibles des essais cliniques).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

a L’hyperprolac­tinémie peut dans certains cas entraîner unegynécomastie, des troubles menstruels, une aménorrhée, une galactorrhée.

b Dans les essais contrôlés versus placebo, un diabète a été rapportéchez 0,18% des sujets traités par la rispéridone comparé à un taux de 0,11%dans le groupe placebo. L’incidence globale de tous les essais cliniquesétait de 0,43% chez tous les sujets traités par la rispéridone.

c Non observé lors des études cliniques avec la risperidone mais observédans l’environnement post commercialisation avec la rispéridone.

d Un trouble extrapyramidal peut inclure : parkinsonisme, (hypersécréti­onsalivaire, rigidité musculo-squelettique, parkinsonisme, salivation,(phé­nomène de) roue dentée, bradykinésie, hypokinésie, aspect figé duvisage, contraction musculaire, akinésie, rigidité de la nuque, rigiditémusculaire, démarche parkinsonienne, et réflexe palpébral anormal,tremblement parkinsonien de repos), akathisie (akathisie, impatiences,hy­perkinésie, et syndrome des jambes sans repos), tremblement, dyskinésie(dys­kinésie, spasme musculaire, choréathétose, athétose, et myoclonie),dys­tonie.

La dystonie inclut dystonie, hypertonie, torticolis, contractions musculairesin­volontaires, contracture musculaire, blépharospasme, révulsion oculaire,paralysie de la langue, spasme du visage, laryngospasme, myotonie, opisthotonus,spasme oropharyngé, pleurthotonus, spasme de la langue, et trismus.

Le tremblement inclut tremblement et tremblement parkinsonien de repos. Ilest à noter qu’un spectre plus large des symptômes est inclus, qui n’estpas nécessairement d'origine extrapyramidale.

L’insomnie inclut : insomnie initiale, insomnie du milieu de la nuit. Laconvulsion inclut : crise de Grand mal ; le trouble menstruel inclut :menstruation irrégulière, oligoménorrhée ; l’œdème inclut : œdèmegénéralisé, œdème périphérique, œdème qui prend le godet.

Effets indésirables observés avec les formulations à base depalipéridone

La palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone, parconséquent, les profils des effets indésirables de ces composés (incluant lesdeux formulations orale et injectable) s’appliquent l’un à l’autre. Enplus des effets indésirables ci-dessus, les effets indésirables suivants ontété observés lors de l’utilisation de produits à base de palipéridone etpeuvent être attendus avec RISPERIDONE TEVA SANTE.

Affections cardiaques : Syndrome de tachycardie en posture orthostatique

Effets de classe

Comme pour d’autres antipsychotiques, de très rares cas d’allongement duQT ont été rapportés après commercialisation avec la rispéridone. Lesautres effets cardiaques de classe rapportés avec les antipsychotiques quiallongent l’intervalle QT incluent arythmie ventriculaire, fibrillationven­triculaire, tachycardie ventriculaire, mort subite, arrêt cardiaque ettorsades de pointes.

Thromboembolie veineuse

Des cas de thromboembolies veineuses, y compris des cas d’emboliespul­monaires ainsi que de thromboses veineuses profondes, ont été rapportésavec les antipsychotiques (fréquence indéterminée).

Prise de poids

Les pourcentages de patients adultes schizophrènes traités par rispéridoneet placebo et atteignant le critère de prise de poids ³ 7 % ont étécomparés dans une analyse poolée d’essais contrôlés versus placebo d’unedurée de 6 à 8 semaines, montrant une incidence significativement plusélevée de prise de poids dans le groupe rispéridone (18 %) comparé auplacebo (9 %). Dans un pool d’études cliniques contrôlées versus placebod’une durée de 3 semaines chez des adultes présentant un accès maniaqueaigu, l’incidence de prise de poids ³ 7 % en fin d’étude étaitcomparable dans les groupes rispéridone (2,5 %) et placebo (2,4 %), et étaitlégèrement supérieure dans le groupe contrôle actif (3,5 %).

Dans une population d’enfants et d’adolescents présentant des troublesdes conduites et d’autres troubles de comportement perturbateur, dans lesétudes à long terme, la prise de poids était en moyenne de 7,3 kg après12 mois de traitement. Le gain de poids attendu pour des enfants normaux de5–12 ans est de 3 à 5 kg par an. Entre 12–16 ans, une prise de poids del’ordre de 3 à 5 kg par an est maintenue chez les filles, alors que lesgarçons prennent environ 5 kg par an.

Information complémentaire sur des populations particulières

Les effets indésirables qui ont été rapportés avec une incidence plusélevée chez les patients âgés déments ou chez les patients pédiatriquesque dans la population adulte sont décrits ci-dessous :

Patients âgés déments

Les accidents ischémiques transitoires et les accidents vasculairescé­rébraux sont des effets indésirables rapportés dans les essais cliniquesavec une fréquence respective de 1,4 % et 1,5 %, chez les patients âgésdéments. Les effets indésirables suivants ont également été rapportés avecune fréquence ³ 5 % chez les patients âgés déments et avec une fréquenceau moins double de la fréquence observée dans d’autres populations adultes :infection urinaire, œdème périphérique, léthargie, et toux.

En règle générale, on peut présumer que les effets indésirables chez lesenfants soient de nature similaire à ceux observés chez les adultes.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une fréquence ³5 % chez les patients pédiatriques (5 à 17 ans) et avec une fréquence aumoins double de la fréquence observée dans les essais cliniques réaliséschez des adultes : somnolence/sé­dation, fatigue, céphalée, augmentation del’appétit, vomissement, infections respiratoires hautes, congestion nasale,douleurs abdominales, sensation de vertige, toux, pyrexie, tremblement,di­arrhée, et énurésie.

L‘effet d’un traitement au long terme par la rispéridone sur lamaturation sexuelle et la taille n’a pas été adéquatement étudié (voirrubrique 4.4, sous-rubrique « Population pédiatrique »).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

En général, les signes et symptômes rapportés sont ceux résultant d'uneexacerbation des effets pharmacologiques connus de la rispéridone. Ils incluentsomnolence et sédation, tachycardie et hypotension, et symptômesextra­pyramidaux. Au cours de surdosages, un allongement de l'intervalle QT etdes convulsions ont été rapportés. Des torsades de pointes ont étérapportées dans le cadre de surdosage associant la rispéridone et laparoxétine.

En cas de surdosage aigu, l'implication possible de plusieurs médicamentsdoit être prise en compte.

Etablir et maintenir l'accès aux voies aériennes supérieures et assurerune oxygénation et une ventilation adéquates. Un lavage gastrique (aprèsintubation, si le patient est inconscient) et l'administration de charbonactivé ainsi qu'un laxatif doivent être envisagés uniquement lorsque la prisedu médicament est intervenue moins d'une heure avant. La surveillancecar­diovasculaire doit commencer immédiatement et doit inclure un suiviéléctrocar­diographique en continu pour détecter d'éventuellesa­rythmies.

Il n'existe pas d'antidote spécifique à RISPERIDONE TEVA SANTE. Des mesuresappropriées de maintien des fonctions vitales doivent donc être mises enœuvre. L'hypotension et le collapsus circulatoire doivent être traités pardes mesures appropriées telles que l'administration de solutés de remplissageet/ou d'agents sympathomimétiques. En cas d'apparition de symptômesextra­pyramidaux sévères, un médicament anticholinergique doit êtreadministré. Une supervision et un suivi médical rapprochés doivent êtrepoursuivis jusqu'au rétablissement du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres antipsychotiques, code ATC :N05AX08.

La rispéridone est un antagoniste monoaminergique sélectif possédant despropriétés uniques. Elle a une forte affinité pour les récepteursséro­toninergiques 5-HT2 et dopaminergiques D2. La rispéridone se lieégalement aux récepteurs alpha1-adrénergiques et, à un moindre degré, auxrécepteurs histaminergiques H1 et alpha2-adrénergiques. La rispéridone n'apas d'affinité pour les récepteurs cholinergiques. Bien que la rispéridonesoit un puissant antagoniste D2, qui est considéré comme responsable del'effet bénéfique sur les symptômes positifs de la schizophrénie, ellediminue moins la motricité et entraîne moins de catalepsie que lesneuroleptiques conventionnels. L'équilibre entre l'antagonisme­sérotoninergi­que et l'antagonisme dopaminergique peut diminuer lasusceptibilité aux effets extrapyramidaux et élargit l'effet thérapeutiqueaux symptômes négatifs et affectifs de la schizophrénie.

Schizophrénie

L'efficacité de la rispéridone dans le traitement de courte durée de laschizophrénie a été établie dans 4 études, d'une durée de 4 à8 semaines, dans lesquelles 2500 patients répondant aux critères deschizophrénie du DSM-IV ont été inclus. Dans une étude de 6 semaines,con­trôlée versus placebo comprenant une adaptation posologique jusqu'à desdoses de 10 mg/j administrées 2 fois par jour, la rispéridone étaitsupérieure au placebo sur le score total à la Brief Psychiatric Rating Scale(BPRS). Dans une étude de 8 semaines, contrôlée versus placebo portant sur4 doses fixes de rispéridone (2, 6, 10, et 16 mg/j, administrées 2 fois parjour), les 4 groupes rispéridone ont été supérieurs au placebo sur le scoretotal de la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Dans une étude de8 semaines, comparant 5 doses fixes de rispéridone (1, 4, 8, 12, et 16 mg/j,adminis­trées 2 fois par jour), les groupes rispéridone 4, 8 et, 16 mg/jétaient supérieurs au groupe rispéridone 1 mg/j sur le score total PANSS.Dans une étude de 4 semaines contrôlée versus placebo comparant deux dosesfixes de rispéridone (4 et 8 mg/j administrées une fois par jour), les deuxgroupes rispéridone étaient supérieurs au placebo sur plusieurs items de laPANSS, incluant le score total PANSS et un critère de réponse (> 20 % dediminution du score total PANSS). Dans une étude à long terme, les patientsambula­toires répondant majoritairement aux critères de schizophrénie duDSM-IV et qui avaient été cliniquement stables pendant au moins 4 semainessous un médicament antipsychotique ont été traités après randomisation parla rispéridone 2 à 8 mg/j ou à l'halopéridol pendant 1 à 2 ans pourévaluer les rechutes. Les patients recevant de la rispéridone ont présentéun délai avant rechute significativement plus long pendant cette période detemps que ceux recevant de l'halopéridol.

Episodes maniaques associés aux troubles bipolaires

L'efficacité de la rispéridone en monothérapie dans le traitement en aigudes épisodes maniaques associés au trouble bipolaire de type I a étédémontrée dans 3 études en double aveugle, en monothérapie, contrôléesversus placebo portant sur environ 820 patients présentant un troublebipolaire de type I, selon les critères du DSM-IV. Dans ces 3 études, larispéridone à la dose de 1 à 6 mg/j (dose initiale de 3 mg dans deuxétudes et de 2 mg dans une étude) a été significativement supérieure auplacebo sur le critère primaire d'évaluation préalablement défini,c'est-à-dire la variation du score total de l'échelle de la Young Mania RatingScale (YMRS) à 3 semaines par rapport à la valeur initiale.

Les résultats sur les critères secondaires d'efficacité étaientgénéralement cohérents avec les résultats sur le critère primaire. Lepourcentage de patients présentant une diminution ≥ 50 % du score total àla YMRS à 3 semaines par rapport au score initial était significative­mentplus élevé pour la rispéridone que pour le placebo. Une des 3 étudescomportait un bras halopéridol et une phase d'entretien en double aveugle de9 semaines. L'efficacité a été maintenue pendant la phase d'entretien de9 semaines en double aveugle. La variation du score total YMRS par rapport àla valeur initiale a montré une amélioration continue et a été comparableentre la rispéridone et l'halopéridol à la semaine 12.

L'efficacité de la rispéridone associée aux thymorégulateurs a étédémontrée dans le traitement de l'accès maniaque dans une des deux études de3 semaines en double aveugle chez environ 300 patients répondant auxcritères de trouble bipolaire de type I du DSM-IV. Dans une étude de3 semaines, la rispéridone à la dose de 1 à 6 mg/j (dose initiale2 mg/j), associée au lithium ou au valproate a été supérieure au lithium ouau valproate seuls en fin d'étude sur le critère primaire pré-défini,c'est-à dire la variation du score total YMRS par rapport à la ligne de baseà la 3ème semaine. Dans une seconde étude de 3 semaines, la rispéridone àla dose de 1 à 6 mg/j (dose initiale 2 mg/j), associée au lithium, auvalproate ou à la carbamazépine, n'a pas été supérieure au lithium, auvalproate ou à la carbamazépine seuls dans la réduction du score total YMRS.Une explication possible de l'échec de cette étude a été l'induction par lacarbamazépine de la clairance de la rispéridone et de la9-hydroxy-rispéridone résultant en des taux sub-thérapeutiques derispéridone et de 9-hydroxy-rispéridone. En excluant le groupe carbamazépinede l'analyse post-hoc, la rispéridone associée au lithium ou au valproateétait supérieure au lithium ou valproate seuls sur la réduction du scoretotal de la YMRS.

Agressivité persistante dans la démence

L'efficacité de la rispéridone dans le traitement des symptômespsycho-comportementaux de la démence (SCPD), qui inclus des troublescompor­tementaux tels que agressivité, agitation, psychose, déambulation ettroubles affectifs a été démontrée dans 3 études, en double aveugle,contrôlées versus placebo chez 1150 patients âgés avec une démencemodérée à sévère. Une étude a été réalisée à doses fixes de 0,5, 1,et 2 mg/j. Deux études à doses flexibles incluant des groupes de doses derispéridone comprises entre 0,5 et 4 mg/j et 0,5 et 2 mg/j, respectivement.La rispéridone a montré une efficacité statistiquement et cliniquementsu­périeure dans le traitement de l'agressivité, et à un moindre degré del'agitation et de la psychose chez des patients âgés déments (tels quemesurée par la Behavioural Pathology in Alzheimer's Disease Rating ScaleBEHAVE-AD [BEHAVE-AD] et au Cohen-Mansfield Agitation Inventory [CMAI]). L'effetthérape­utique de la rispéridone était indépendant du score du Mini-MentalState Examination (MMSE) (et par conséquent de la sévérité de la démence);des propriétés sédatives de la rispéridone; de la présence ou de l'absencede psychose; et du type de démence, Maladie d'Alzheimer, démence vasculaire,ou mixte (voir également rubrique 4.4).

Trouble des conduites

L'efficacité de la rispéridone dans le traitement à court terme descomportements perturbateurs a été démontrée au cours d'études contrôléesversus placebo chez environ 240 patients âgés de 5 à 12 ans présentantdes troubles de comportement perturbateur (TCP) selon les critères du DSM-IV etun fonctionnement intellectuel inférieur à la moyenne ou un retard mentalléger ou modéré des troubles de l'apprentissage. Dans les deux études, larispéridone aux doses de 0,02 à 0,06 mg/kg/j était significative­mentsupérieure au placebo sur le critère principal d'efficacité pré-établi,c'est-à-dire, la variation par rapport à la valeur initiale de lasous-échelle Problème de Conduites de la Ninsonger-Child Behavior Rating Form(N-CBRF) à la semaine 6.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La rispéridone est métabolisée en 9-hydroxy-rispéridone, qui a uneactivité pharmacologique comparable à celle de la rispéridone (voirBiotransfor­mation et Elimination).

La rispéridone est complètement absorbée après administration orale,atteignant le pic des concentrations plasmatiques en 1 à 2 heures. Labiodisponibilité orale absolue de la rispéridone est de 70 % (CV=25%). Labiodisponibilité relative de la rispéridone à partir du comprimé est de94 % (CV = 10 %) comparé à une solution. L'absorption n'est pas modifiéepar la nourriture et en conséquence la rispéridone peut être prise avec ou endehors des repas. L'état d'équilibre de la rispéridone est atteint en 1 jourchez la majorité des patients. L'état d'équilibre de la9-hydroxy-rispéridone est atteint 4–5 jours après administration.

La rispéridone se distribue rapidement. Le volume de distribution est de1–2 l/kg. Dans le plasma, la rispéridone est liée à l'albumine et àl'alpha1-glycoprotéine acide. La liaison aux protéines plasmatiques de larispéridone est de 90 %, celle de la 9-hydroxy-rispéridone de 77 %.

La rispéridone est métabolisée par le CYP 2D6 en 9-hydroxy-rispéridone,dont l'activité pharmacologique est similaire à celle de la rispéridone.L'en­semble rispéridone plus 9-hydroxy-rispéridone constitue la fractionantip­sychotique active. Le CYP 2D6 est soumis au polymorphisme génétique. Lesmétaboliseurs rapides du CYP 2D6 métabolisent rapidement la rispéridone en9-hydroxy-rispéridone, alors que les métaboliseurs lents du CYP 2D6 lamétabolise beaucoup plus lentement. Bien que les métaboliseurs rapides aientdes concentrations plus faibles en rispéridone et plus élevées en9-hydroxy-rispéridone que les métaboliseurs lents, la pharmacocinétique del'ensemble rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone (c'est-à-dire de la fractionantip­sychotique active), après administrations uniques et réitérées, estsimilaire chez les métaboliseurs rapides et lents du CYP 2D6.

Une autre voie métabolique de la rispéridone est la N-déalkylation. Lesétudes in vitro sur microsomes de foies humains ont montré que la rispéridoneà des concentrations plasmatiques cliniquement significatives n'inhibe pas demanière substantielle le métabolisme des médicaments métabolisés par lesisoenzymes du cytochrome P450, incluant le CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP2D6, CYP 2E1, CYP 3A4, et CYP 3A5. Une semaine après administration, 70 % dela dose est excrétée dans les urines et 14 % dans les fèces. Dans lesurines, la rispéridone plus la 9-hydroxy-rispéridone représentent 35–45 %de la dose. Le reste correspond à des métabolites inactifs. Aprèsadministration orale à des patients psychotiques, la rispéridone estéliminée avec une demi-vie d'environ 3 heures. La demi-vie d'élimination dela 9-hydroxy-rispéridone et de la fraction antipsychotique active est de24 heures.

Les concentrations plasmatiques de la rispéridone sont dose-proportionnelles­dans la gamme des doses thérapeutiques.

Sujet âgé, insuffisant hépatique et insuffisant rénal

Une étude à dose unique a montré des concentrations plasmatiques activesplus élevées en moyenne de 43 %, une demi-vie plus longue de 38 % et unediminution de 30 % de la clairance de la fraction antipsychotique active chezle sujet âgé. Des concentrations plus élevées de la fraction antipsychotiqu­eactive et une diminution de la clairance de la fraction antipsychotique activede 60 % ont été observées chez le patient insuffisant rénal. Lesconcentrations plasmatiques de rispéridone sont inchangées chez le patientinsuffisant hépatique, mais la fraction libre moyenne de la rispéridone dansle plasma est augmentée d'environ 35 %.

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique de la rispéridone, de la 9-hydroxy-rispéridone et dela fraction antipsychotique active chez l'enfant est similaire à celle del'adulte.

Sexe, origine ethnique et tabagisme

Une analyse de pharmacocinétique de population a révélé l'absence d'effetapparent du sexe, de l'origine ethnique ou du tabagisme sur lapharmacocinétique de la fraction antipsychotique active.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité (sub)chronique, dans lesquellesl’ad­ministration a débuté chez des rats et des chiens sexuellementim­matures, des effets dose-dépendants ont été observés au niveau du tractusgénital des mâles et des femelles et des glandes mammaires. Ces effets sontliés à une augmentation de la prolactine, résultant d’un blocage par larispéridone de l’activité des récepteurs dopaminergiques D2. De plus, lesétudes sur culture de tissus suggèrent que la croissance cellulaire pourraitêtre stimulée par la prolactine dans les tumeurs du sein chez l’Homme. Larispéridone n’est pas tératogène chez le rat et le lapin. Au cours desétudes de reproduction réalisées chez le rat avec la rispéridone, des effetsindésirables ont été observés sur le comportement lors de l’accouplementdes parents et sur le poids de naissance et la survie de la progéniture. Chezles rats, une exposition intra-utérine à la rispéridone a été associée àdes déficits cognitifs chez l’adulte. D’autres antagonistesdo­paminergiques, lorsqu’ils ont été administrés à des animaux gravides,ont entraîné des effets délétères sur les capacités de développementmoteur et d’apprentissage de la progéniture. Dans une étude de toxicitéchez de jeunes rats, une augmentation de la mortalité chez les petits et unretard du développement physique ont été observés. Dans une étude de40 semaines chez de jeunes chiens, la maturation sexuelle a été retardée.D’après l’ASC, la croissance des os longs chez les chiens n’a pas étéaffectée lors d’une exposition 3,6 fois supérieure à la dose humainemaximale utilisée chez l’adolescent (1,5 mg/jour) ; alors que des effets surles os longs et la maturation sexuelle ont été observés lors d’uneexposition 15 fois supérieure à la dose humaine maximale utilisée chezl’adolescent.

La rispéridone ne s’est pas révélée génotoxique sur une batterie detests. Dans les études de cancérogenèse orale réalisées avec larispéridone chez le rat et chez la souris, il a été observé une augmentationde l’incidence des adénomes hypophysaires (souris) et des adénomes dupancréas endocrine (rat), et de la glande mammaire (chez les deux espèces).Ces tumeurs peuvent être dues à un antagonisme D2 prolongé et à unehyperprolac­tinémie. La signification de ces données tumorales chez lesrongeurs en terme de risque pour l’espèce humaine est inconnue. In vitro etin vivo, les modèles animaux montrent que des doses élevées de rispéridonepeuvent entraîner un allongement de l’intervalle QT, qui a été associé àune augmentation théorique du risque de torsades de pointes chez lespatients.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon prégélatinisé, cellulose microcristalli­ne,stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, laurilsulfate de sodium,carboxy­méthylamidon sodique (type A).

Pelliculage: OPADRY Blanc 02G8619: dioxyde de titane (E 171), hypromellose,ma­crogol 6000, macrogol 400.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25° C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 30, 60 ou 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium /PVC/PVDC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DÉFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 383 371 7 4: 20 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 383 459 1 9: 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 383 461 6 9: 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 383 462 2 0: 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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