RITALINE L.P. 30 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RITALINE L.P. 30 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate deméthylphéni­date.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.30,00 mg

Pour une gélule à libération prolongée.

Excipient à effet notoire : chaque gélule contient au maximum 169,42 mg desaccharose (sphères de sucre).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le méthylphénidate est indiqué dans le traitement du Trouble Déficitairede l'Attention avec Hyperactivité (TDAH) dans le cadre d’une prise en chargeglobale chez l'enfant de 6 ans et plus, lorsque des mesures correctives seuless'avèrent insuffisantes.

Le méthylphénidate est indiqué dans le traitement du Trouble Déficitairede l’Attention avec Hyperactivité (TDAH) chez l’adulte pour lequel unimpact fonctionnel modéré à sévère sur au moins deux composantes(pro­fessionnelle et/ou universitaire, sociale y compris familiale) est mis enévidence et lorsque la présence de symptômes du TDAH a bien été établiedans l’enfance et en tenant compte du fait que le traitement pharmacologiquefait partie d’une prise en charge globale.

Eléments diagnostiques spécifiques du TDAH chez l’enfant

Le traitement doit être suivi par un spécialiste des troubles ducomportement chez l'enfant. Le diagnostic doit être établi selon les critèresdu DSM ou les recommandations de l'ICD et doit se fonder sur l'anamnèse et surune évaluation complète du patient. Le diagnostic ne peut reposer uniquementsur la présence d'un ou plusieurs symptômes.

L'étiologie précise de ce syndrome est inconnue et il n'existe pas de testdiagnostique unique. Pour un diagnostic approprié, il est nécessaired'u­tiliser des informations d'ordre médical, éducatif, social etpsychologique.

Habituellement, une prise en charge globale comporte des mesurespsycho­logiques, éducatives et sociales, ainsi qu'un traitement médicamenteuxqui vise à stabiliser les enfants présentant des troubles du comportementca­ractérisés par des symptômes pouvant inclure : des antécédents detroubles de l'attention (attention limitée), une incapacité à se concentrer,une labilité émotionnelle, une impulsivité, une hyperactivité modérée àsévère, des signes neurologiques mineurs et un EEG anormal. Les capacitésd'ap­prentissage peuvent être altérées.

Un traitement par méthylphénidate n'est pas indiqué chez tous les enfantsprésentant un TDAH et la décision d'utiliser ce médicament devra se fondersur une évaluation approfondie de la sévérité et de la chronicité dessymptômes de l'enfant, en tenant compte de son âge.

Une prise en charge éducative appropriée est indispensable et uneintervention psychosociale est généralement nécessaire. Lorsque les mesurescorrectives seules s'avèrent insuffisantes, la décision de prescrire unpsychostimulant devra se fonder sur une évaluation rigoureuse de la sévéritédes symptômes de l'enfant. Le méthylphénidate devra toujours être utilisédans l'indication autorisée et conformément aux recommandations deprescription et de diagnostic.

Eléments diagnostiques spécifiques du TDAH chez l’adulte

Le traitement doit être initié sous la surveillance d’un spécialiste destroubles du comportement chez l’adulte. Le diagnostic doit être établi selonles critères du DSM ou les recommandations de l’ICD et doit se fonder surl’anamnèse et sur une évaluation complète du patient.

L’étiologie précise de ce syndrome est inconnue et il n’existe pas detest diagnostique unique.

Les adultes souffrant de TDAH présentent des symptômes caractérisés parde l’agitation, de l’impatience et de l’inattention. Les symptômes commel’hyperac­tivité ont tendance à s’atténuer avec l’âge, probablement enraison de phénomènes d’adaptation, de maturation du système nerveux etd’automédication. Les symptômes liés à l’inattention sont plusprononcés et impactent plus fortement les adultes souffrant de TDAH.

Chez l’adulte, le diagnostic doit comprendre un entretien structuré avecle patient afin de bien définir les symptômes qu’il présente. Lapréexistence de TDAH dans l’enfance est nécessaire et à déterminerrétros­pectivement par les dossiers des patients (dossiers médicaux, bulletinsscola­ires…) couplés à l’utilisation d’outils appropriés (par exempleéchelle WURS, questionnaires à destination de l’entourage). Le diagnostic nepeut reposer uniquement sur la présence d’un ou de plusieurs symptômes.

La décision de prescrire un psychostimulant chez l’adulte doit reposer surune évaluation approfondie et le diagnostic bien établi avec un impactfonctionnel modéré ou sévère sur au moins deux composantes (professionne­lleet/ou universitaire, sociale y compris familiale) affectant plusieurs aspects dela vie du patient. La prise en charge est multidisciplinaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l’enfant, le traitement doit être initié sous le contrôle d'unspécialiste des troubles du comportement de l'enfant et/ou de l'adolescent.Chez l’adulte, le traitement doit être initié sous le contrôle d’unspécialiste des troubles du comportement de l’adulte.

Avant de prescrire le méthylphénidate, une évaluation initiale de l'étatcardiovas­culaire du patient, incluant la mesure de la pression artérielle et dela fréquence cardiaque, sera réalisée. Chez l’adulte, l‘avis d’uncardiologue est nécessaire avant la mise sous traitement afin notamment devérifier l’absence de contre-indications cardiovasculaires.

Une anamnèse complète devra documenter :

· les traitements concomitants,

· les troubles ou symptômes associés, médicaux et psychiatriques,an­térieurs et actuels,

· les antécédents familiaux d’arythmie ventriculaire, de mort subitenotamment d’origine cardiaque ou de décès inexpliqué.

De plus, chez l’enfant, le poids et la taille du patient devront êtremesurés de manière précise avant le début du traitement et être notés surune courbe de croissance (voir rubriques 4.3 et 4.4).

La croissance des patients ainsi que leur état psychiatrique etcardiovasculaire devront être surveillés en continu (voir égalementrubrique 4.4).

· Chez l’enfant, la pression artérielle et le pouls doivent êtreenregistrés sur une courbe percentile à chaque adaptation posologique, puis aumoins tous les 6 mois.

· Chez l’enfant, la taille, le poids et l'appétit doivent être mesurésau moins tous les 6 mois et notés sur la courbe de croissance.

· Chez l’adulte, la fréquence cardiaque et la tension artérielle devrontêtre contrôlés à chaque renouvellement soit tous les mois.

· Chez l’adulte, le poids doit être mesuré régulièrement.

· L'apparition de nouveaux troubles psychiatriques ou l'aggravation detroubles psychiatriques pré-existants doivent être suivies à chaqueadaptation posologique, puis au moins tous les 6 mois et à chaque visite.

Il convient de surveiller les patients quant au risque d'usage détourné, demésusage et d'abus de méthylphénidate.

L'augmentation de posologie sera réalisée avec prudence au début dutraitement par méthylphénidate.

Chez l’enfant, l'adaptation posologique devra débuter à la dose la plusfaible possible.

Chez l’adulte, l’adaptation posologique peut être débutée à la dosede 20 mg. Cependant, en cas de poids corporel inférieur à 70 kg, le médecininitiera le traitement à la dose de 10 mg.

Il existe d'autres dosages de ce médicament ainsi que d'autres médicamentscon­tenant du méthylphénidate.

Enfant (6 ans et plus)

L'efficacité dans les troubles déficitaires de l'attention avechyperactivité a été prouvée à partir d'une posologie de 0,3 mg/kg/j.

La posologie sera progressive et adaptée à chaque enfant:

· Le traitement sera instauré avec la forme RITALINE 10 mg, comprimésécable : commencer le traitement par de faibles doses : 1/2 comprimé à10 mg, 1 à 2 fois par jour (par exemple au petit déjeuner et au repas demidi). Il est préférable de ne pas administrer de méthylphénidate dans les4 heures qui précèdent le coucher pour éviter les problèmesd’en­dormissement. Cependant, si les effets du médicament se dissipent troptôt avant le coucher, il existe un risque de nervosité et d'insomnie.L’ad­ministration d’une faible dose dans la soirée peut permettre derésoudre ce problème. Les avantages et les inconvénients del’administration de cette faible dose en soirée pour faciliterl’en­dormissement doivent être considérés.

· la posologie journalière sera augmentée graduellement de 5 à 10 mgpar semaine jusqu'à atteindre une posologie optimale.

· La posologie quotidienne maximale est de 60 mg/j.

· Si après avoir ajusté la dose durant 1 mois, aucune amélioration n'estobservée, le traitement doit être arrêté.

Une fois la posologie optimale de méthylphénidate atteinte (par exemple:20 mg/jour), un passage de la forme RITALINE comprimé sécable à la formeRITALINE L.P., gélule à libération prolongée est approprié (voir paragraphe« Mode d'administrati­on »).

Adulte

RITALINE LP doit être administrée par voie orale en une seule prise parjour, habituellement le matin. L’heure de la prise peut être adaptée enfonction des besoins du patient mais ne doit pas être trop tardive pour éviterles troubles du sommeil.

La dose doit être ajustée individuellement. Le schéma posologique devantêtre utilisé est celui qui permet d'obtenir un contrôle satisfaisant dessymptômes avec la dose quotidienne totale la plus faible.

La posologie journalière maximale ne doit pas dépasser 80 mg. Letraitement devra être administré à la dose minimale efficace après unetitration progressive. La dose de 80 mg devra être utilisée de façonexception­nelle.

Patients commençant un traitement par méthylphénidate (voir rubrique 5.1): la posologie de départ de RITALINE LP recommandée chez les patients qui nesont pas déjà sous traitement par méthylphénidate est de 20 mg en une prisequotidienne. Elle sera réduite à 10 mg en cas de poids corporel inférieur à70 kg. Chez l’adulte, la posologie de RITALINE LP sera ajustée parintervalle d’une semaine en augmentant la dose de 10 à 20 mg.

Patients passant d’un traitement par RITALINE dans l’enfance à untraitement à l’âge adulte: le traitement pourra être poursuivi à la mêmeposologie journalière. Si le patient recevait précédemment un traitement parune forme à libération immédiate, le remplacement par une dose équivalentejou­rnalière de RITALINE LP devra être envisagé (voir ci-dessous paragraphe «Passage au traitement par RITALINE LP »).

Evaluation périodique du traitement du TDAH

Le traitement par RITALINE LP doit être interrompu périodiquement afind’évaluer l’état du patient. Il est possible que l’amélioration del’état du patient se poursuive après l’interruption temporaire oupermanente du traitement. Le traitement pourra être ré-administré sinécessaire afin de contrôler les symptômes.

Il est nécessaire et souhaitable que la durée du traitement parméthylphénidate soit limitée. Chez l’enfant atteint de TDAH, le traitementpeut généralement être interrompu pendant ou après la puberté.

Passage au traitement par RITALINE LP

RITALINE L.P., administrée en une dose unique, possède unebiodisponibilité (ASC) comparable à celle de la même dose totale de RITALINEcomprimé sécable administré bi quotidiennement (matin et midi).

La posologie recommandée de RITALINE LP doit être égale à la dosejournalière totale de la forme à libération immédiate sans dépasser la dosetotale de 60 mg chez l’enfant et de 80 mg chez l’adulte.

Le choix de la dose de RITALINE L.P., gélule à libération prolongée sebase sur le tableau d'équivalence suivant:

RITALINE L.P. ne doit pas être prise trop tard dans la matinéepuisqu’elle peut être à l’origine de troubles du sommeil.

Si l'effet du médicament se dissipe trop tôt en fin d'après-midi ou dansla soirée, des troubles du comportement et des difficultés d’endormissemen­tpeuvent réapparaitre. Le recours à une faible dose de RITALINE à libérationimmédiate en fin de journée peut permettre de résoudre ces troubles. Dans cecas, l’administration de deux doses quotidiennes de la forme à libérationimmédiate de méthylphénidate devra être considérée. Les avantages et lesinconvénients de l’administration d’une faible dose le soir doivent êtreconsidérés pour faciliter l’endormissement. En cas d’ajout d’une formeà libération immédiate, la dose journalière totale ne devra pas dépasser60 mg chez l’enfant et 80 mg chez l’adulte.

Le traitement ne devrait pas être poursuivi avec RITALINE L.P. si une dosesupplémentaire de méthylphénidate à libération immédiate devientnécessaire, sauf s’il est déjà connu que cette même dose supplémentaireétait déjà nécessaire dans le cadre d’un traitement avec un comprimé àlibération immédiate administré le matin et le midi.

Le traitement permettant un contrôle satisfaisant des symptômes avec laplus petite dose quotidienne devrait être choisi.

RITALINE L.P. doit être administrée par voie orale en une seule prise parjour, le matin.

RITALINE L.P. peut être prise avec ou sans aliments. La gélule de RITALINEL.P. peut être avalée entière ou ouverte, pour faciliter la prise et soncontenu mélangé avec un peu de nourriture (voir paragraphe « Facilitéd'admi­nistration par ouverture de la gélule»).

Les gélules de RITALINE L.P. et leur contenu ne doivent être ni écrasés,ni broyés, ni divisés.

Les gélules peuvent être ouvertes soigneusement et leur contenu dispersésur de la nourriture d'une consistance semi solide (par exemple : compote depommes). Les aliments ne doivent pas être chauds car cela pourrait altérer lespropriétés de libération du principe actif de cette forme à libérationpro­longée.

Le mélange (contenu de la gélule et aliments) doit être avaléimmédiatement et entièrement. Ce mélange ne doit pas être conservé en vued'un usage ultérieur.

Utilisation prolongée (plus de 12 mois)

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'utilisation à long terme duméthylphénidate n'ont pas été évaluées de façon systématique au coursdes études cliniques contrôlées effectuées chez l’enfant, l’adolescentet l’adulte.

Il est nécessaire et souhaitable que la durée du traitement parméthylphénidate soit limitée. Chez l’enfant présentant un TDAH, letraitement est généralement interrompu pendant ou après la puberté. En casd'administration de méthylphénidate pendant une période de temps prolongée(plus de 12 mois) chez un patient atteint de TDAH, il conviendra deré-évaluer régulièrement l'utilité du traitement sur une périodeprolongée pour le patient et ce en mettant en place des périodes sanstraitement pour pouvoir évaluer le fonctionnement du patient en l'absence decelui-ci. Il est recommandé d'interrompre le traitement par méthylphénidateau moins une fois par an afin d'évaluer l'état du patient (de préférencependant les vacances scolaires pour les enfants). Une amélioration peut semaintenir à l'arrêt du traitement qu'il soit temporaire ou définitif.

Diminution de posologie ou arrêt du traitement

En l'absence d'amélioration des symptômes après une adaptation posologiqueadéquate sur une période d'un mois, le traitement devra être arrêté. En casd'aggravation paradoxale des symptômes ou de survenue d'autres effetsindésirables graves, la posologie sera réduite ou le traitement seraarrêté.

Adultes

Seule l'utilisation de RITALINE LP est autorisée chez l'adulte atteint deTDAH. La sécurité d'emploi et l'efficacité des autres formes de RITALINEn'ont pas été établies dans cette classe d'âge.

Sujets âgés

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez le sujet âgé. Sasécurité d'emploi et son efficacité n'ont pas été établies dans cetteclasse d'âge. RITALINE LP n’a pas été étudiée chez des patientssouffrants de TDAH de plus de 60 ans.

Enfants de moins de 6 ans

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de6 ans. Sa sécurité d'emploi et son efficacité n'ont pas été établies danscette classe d'âge.

Insuffisants rénaux

Aucune étude n’a été réalisée avec le méthylphénidate chez despatients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2). Des précautions doiventêtre prises chez ces patients.

Insuffisants hépatiques

Aucune étude n’a été réalisée avec le méthylphénidate chez despatients insuffisants hépatiques. Des précautions doivent être prises chezces patients.

Le traitement est soumis à une prescription initiale annuelle réservée auxspécialistes en neurologie, en pédiatrie ou en psychiatrie.

La prescription initiale a une validité d'un an.

Dans les périodes intermédiaires tout médecin peut renouveler cetteprescription.

Ce médicament est délivré par un pharmacien d'officine sur présentationde la prescription initiale ou de la prescription d'un autre médecinaccompagnée d'une prescription initiale datant de moins d’un an.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Glaucome.

· Phéochromocytome.

· En cas de traitement par les inhibiteurs irréversibles de lamono-amine-oxydase (IMAO) ou pendant les 14 jours suivant leur arrêt, enraison du risque de survenue de poussées hypertensives (voirrubrique 4.5).

· En cas de traitement par d’autres sympathomimétiques indirects ou dessympathomi­métiques alpha (voies orale et/ou nasale) (voir rubrique 4.5).

· Hyperthyroïdie ou thyrotoxicose.

· Diagnostic ou antécédents de dépression sévère, anorexie mentale outroubles anorexiques, tendances suicidaires, symptômes psychotiques, troublesde l'humeur sévères, manie, schizophrénie, trouble de la personnalitép­sychopathique ou limite (borderline).

· Diagnostic ou antécédents de trouble bipolaire (affectif) épisodique etsévère (de type 1) (et mal contrôlé).

· Troubles cardiovasculaires préexistants incluant hypertension sévère,insuffisance cardiaque, artériopathie occlusive, angine de poitrine,cardi­opathie congénitale avec retentissement hémodynamique, cardiomyopathi­e,infarctus du myocarde, arythmies et canalopathies (troubles causés par undysfonctionnement des canaux ioniques) pouvant potentiellement mettre en jeu lepronostic vital.

· Préexistence de troubles cérébrovasculaires, anévrisme cérébral,anomalies vasculaires, y compris vascularite ou accident vasculairecérébral.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le méthylphénidate n’est pas indiqué chez les enfants présentant dessymptômes liés à des facteurs environnementaux (notamment enfants victimes demauvais traitements) et/ou des symptômes liés à des troubles d’originepsychi­atrique, y compris psychotiques.

Le traitement par méthylphénidate n'est pas indiqué chez tous les enfantsatteints de TDAH et la décision d'utiliser ce médicament devra se fonder surune évaluation très minutieuse, de la gravité et de la chronicité dessymptômes de l'enfant en tenant compte de son âge.

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'utilisation à long terme duméthylphénidate n'ont pas été évaluées de façon systématique au coursdes études cliniques contrôlées effectuées chez l’enfant, l’adolescentet l’adulte.

Il est nécessaire et souhaitable que la durée du traitement médicamenteuxsoit limitée. Le traitement est habituellement interrompu pendant ou après lapuberté. Les patients traités par méthylphénidate à long terme(c'est-à-dire plus de 12 mois) devront être surveillés attentivementcon­formément aux recommandations décrites dans les rubriques 4.2 et 4.4,relatives à l'état cardiovasculaire, la croissance, l'appétit, l'apparitionde nouveaux troubles psychiatriques ou l'aggravation de troubles psychiatriques­préexistants. Les troubles psychiatriques devant faire l'objet d'unesurveillance sont décrits ci-dessous et incluent de manière non limitative :tics moteurs ou verbaux, comportement agressif ou hostile, agitation, anxiété,dépression, psychose, manie, délire, irritabilité, manque de spontanéité,retrait et persévération excessive.

Le médecin qui décide d'utiliser le méthylphénidate pendant des périodesde temps prolongées (plus de 12 mois) chez un patient atteint de TDAH, devraré-évaluer régulièrement l'utilité du traitement sur une périodeprolongée pour le patient et ce, en mettant en place des périodes sanstraitement pour pouvoir évaluer le fonctionnement du patient en l'absence decelui-ci. Il est recommandé d'interrompre le traitement par méthylphénidateau moins une fois par an afin d'évaluer l'état du patient (de préférencependant les vacances scolaires pour les enfants). Une amélioration peut semaintenir à l'arrêt du traitement qu'il soit temporaire ou définitif.

Patients adulte de plus de 50 ans

Compte tenu de l’augmentation des facteurs de risque cardiovasculaires àpartir de 50 ans, une initiation du traitement chez des patients de plus de50 ans ne pourrait être justifiée que lorsque le TDAH induit un impactprofessionnel et familial majeur.

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez le sujet âgé. Sasécurité d'emploi et son efficacité n'ont pas été établies dans cetteclasse d'âge. RITALINE LP n’a pas été étudiée chez des patientssouffrants de TDAH de plus de 60 ans.

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moinsde 6 ans. Sa sécurité d'emploi et son efficacité n'ont pas été établiesdans cette classe d'âge.

Les patients chez lesquels un traitement par psychostimulants est envisagédevront être soigneusement interrogés quant à leurs antécédents (y comprisleurs antécédents familiaux de mort subite cardiaque ou inexpliquée oud'arythmie maligne ou d’arythmie ventriculaire) et être soumis à un examenmédical rigoureux, afin de rechercher la présence d'une cardiopathie.

Chez l’adulte, l’avis d’un cardiologue est nécessaire avantl’initiation du traitement notamment pour vérifier l’absence decontre-indications cardiovasculaires.

Chez l’enfant, un examen cardiaque spécialisé devra être réalisé siles résultats initiaux font suspecter une cardiopathie ou de telsantécédents. Un examen cardiaque par un spécialiste devra être rapidementréalisé chez les patients présentant, au cours du traitement parméthylphénidate, des symptômes tels que palpitations, douleurs thoraciques àl'effort, syncope inexpliquée, dyspnée ou tout autre symptôme évocateurd'une pathologie cardiaque.

L'analyse des données issues des études cliniques du méthylphénidate chezl'enfant ou l'adolescent atteint de TDAH, a montré que les patients traitéspar méthylphénidate peuvent fréquemment présenter des modifications despressions artérielles systolique et diastolique de plus de 10 mm Hg au repospar comparaison au groupe contrôle.

Des modifications des valeurs de pression artérielle diastolique etsystolique ont aussi été observées au cours des études cliniques réaliséeschez des adultes souffrant de TDAH (environ 2–3 mmHg par rapport au groupecontrôle). Les conséquences cliniques, à court et à long terme, de ceseffets cardiovasculaires chez l'enfant et l'adolescent ne sont pas connues, maisla possibilité de complications cliniques résultant des effets observés lorsdes études cliniques ne peut être exclue. La prudence est indiquée lors dutraitement des patients chez lesquels une augmentation de la pressionartérielle ou de la fréquence cardiaque est susceptible d'entraîner ladécompensation d'une pathologie sous-jacente.

Voir en rubrique 4.3 les contre-indications au traitement parméthylphénidate. Voir rubrique 5.1 « TDAH chez l’adulte ».

L'état cardiovasculaire devra être surveillé soigneusement. La pressionartérielle ainsi que le pouls devront être enregistrés sur une courbepercentile à chaque adaptation posologique, puis au minimum tous les 6 moischez l’enfant et tous les mois chez l’adulte.

Les patients qui développeraient des symptômes évocateurs de troublescardiaques au cours du traitement par méthylphénidate devront être examinésrapidement par un cardiologue.

L'administration de méthylphénidate est contre-indiquée dansl’hypertension sévère et dans certains cas de troubles cardiovascula­irespréexistan­ts sous réserve de l'obtention d'un avis d'un spécialiste encardiologie (voir rubrique 4.3).

Des cas de mort subite ont été rapportés lors de l'utilisation destimulants du système nerveux central aux doses usuelles chez des enfants, dontcertains présentaient des anomalies cardiaques structurelles ou d'autresproblèmes cardiaques sévères. Bien que certains problèmes cardiaquessévères puissent entraîner à eux seuls un risque accru de mort subite, leméthylphénidate n’est pas recommandé chez les patients présentant desanomalies cardiaques structurelles connues, une cardiomyopathie, des anomaliesgraves du rythme cardiaque ou d'autres problèmes cardiaques sévères quipourraient les exposer à une vulnérabilité accrue vis-à-vis des effetssympatho­mimétiques des psychostimulants.

Le mésusage du méthylphénidate peut être associé à une mort subite ouà d'autres événements cardiovasculaires sévères.

Voir en rubrique 4.3 les troubles cérébrovasculaires pour lesquels untraitement par méthylphénidate est contre-indiqué. Les patients présentantdes facteurs de risque supplémentaires (ex. antécédents de maladiecardio­vasculaire, médicaments associés augmentant la pression artérielle)devront être surveillés à chaque visite après l'initiation du traitement àla recherche de signes et de symptômes neurologiques.

La vascularite cérébrale semble être une réaction idiosyncrasique trèsrare due à l'exposition au méthylphénidate. Il existe peu de preuvessuggérant que les patients à risque accru puissent être identifiés et lasurvenue initiale des symptômes peut être la première manifestation d'unproblème clinique sous-jacent. Un diagnostic précoce, fondé sur une fortesuspicion, peut permettre l'arrêt rapide du méthylphénidate et l'instaurationd'un traitement précoce. Le diagnostic devrait donc être envisagé chez toutpatient développant de nouveaux symptômes neurologiques compatibles avec uneischémie cérébrale au cours d'un traitement par méthylphénidate. Cessymptômes peuvent inclure: céphalée sévère, engourdissement, faiblesse,para­lysie, altération de la coordination, de la vision, de la parole, dulangage ou de la mémoire.

Le traitement par méthylphénidate n'est pas contre-indiqué chez lespatients atteints d'hémiplégie cérébrale infantile.

Les troubles psychiatriques concomitants sont fréquents dans le TDAH etdoivent être pris en compte lors de la prescription de psychostimulants. Lesantécédents personnels et familiaux de troubles psychiatriques doivent êtresystémati­quement recherchés avant de débuter un traitement parméthylphénidate (voir rubrique 4.2).

En cas d'apparition de symptômes psychiatriques ou d'exacerbation detroubles psychiatriques préexistants, le méthylphénidate ne doit pas êtreadministré à moins que les bénéfices attendus soient supérieurs aux risqueschez le patient.

En cas de psychose aiguë, manie aiguë ou tendance suicidaire aiguë, untraitement du TDAH par méthylphénidate, ne doit pas être mis en place avantque ces troubles ne soient contrôlés par un traitement approprié.

La survenue ou l'aggravation de troubles psychiatriques doivent êtresurveillées à chaque augmentation de posologie, puis au moins tous les 6 moiset à chaque visite. L'arrêt du traitement peut alors être envisagé.

Les patients psychotiques traités par méthylphénidate peuvent présenterune aggravation des troubles du comportement et des troubles de la pensée.

Des symptômes psychotiques (hallucinations et illusions visuelles, tactiles,auditives) ou maniaques peuvent survenir après administration deméthylphénidate aux doses usuelles chez des patients sans antécédents demaladie psychotique ou de manie. En cas d'apparition de symptômes psychotiquesou maniaques, le rôle du méthylphénidate sera évalué et un arrêt dutraitement pourra être envisagé (voir rubrique 4.8).

L'administration de méthylphénidate peut provoquer l'apparition oul'aggravation d'une agressivité ou d'un comportement hostile.

Les patients traités par méthylphénidate devront être surveillésétro­itement au début du traitement, à chaque ajustement de doses puis aumoins tous les 6 mois et à chaque visite afin de déceler la survenue ou uneaggravation d'un comportement agressif ou hostile. Le médecin devra évaluer lanécessité d'ajuster le schéma thérapeutique chez les patients présentant unchangement dans leur comportement, en gardant à l’esprit qu’uneaugmentation ou une baisse de dosage peut être appropriée. L’interruption dutraitement pourra être envisagée.

Les patients ayant des idées ou un comportement suicidaire au cours dutraitement pour le TDAH devront être immédiatement examinés par leurmédecin. L'aggravation d'une affection psychiatrique sous-jacente devra êtreprise en considération et un possible lien de causalité avec leméthylphénidate devra être envisagé. Le traitement d'une affectionpsychi­atrique sous-jacente pourra être nécessaire et il conviendra alorsd'envisager l'arrêt du traitement par méthylphénidate.

Le méthylphénidate peut provoquer l'apparition ou une aggravation de ticsmoteurs ou verbaux. Une aggravation du syndrome de Gilles de la Tourette aégalement été rapportée. Une évaluation des antécédents familiaux ainsiqu'un examen clinique à la recherche de tics ou du syndrome de Gilles de laTourette devront être réalisés chez le patient avant l'administration deméthylphénidate. L'apparition ou l'aggravation de tics devra être surveilléerégu­lièrement au cours du traitement.

La surveillance devra être effectuée à chaque adaptation posologique, puisau moins tous les 6 mois ou à chaque visite.

Le méthylphénidate est associé à une aggravation des symptômesprée­xistants d'anxiété, d'agitation ou de tension psychique. Une évaluationclinique de l'anxiété, de l'agitation ou de la tension psychique devra êtreréalisée avant l'administration de méthylphénidate. Une surveillanceré­gulière de la survenue ou de l'aggravation de ces symptômes au cours dutraitement devra être réalisée en évaluant les patients à chaque adaptationposo­logique, puis au moins tous les 6 mois ou à chaque visite.

Lors de l'utilisation de méthylphénidate pour le traitement d'un TDAH, uneattention particulière devra être portée chez les patients présentant untrouble bipolaire associé (y compris un trouble bipolaire de type 1 nontraité ou d'autres formes de trouble bipolaire), en raison de la survenuepossible d'un épisode mixte ou d'un épisode maniaque chez ces patients. Avantd'initier un traitement par méthylphénidate, les patients présentant dessymptômes dépressifs associés devront être dépistés correctement afin dedéterminer s'ils présentent un risque accru de trouble bipolaire. Cedépistage devra inclure une anamnèse psychiatrique détaillée, comportant lesantécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression.

Il est essentiel d'effectuer un suivi étroit et continu de ces patients(voir ci-dessus le paragraphe «Troubles psychiatriques» et la rubrique 4.2).L'apparition de symptômes doit être surveillée à chaque adaptationposo­logique, puis au moins tous les 6 mois et à chaque visite.

Des érections prolongées et douloureuses ont été signalées avec desproduits à base de méthylphénidate, principalement en association avec unemodification du schéma du traitement par méthylphénidate. Les patients quidéveloppent des érections anormalement prolongées ou fréquentes etdouloureuses doivent immédiatement demander conseil à un médecin.

Un ralentissement staturo-pondéral modéré a été rapporté lors del'administration prolongée de méthylphénidate chez l'enfant. Une diminutiondu poids a été rapportée avec RITALINE LP chez l’adulte.

A ce jour, les effets du méthylphénidate sur la taille et le poidsdéfinitifs de l'enfant sont inconnus et sont actuellement étudiés.

Au cours du traitement par méthylphénidate chez l’enfant, la croissancedevra être surveillée : la taille, le poids et l'appétit de l'enfant doiventêtre mesurés au moins tous les 6 mois et une courbe de croissance devra êtretenue à jour. Il pourra être nécessaire d'interrompre le traitement chez lespatients ne présentant pas la croissance ou la prise de poids attendues. Chezl’adulte, le poids doit être surveillé régulièrement.

Le méthylphénidate doit être utilisé avec prudence chez les patientsatteints d'épilepsie. Le méthylphénidate peut abaisser le seuilépileptogène chez les patients ayant des antécédents de convulsions, chezles patients ayant présenté des anomalies de l'EEG en l'absence de convulsionset rarement chez des patients sans antécédents de convulsions ni anomalies del'EEG. En cas d'augmentation de la fréquence des convulsions ou d'apparitionrécente de convulsions, le traitement par méthylphénidate devra êtrearrêté.

Le risque d'usage détourné, de mésusage ou d'abus de méthylphénidatedoit être étroitement surveillé.

Le methylphénidate doit être administré avec précaution chez les patientsayant une dépendance connue aux drogues ou à l'alcool en raison du risqued'abus, de mésusage, ou d'usage détourné.

Une utilisation chronique abusive de méthylphénidate peut entraîner uneaccoutumance marquée et une dépendance psychique, associées à des troublescompor­tementaux d'intensité variable. Des épisodes psychotiques caractériséspeuvent survenir, en particulier lors d'une utilisation abusive par voieparentérale.

L'âge du patient, la présence de facteurs de risque de mésusage d'unesubstance (tels qu'un trouble oppositionnel avec provocation, un trouble de laconduite ou un trouble bipolaire) ainsi qu'un abus de substances antérieur ouactuel par le patient doivent être pris en compte avant de déciderl'initiation d'un traitement d'un TDAH. Il est recommandé d'être prudent chezles patients présentant une instabilité émotionnelle, comme chez ceux ayantdes antécédents de dépendance aux drogues ou à l'alcool, en raison d'uneaugmentation possible des doses par les patients.

Pour les patients présentant un risque élevé d'usage médicamenteuxa­busif, l'utilisation du méthylphénidate et d'autres psychostimulants peut nepas être adaptée, un traitement par un médicament non stimulant doit êtreenvisagé.

Il est indispensable de surveiller attentivement le patient à l'arrêt dutraitement par méthylphénidate, car une dépression ou une hyperactivitéchro­nique peuvent alors être révélées. En conséquence, un suivi prolongépourra s'avérer nécessaire chez certains patients.

Une surveillance attentive du patient devra être effectuée au cours d'unsevrage pour utilisation abusive de méthylphénidate, en raison d'un risqued'apparition d'une dépression sévère.

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé pour la prévention ou letraitement d'états de fatigue.

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

Le choix de la formulation du médicament contenant du méthylphénida­te,devra être effectué par le médecin spécialiste au cas par cas ; ce choixdépend de la durée de l'effet souhaitée.

Pour le traitement du TDAH chez l’adulte, seule la forme RITALINE LP doitêtre utilisée.

Le méthylphénidate peut donner des résultats faux positifs lors de larecherche d'amphétamines, notamment avec les immuno-essais.

Il n'y a pas de données sur l'utilisation de méthylphénidate chez lespatients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

La tolérance à long terme du méthylphénidate n'est pas totalement connue.Un arrêt du traitement devra être envisagé en cas de leucopénie,throm­bocytopénie, anémie ou autres modifications incluant celles indiquant uneinsuffisance rénale ou hépatique sévère. En cas de troubles hématologiques,des mesures appropriées devront être prises.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'effet du méthylphénidate sur les concentrations plasmatiques demédicaments administrés de façon concomitante n'est pas connu. Parconséquent, la prudence est recommandée lors de l'association deméthylphénidate avec d'autres médicaments, notamment avec les médicaments àfaible marge thérapeutique.

Le cytochrome P450 n'intervient pas de façon cliniquement pertinente dans lemétabolisme du méthylphénidate. Une modification significative de lapharmacocinétique du méthylphénidate par l'administration d'inducteurs oud'inhibiteurs du cytochrome P450 n'est pas attendue. Inversement, lesénantiomères d- et l- du méthylphénidate n'inhibent pas de façonsignificative les cytochromes P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A.

Cependant, des cas d'inhibition possible du métabolisme des anticoagulantscou­mariniques, des antiépileptiques (ex. phénobarbital, phénytoïne,pri­midone), de la phénylbutazone et de certains antidépresseur­s(antidépresse­urs tricycliques et inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine) ont été rapportés avec le méthylphénidate. A l'initiation ouà l'arrêt du traitement par méthylphénidate, il peut être nécessaired'adapter la posologie des médicaments associés et de doser leursconcentrations plasmatiques (ou, dans le cas des anticoagulants coumariniques,le temps de coagulation).

+ Autres sympathomimétiques indirects

Risque de vasoconstriction et/ou de crises hypertensives.

+ IMAO irréversibles

Hypertension paroxystique, hyperthermie pouvant être fatale. Du fait de ladurée d’action de l’IMAO, cette interaction est encore possible 15 joursaprès l’arrêt de l’IMAO.

+ Sympathomimétiques alpha (voies orale et/ou nasale)

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

+ Alcaloïdes de l’ergot de seigle dopaminergiques ou vasoconstricteurs, etIMAO-A réversibles, y compris oxazolidinones et bleu de méthylène

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

+ Anesthésiques volatils halogénés

Poussée hypertensive peropératoire.

En cas d'intervention programmée, il est préférable d’interrompre letraitement quelques jours avant l’intervention.

+ Agonistes alpha-2 adrénergiques centraux (ex. clonidine)

La sécurité d’emploi à long terme du méthylphénidate en associationavec la clonidine ou avec d’autres agonistes alpha-2– adrénergiques­centraux n’a pas été évaluée de manière systématique.

+ Antihypertenseurs

Le méthylphénidate peut diminuer l'efficacité des médicaments utiliséspour traiter l’hypertension.

+ Consommation d’alcool

L'alcool peut exacerber les effets indésirables centraux des médicamentspsycho­tropes, y compris du méthylphénidate. Il est donc recommandé auxpatients de s'abstenir de consommer de l'alcool au cours du traitement.

En cas de concentrations très élevées en alcool, le profil cinétique peutchanger vers un modèle de type libération immédiate.

+ Médicaments augmentant la pression artérielle

La prudence est recommandée chez les patients traités par méthylphénidateet recevant un autre médicament pouvant augmenter la pression artérielle (voirégalement les paragraphes relatifs aux affections cardiovasculaires etvasculaires cérébrales de la rubrique 4.4 et les associationscontre-indiquées).

+ Médicaments dopaminergiques

La prudence est recommandée lors de l'administration de méthylphénidate enassociation avec des médicaments dopaminergiques, y compris lesantipsycho­tiques. Le méthylphénidate augmente principalement les tauxextracellu­laires de dopamine ; de ce fait, le méthylphénidate peut provoquerdes interactions pharmacodynamiques lorsqu'il est administré avec des agonistesdirects ou indirects de la dopamine (y compris la L-DOPA et les antidépresseur­stricycliques) ou avec les antagonistes de la dopamine (y compris lesantipsycho­tiques).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Résumé des risques

Les résultats d’une étude de cohorte portant sur une large populationd’environ 3 400 femmes exposées au cours du premier trimestre de lagrossesse ne montrent pas d’augmentation du risque global d’anomaliescon­génitales. Par rapport aux grossesses non exposées, une faible augmentationde la fréquence de malformations cardiaques a été observée (risque relatifajusté combiné, 1,3 ; IC à 95 %, 1,0 – 1,6), correspondant à troisenfants supplémentaires nés avec des malformations cardiaques pour1 000 femmes exposées au méthylphénidate pendant le premier trimestre degrossesse.

Des cas de toxicité cardiorespiratoire néonatale, notamment destachycardies et des détresses respiratoires fœtales, ont été rapportés dansle cadre des notifications spontanées.

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité duméthylphénidate sur la reproduction à doses maternotoxiques (voirrubrique 5.3).

L'administration de méthylphénidate pendant la grossesse n'est pasrecommandée sauf si le médecin considère que le retard de l'instauration dutraitement représente un risque supérieur pour la grossesse.

Résumé des risques

Le méthylphénidate a été retrouvé dans le lait maternel de mèrestraitées par méthylphénidate.

Le cas d'un nourrisson dont le poids corporel a diminué (chiffreindéter­miné) pendant la période d'exposition au méthylphénidate a étérapporté. Le nourrisson a retrouvé son poids puis en a repris aprèsl'interruption du traitement de la mère par méthylphénidate. Un risque pourl'enfant allaité ne peut donc être exclu.

Il convient de décider d'arrêter l'allaitement ou des'abstenir/in­terrompre du/un traitement par méthylphénidate, en tenantcompte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice dutraitement pour la mère.

Il n’existe aucune donnée concernant l’effet du méthylphénidate sur lafertilité chez l’Homme. Chez l’animal, aucun effet cliniquementsig­nificatif n’a été observé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

RITALINE L.P. a une influence modérée sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

Le méthylphénidate peut provoquer des sensations vertigineuses, unesomnolence ou des troubles visuels, y compris des difficultésd’ac­commodation, une diplopie ou une vision floue, ainsi que deshallucinations et autres effets indésirables affectant le système nerveuxcentral (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être informés de ces effets possibles et avertis,qu’en cas de survenue, ils doivent éviter les activités potentiellemen­tdangereuses telles que la conduite de véhicules ou l’utilisation demachines.

4.8. Effets indésirables

La liste ci-dessous présente tous les événements indésirables (El)rapportés au cours des études cliniques et les cas rapportés spontanémentaprès la commercialisation de RITALINE L.P. 30 mg, gélule à libérationprolongée ainsi que les événements indésirables rapportés aprèsadministration d'autres formes de chlorhydrate de méthylphénidate. Lorsque lafréquence des El observée avec RITALINE L.P. 30 mg, gélule à libérationprolongée a été différente de la fréquence observée avec d'autresformu­lations de méthylphénidate, la fréquence la plus élevée issue des deuxbases de données a été retenue.

Les effets indésirables (tableau 1) sont présentés par classes desystèmes d’organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe desystèmes d’organes, les effets indésirables sont rangés par fréquence, duplus fréquent au moins fréquent. De plus, les catégories de fréquence sontdéterminées selon la convention suivante :

très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec RITALINEet issus des étudescliniques, des notifications spontanées et de la littérature, applicables àl’enfant, l’adolescent et l’adulte.

Fréquent : rhinopharyngite.

Très rare : anémie, leucopénie, thrombocytopénie, purpurathrombo­cytopénique.

Fréquence indéterminée : pancytopénie.

Peu fréquent : réactions d'hypersensibilité telles que : œdèmeangioneu­rotique, réactions anaphylactiques, œdème auriculaire, réactionsbulleuses, réactions exfoliatrices, urticaire, prurit, rash et éruptioncutanée.

Très fréquent : diminution de l’appétit

Fréquent : anorexie, diminution modérée de la prise de poids et de lacroissance en cas de traitement prolongé chez l'enfant*.

Très fréquent : insomnie, nervosité.

Fréquent : anorexie, labilité émotionnelle, agressivité*, agitation,anxi­été, dépression*, irritabilité, comportement anormal, bruxisme****,trou­bles du sommeil, impatiences, diminution de la libido,attaque de panique<em>, stress</em>.

Peu fréquent : troubles psychotiques*, hallucinations auditives, visuelleset tactiles*, colère, idées suicidaires*, altération de l'humeur, mouvementsd'humeur, pleurs, tics*, aggravation de tics préexistants ou du syndrome deGilles de la Tourette*, hypervigilance, tensionnerveu­se<em>.</em>

Rare : manie*, désorientation, troubles de la libido.

Très rare : comportement suicidaire (y compris suicide) <em>, étatdépressif transitoire</em>, pensées anormales, apathie, comportementsré­pétitifs, idées fixes.

Fréquence indéterminée : délires*, troubles de la pensée*, étatconfusionnel, dépendance, logorrhée.

Des cas d'abus et de dépendance ont été décrits plus fréquemment avecles formulations à libération immédiate.

Très fréquent : céphalée.

Fréquent : tremblement, vertige, dyskinésie, hyperactivité psychomotrice,som­nolence.

Peu fréquent : sédation, akathisie.

Très rare : convulsions, mouvements choréo-athétosiques, déficitneurologique ischémique réversible.

Fréquence indéterminée : troubles cérébrovasculaires* (y comprisvascularite, hémorragies cérébrales, accidents vasculaires cérébraux,artérite cérébrale, occlusion cérébrale), convulsions de type grand mal*,migraine, dysphémie.

De très rares cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont étérapportés ; les cas étaient mal documentés et dans la plupart de ces cas, lespatients prenaient également d’autres médicaments. Par conséquent, le rôledu méthylphénidate n’est pas clair.

Peu fréquent : diplopie, vision floue.

Rare : difficultés d'accommodation, mydriase, trouble visuel.

Fréquent : arythmie, palpitations, tachycardie.

Peu fréquent : douleur thoracique.

Rare : angine de poitrine.

Très rare : arrêt cardiaque, infarctus du myocarde.

Fréquence indéterminée : tachycardie supraventriculaire, bradycardie,ex­trasystoles ventriculaires, extrasystoles.

Fréquent : hypertension, extrémités froides.

Très rare : artérite et/ou occlusion cérébrale, phénomène deRaynaud.

Fréquent : toux, douleur pharyngolaryngée, dyspnée.

Très fréquent : nausées, sécheresse buccale.

Fréquent : douleurs abdominales, diarrhée, gêne épigastrique etvomissements, dyspepsie<em>, douleursdenta­ires</em>. Ces évènements se manifestent généralement audébut du traitement et peuvent être soulagés par la prise concomitante denourriture.

Peu fréquent : constipation.

Peu fréquent : élévations des enzymes hépatiques.

Très rare : fonction hépatique anormale, y compris coma hépatique.

Fréquent : hyperhidrose, alopécie, prurit, rash,urticaire.

Peu fréquent : œdème angioneurotique, réactions bulleuses, réactionsexfo­liatrices.

Rare : éruption maculaire, érythème.

Très rare : érythème polymorphe, dermatite exfoliatrice, érythèmepigmen­té fixe.

Fréquent : arthralgie.

Peu fréquent : myalgie, secousses musculaires, tensionmuscula­ire<em>.</em>

Très rare : crampes musculaires.

Fréquence indéterminée : trismus****.

Peu fréquent : hématurie.

Fréquence indéterminée : incontinence.

Rare : gynécomastie.

Fréquence indéterminée : dysfonction érectile, priapisme, érectionaugmentée et érection prolongée.

Fréquent : pyrexie, retard de croissance lors de traitements prolongés chezl'enfant*, sensation de nervosité, fatigue,soif<em>­.</em>

Peu fréquent : douleur thoracique.

Très rare : mort subite d'origine cardiaque*.

Fréquence indéterminée : gêne thoracique, hyperthermie.

Fréquent : modifications de la pression artérielle et de la fréquencecardiaque (généralement une augmentation) <em>, perte depoids</em>.

Peu fréquent : souffle cardiaque*, augmentation des enzymes hépatiques.

Très rare : augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, augmentationde la bilirubine sanguine, diminution de la numération plaquettaire,nu­mération leucocytaire anormale.

* Voir rubrique 4.4.

** Effet indésirable observé dans les études cliniques menées chez despatients adultes et rapporté avec une fréquence plus élevée que chez lesenfants et les adolescents.

Effet indésirable observé dans les études cliniques menées chez despatients adultes, non rapportés chez les enfants et les adolescents.

**** D’après la fréquence calculée au cours des études consacrées auTDAH chez l’adulte (aucun cas n’a été rapporté au cours des étudespédiatri­ques).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le retard de libération de méthylphénidate pour les formulations àlibération prolongée devra être pris en compte lors du traitement d’unsurdosage.

L’intoxication aiguë par le méthylphénidate est due principalement àl’hyperstimulation du système nerveux central et du système sympathique, etpeut se traduire par : vomissements, agitation, tremblements, hyperréflexie,se­cousses musculaires, convulsions (éventuellement suivies de coma), euphorie,confusion, hallucinations, délire, transpiration, réactions vasomotrices,cép­halée, hyperthermie, tachycardie, palpitations, arythmies cardiaques,hy­pertension, mydriase, sécheresse des muqueuses, et rhabdomyolyse.

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage auméthylphénidate.

Le médecin qui prend en charge un tel surdosage doit garder à l’espritqu’une seconde libération de méthylphénidate aura lieu environ 4 heuresaprès l’administration de la forme à libération prolongée deRITALINE L.P.

Le traitement consiste en la mise en œuvre de mesures d’assistancesym­ptomatiques appropriées.

Le patient devra être surveillé afin qu'il ne s'inflige pas de blessures etafin de le protéger contre les stimuli externes qui pourraient aggraverl’hyper­stimulation déjà existante. Si la symptomatologie n'est pas tropgrave et que le patient est conscient, on pourra évacuer le contenu del'estomac à l’aide de manœuvres émétiques ou d’un lavage gastrique.Avant de procéder à un lavage gastrique, il est nécessaire de contrôlerl’agi­tation et les convulsions (le cas échéant) et de protéger les voiesaériennes. Les autres mesures de détoxication intestinale consistent àadministrer du charbon activé et un purgatif. En cas d'intoxication sévère,on administrera une benzodiazépine après en avoir évalué soigneusement ledosage, avant de procéder au lavage gastrique.

Des soins intensifs devront être mis en œuvre pour maintenir unecirculation et les échanges respiratoires suffisants ; des moyens externes derefroidissement peuvent être nécessaires en cas d’hyperthermie.

L'efficacité de la dialyse péritonéale ou de l'hémodialyse­extracorporelle n’a pas été établie lors d’un surdosage auméthylphénidate.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : PSYCHOANALEPTIQUES, sympathomiméti­quesd’action centrale, code ATC : N06BA04 (N : système nerveux central).

Le méthylphénidate est un racémique composé de 1:1 d-méthylphénidate(d-MPH) et l-méthylphénidate (l-MPH).

Le méthylphénidate est un stimulant du système nerveux central. Son moded’action chez l’Homme n’est pas complètement élucidé, mais ses effetsstimulants pourraient s’expliquer par une inhibition de la recapture de ladopamine et de la noradrénaline au niveau des neurones présynaptiques,au­gmentant ainsi la quantité de ces neurotransmetteurs dans la fentesynaptique. C’est un sympathomimétique indirect.

La relation entre ce mode d'action et l'effet clinique chez l'Homme n'est pasencore complètement élucidée, mais on suppose que l'effet est dû àl'activation de la formation réticulée du tronc cérébral, ainsi que ducortex.

L’isomère d est pharmacologiquement plus actif que l’isomère l.

Etudes cliniques

RITALINE L.P. a été évaluée au cours d’un essai clinique en groupesparallèles, contrôlé versus placebo, en double aveugle et randomisé, menéchez 134 enfants âgés de 6 à 12 ans avec un diagnostic de TroubleDéficitaire de l’Attention avec Hyperactivité (TDAH) établi selon lescritères de DSM-IV. Ces enfants ont reçu une dose unique quotidienne, lematin, comprise entre 10 et 40 mg/jour de RITALINE L.P. ou un placebo, pendantplus de 2 semaines. La dose optimale pour chaque patient a été déterminéedans la phase de titration de l’étude, avant la randomisation.

Le critère principal d’efficacité était la variation entre le scoreinitial et le score final de la sous-échelle d’évaluation du TDAH-DSM-IVutilisé par les enseignants (CADS-T : Conner’s ADHD DSM-IV –Teachers).

La sous-échelle CADS-T évalue les symptômes d’hyperactivité etd’inattention.

L’analyse du critère principal d’efficacité a montré une différencesig­nificative en faveur de RITALINE L.P. (p<0.0001). Un effet thérapeutiques­tatistiquement significatif de RITALINE L.P. versus placebo a également étéobtenu lors de l’analyse de tous les critères secondaires d’efficacité, etlors de deux analyses post-hoc réalisées en fonction des sous-types de TDAH(type combiné et type inattentif).

Les résultats d’analyses du critère principal et des critèressecondaires sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Tableau 1 : Sous-échelles du TDAH-DSM-IV utilisés par les parents (CADS-P)et les enseignants (CADS-T) : variation par rapport à la valeur de base

(population ITT, analyse LOCF : Last Observation Carried Forward : dernièreobservation rapportée).

Efficacité et sécurité clinique chez l’adulte

RITALINE LP a été évaluée dans une étude principale à court et longterme composée de 3 périodes (Période 1 = 9 semaines de traitement à courtterme, Période 2 = 5 semaines en ouvert avec RITALINE LP à la dose optimalesans contrôle placebo, Période 3 = phase d’arrêt randomisée). Cette étudeprincipale a été complétée par une extension d’étude en ouvert pendant26 semaines.

L’étude principale était multicentrique, randomisée, en double-aveugle,contrôlée versus placebo, portant sur 725 patients adultes (395 hommes et330 femmes) chez lesquels avait été diagnostiqué un TDAH selon les critèresdéfinis dans le DSM-IV.

L’efficacité a été évaluée selon l’échelle ADHD-RS du DSM-IV(DSM-IV ADHS-RS) sur le contrôle symptomatique et selon l’échelled'in­validité de Sheehan (Sheehan Disability Score ou SDS) sur l’amélioration­fonctionnelle. Cette efficacité a été définie comme l’évolution desscores totaux respectifs entre le début et la fin de la première période.L‘effi­cacité sur le contrôle symptomatique, mesurée par la réduction duscore DSM-IV ADHD-RS total, était significativement supérieure à celle sousplacebo pour l’ensemble des doses de RITALINE LP (p<0,0001 pour toutes lesdoses). L’amélioration fonctionnelle était significativement plus importanteavec RITALINE LP qu’avec le placebo, pour l’ensemble des doses, setraduisant par une amélioration du score SDS total (p=0,0003 à 40 mg,p=0,0176 à 60 mg, p<0,0001 à 80 mg) (voir Tableau 2).

Les objectifs secondaires étaient évalués via des échellesd’éva­luation réalisées par le médecin [CGI-I (Clinical GlobalImpression-Improvement), CGI-S (Clinical Global Improvement- Severity)], deséchelles d’auto-évaluation [ASRS (Adult Self-Rating Scale)] et des échellesd’éva­luation réalisées par un observateur [CAARS O:S (Conners’ Adult ADHDRating Scale Observer Short Version)]. Les résultats étaient en faveur deRITALINE LP par rapport au placebo pour toutes les évaluations de laPériode 1.

Tableau 2 : Analyse de l’amélioration du score total DSM-IV ADHD-RS entrele début et la fin de la Période 1, et du score total SDS par traitement /(LOCF*) durant la Période 1

* LOCF (Last Observation Carried Forward) : En utilisant la dernière visitede chaque patient ayant des données de la phase à doses fixes de 6 semainesde la Période 1.

** Moyenne LS – Moyenne des moindres carrés : Moyenne des moindrescarrés des écarts estimée par un modèle d’Analyse de Covariance (ANCOVA),avec le groupe de traitement et le centre comme facteurs et les valeurs de basedu score total DSM-IV SDHD RS et du score total SDS comme covariables.

Niveau de significativité = niveau de significativité bilatéral final(alpha) du test, déterminé selon la technique « gatekeeping » étendue.

****Valeur de p : se réfère à la comparaison vs placebo

Le maintien de l’effet de RITALINE LP a été évalué en mesurant les tauxd’échecs du traitement dans les groupes RITALINE LP et placebo à la fin dela période de maintien de 6 mois (voir Tableau 3). Après optimisation de ladose de RITALINE LP pendant la Période 2, le contrôle de la maladie s’estmaintenu chez environ 79% des patients pendant une période d’au moins 6 mois(p<0,0001 vs placebo). Un odds ratio de 0,3 suggère que le risqued’échec du traitement est 3 fois plus important dans le groupe placebo parrapport à la RITALINE LP.

Tableau 3 : Pourcentage d’échecs du traitement pendant la Période 3

* Valeur de p bilatéral basée sur la comparaison entre chaque groupe deRITALINE LP et le groupe placebo en utilisant un modèle de régressionlogis­tique.

Niveau de significativité = niveau de significativité bilatéral final(alpha) du test, déterminé selon la technique « gatekeeping » étendue.

Les patients entrés dans la Période 3 avaient reçu 5 à 14 semaines detraitement par RITALINE LP durant les Périodes 1 et 2. Il n’a pas étéobservé plus de signes de sevrage ou d’effets de rebond chez les patientsaffectés au groupe placebo pendant la Période 3 par rapport à ceux qui ontpoursuivi le traitement par RITALINE LP.

Au cours du traitement à court terme, les femmes et les hommes ontprésenté une amélioration statistiquement meilleure du DSM-IV TDAH RS parrapport au placebo dans tous les groupes de dose de RITALINE. Pour les hommes,la meilleure amélioration numérique du score a été obtenue avec RITALINE LP80 mg, tandis que pour les femmes, la meilleure amélioration a été atteintedans le groupe le plus bas RITALINE LP 40 mg. Cette tendance n'était passignificative et n'a pas été observée pendant le traitement à long terme.Une incidence légèrement plus élevée d'événements Indésirables (EI) aété observée chez les femmes par rapport aux hommes; cependant, en général,un profil de sécurité similaire a été démontré pour les hommes et lesfemmes. Par conséquent, la dose doit être adaptée individuellement (dosemaximale possible 80 mg / j). Le schéma posologique qui permet d’obtenir uncontrôle satisfaisant des symptômes avec la dose quotidienne totale la plusfaible doit être utilisé.

L'extension en ouvert de l'étude principale pendant 26 semaines de RITALINELP chez 298 patients adultes souffrant de TDAH a confirmé la sécurité àlong terme de RITALINE LP. En combinant l'exposition continue de RITALINE LP detous les patients traités dans l’étude principale et dans l'extension, untotal de 354 patients a reçu RITALINE LP en continu pendant une durée >6 mois et 136 patients pendant une durée > 12 mois.

Aucun effet indésirable grave inattendu n’a été observé dans cetteextension d’étude. Le profil de sécurité de RITALINE LP n'a pas changéavec l’allongement de la durée du traitement chez les patients adultessouffrant de TDAH. Le profil d’effets indésirables observé dansl’extension d’étude était semblable à celui observé dans l'étudeprincipale. Cependant, la fréquence totale des effets indésirables et decertains effets indésirables spécifiques a augmenté avec le tempsd'exposition (< 2 mois par rapport à > 12 mois).

Cette augmentation de la fréquence avec le traitement à long terme a étérapportée pour la diminution du poids, les insomnies/insomnies initiales/les­troubles du sommeil, l'humeur dépressive (tandis que la dépression a diminuéau cours du temps (0 % pour la période > 12 mois)), l'hypertensio­nartérielle, la tachycardie et les palpitations.

Tachycardie : Au départ, le pourcentage de patients avec une fréquencecardiaque > 100 battements par minute (bpm) était très faible (0,4% dansle groupe RITALINE LP et 0,6% dans le groupe placebo). Pendant le traitement àcourt terme avec RITALINE LP, 11,3% de ceux qui avaient une fréquence cardiaquede base normale ont développé une fréquence cardiaque > 100 bpm lors d'aumoins une des visites pendant le traitement à court terme (et seulement 2,2%dans le groupe placebo). Pendant le traitement à long terme, 8,6% contre 3,4%(Ritaline LP vs placebo) de ceux dont la fréquence cardiaque de base étaitnormale ont développé une fréquence cardiaque > 100 bpm lors d'au moinsune des visites.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La prise orale de RITALINE L.P., chez des enfants présentant des troublesdéfici­taires de l’attention avec hyperactivité et chez des adultes, amontré que le méthylphénidate était rapidement absorbé. Une secondeabsorption intervient environ 4 heures après la prise.

Ainsi le profil de concentration plasmatique du méthylphénidate en fonctiondu temps, présente 2 pics distincts espacés par environ 4 heuresd’inter­valle.

RITALINE L.P., administrée en une dose unique, possède unebiodisponibilité comparable à celle de la même dose totale de RITALINEcomprimé sécable administré bi-quotidiennement (matin et midi).

Les fluctuations journalières des concentrations plasmatiques deméthylphénidate sont moindres pour RITALINE L.P. en une prise quotidienne quepour RITALINE comprimé sécable en 2 prises par jour.

RITALINE L.P. peut être prise pendant ou en dehors du repas. Il n’y a pasde différence significative au niveau de la pharmacocinétique lors d’uneprise de RITALINE L.P. avec un petit déjeuner riche en graisses que lorsd’une prise de RITALINE L.P. à jeun.

Aucune libération soudaine de la totalité du méthylphénidate contenu dansRITALINE L.P. n’a été mise en évidence lors d’une prise en présence ouen l’absence de nourriture.

Pour les patients incapables d’avaler la gélule de RITALINE L.P., lagélule peut être ouverte afin d’en mélanger le contenu avec un peu denourriture (voir rubrique 4.2).

Dans le sang, le méthylphénidate et ses métabolites se répartissent entrele plasma (57%) et les érythrocytes (43%). Le méthylphénidate et sesmétabolites ont un taux de liaison protéique peu élevé (environ 15%).

Le volume de distribution apparent du méthylphénidate est d’environ13 L/kg après administration par voie orale, le volume de distributionap­parent après administration par voie IV est de 2,23 L/kg pour le racémiquechez le volontaire sain adulte.

La biotransformation du méthylphénidate par la carboxylestérase CES1A1 estrapide et complète. Les concentrations plasmatiques maximales du métaboliteprincipal désestérifié, l’acide α-phényl 2-pipéridine acétique, sontatteintes environ 2 heures après l’administration du méthylphénidate etsont environ 50 fois plus élevées que celles de la substance inchangée.

La demi-vie d’élimination de l’acide α-phényl 2-pipéridine acétiqueest environ deux fois supérieure à celle du méthylphénidate et la clairancesystémique moyenne est de 0,17 L/h/kg. Les métabolites hydroxylés(hy­droxyméthylphé­nidate et acide hydroxyritalinique notamment) ne sontdécelables qu’en faibles quantités. L’activité thérapeutique semble dueessentiellement à la substance inchangée.

La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne du méthylphénidate est de2 heures. La clairance apparente moyenne du racémique est de 10 L/h/kg aprèsadministration par voie orale et la clairance systémique du racémique est de0,565 L/kg après administration par voie IV du racémique chez le volontairesain adulte.

Après administration orale, environ 90% de la dose est excrétée dans lesurines et environ 1% dans les fèces sous forme de métabolites, et ce en 48 à96 heures.

On ne retrouve que de faibles quantités de méthylphénidate inchangé dansles urines (<1%). La majeure partie de la dose est excrétée dans les urinessous forme d’acide α-phényl 2-pipéridine acétique (60–90%).

Effet de l’âge : La pharmacocinétique du méthylphénidate ne présentepas de différence apparente entre les enfants hyperactifs (de 6 à 13 ans) etles adultes sains.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de carcinogénicité réalisées chez la Souris et le Rat pendanttoute leur vie, ont montré une augmentation des tumeurs malignes hépatiquesuni­quement chez les souris mâles. L’extrapolation de ces résultats àl’espèce humaine n’est pas connue.

Le méthylphénidate n’a pas modifié les fonctions de reproduction, ni lafertilité à des doses correspondant à de faibles multiples de la doserecommandée en clinique.

Le méthylphénidate n’est pas considéré comme étant tératogène chezle Rat et le Lapin. Une toxicité fœtale (c’est-à-dire perte totale de laportée) et maternelle a été rapportée chez le Rat à dosesmaternoto­xiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sphères de sucre (contenant du saccharose), copolymère d'ammoniométha­crylate (type B), copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylatede méthyle (1: 1), talc, citrate de triéthyle, macrogol 6000.

Enveloppe de la gélule :

Dioxyde de titane (E171), gélatine, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30 ou 100 gélules en flacon (PE) avec fermeture de sécuritéenfant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8–10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 3400936535015 : 28 gélules en flacon (PE)

· 3400936231504: 30 gélules en flacon (PE)

· 3400956497164: 100 gélules en flacon (PE)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant.

Prescription sur ordonnance sécurisée, limitée à 28 jours.

Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie, enpédiatrie ou en psychiatrie.

Renouvellement non restreint.

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