RIVASTIGMINE BIOGARAN 9,5 mg/24 h, dispositif transdermique - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RIVASTIGMINE BIOGARAN 9,5 mg/24 h, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dispositif transdermique libère 9,5 mg de rivastigmine par24 heures.

Chaque dispositif transdermique de 10 cm² contient 18 mg derivastigmine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique.

Le médicament se présente sous forme d’un dispositif transdermique deforme ronde, mince, de type matrice composé de trois couches. Il est constituéd’un film de support, d’une matrice (acrylique) contenant la substanceactive, d’une matrice adhésive (silicone) et d’une membrane libératricerec­tangulaire.

La face externe de la couche de support est translucide et de couleur blancheportant les mentions suivantes imprimées en noir : « Rivastigmine 9,5 mg/24h ».

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de lamaladie d'Alzheimer.

RIVASTIGMINE BIOGARAN est indiqué chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayantl’expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de lamaladie d’Alzheimer. Le diagnostic sera établi selon les critères envigueur. Comme pour tout traitement instauré chez des patients atteints dedémence, le traitement par la rivastigmine ne doit être entrepris que si unepersonne aidante peut administrer et surveiller régulièrement letraitement.

Dose initiale

Le traitement doit être instauré avec 4,6 mg/24 h.

Dose d’entretien

Après un minimum de quatre semaines de traitement et si la posologie estbien tolérée selon le médecin traitant, la dose de 4,6 mg/24 h peut êtreaugmentée à 9,5 mg/24 h, dose quotidienne efficace recommandée, laquelledoit être poursuivie aussi longtemps que le patient continue à présenter unbénéfice thérapeutique.

Augmentation de dose

9,5 mg/24 h est la dose quotidienne efficace recommandée, qui doit êtrepoursuivie aussi longtemps que le patient continue à présenter un bénéficethéra­peutique. Si le traitement à 9,5 mg/24 h est bien toléré, et seulementaprès un minimum de six mois de traitement, une augmentation de la dose à13,3 mg/24 h peut être envisagée par le médecin traitant pour obtenir unbénéfice thérapeutique supplémentaire chez les patients qui ont présentéun déclin cognitif significatif (par exemple diminution du MMSE) et/ou undéclin fonctionnel (basé sur le jugement du médecin) tandis qu’ils étaientà la dose quotidienne efficace recommandée de 9,5 mg/24 h (voirrubrique 5.1).

Le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévaluérégulière­ment. L’arrêt du traitement doit aussi être envisagé lorsqu’ilest évident qu’il n’y a plus de bénéfice thérapeutique à la doseoptimale.

En cas de survenue d’effets indésirables gastro-intestinaux, le traitementdoit être interrompu temporairement jusqu’à la résolution de ces effetsindésirables. Le traitement par dispositif transdermique pourra être repris àla même dose si le traitement n’est pas interrompu pendant plus de troisjours. Dans le cas contraire, le traitement devra être repris avec4,6 mg/24 h.

Passage des gélules ou de la solution buvable aux dispositifstran­sdermiques

Sur la base d’une exposition comparable entre la rivastigmine orale ettransdermique (voir rubrique 5.2), les patients traités par rivastigmine engélules ou solution buvable peuvent passer aux dispositifs transdermiques deRIVASTIGMINE BIOGARAN comme suit :

· un patient prenant une dose de 3 mg/jour de rivastigmine orale peutpasser aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h ;

· un patient prenant une dose de 6 mg/jour de rivastigmine orale peutpasser aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h ;

· un patient à une dose stable et bien tolérée de 9 mg/jour derivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h. Sila dose orale de 9 mg/jour n’est pas stable et bien tolérée, un passage auxdispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h est recommandé ;

· un patient prenant une dose de 12 mg/jour de rivastigmine orale peutpasser aux dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h.

Après un passage aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h et si ceux-cisont bien tolérés après un minimum de 4 semaines de traitement, la dose de4,6 mg/24 h doit être augmentée à 9,5 mg/24 h qui est la dose efficacerecom­mandée.

Il est recommandé d’appliquer le premier dispositif transdermique lelendemain de la dernière dose orale.

· Population pédiatrique: il n’y a pas d’utilisation justifiée de larivastigmine dans la population pédiatrique dans le traitement de la maladied’Alzheimer.

· Patients pesant moins de 50 kg : une attention particulière doit êtrefaite pour l’ajustement posologique au-dessus de la dose efficace recommandéede 9,5 mg/24 h chez des patients pesant moins de 50 kg (voir rubrique 4.4).Ils peuvent présenter davantage d’effets indésirables et peuvent être plussusceptibles d’arrêter le traitement à cause de ces effetsindésirables.

· Insuffisance hépatique: en raison d’une augmentation de l’expositionau produit chez les insuffisants hépatiques légers à modérés, commeobservé avec les formulations orales, les recommandations d’ajustementpo­sologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitementsuivies. Les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquementsig­nificative peuvent présenter davantage d’effets indésirablesdoses-dépendants. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévèren’ont pas été étudiés. L’ajustement de la dose chez ces patients doitêtre réalisée avec prudence (voir rubriques 4.4 et 5.2).

· Insuffisance rénale: aucun ajustement posologique n’est nécessairechez les patients présentant une insuffisance rénale. (voirrubrique 5.2).

Les dispositifs transdermiques doivent être appliqués une fois par jour surune peau saine, propre et sèche, sans pilosité, sur le haut ou le bas du dos,le haut du bras ou la poitrine, à un endroit où il ne risque pas d’êtredécollé par des vêtements serrés. Du fait de la diminution de labiodisponibilité de la rivastigmine observée lorsque le dispositiftran­sdermique est utilisé sur la cuisse ou l’abdomen, il n’est pasrecommandé de l’appliquer sur ces régions du corps.

Le dispositif transdermique ne doit pas être appliqué sur une zone cutanéeprésentant une rougeur, une irritation ou une coupure. Il faut éviterd’appliquer le dispositif sur la même zone cutanée pendant 14 jours afin deminimiser le risque potentiel d’irritation cutanée.

Les patients et les personnes aidantes doivent être informés desinstructions d’administration importantes :

· Le dispositif transdermique du jour précédent doit être enlevé avantd’en appliquer un nouveau chaque jour (voir rubrique 4.9).

· Le dispositif transdermique doit toujours être remplacé par un nouveauaprès 24 heures. Un seul dispositif transdermique doit être porté à la fois(voir rubrique 4.9).

· Le dispositif transdermique doit être pressé fermement avec la paume dela main pendant au moins 30 secondes jusqu’à ce que les bordsadhèrent bien.

· Si le dispositif transdermique se détache, un nouveau dispositif doitêtre appliqué pour le reste de la journée. Il doit ensuite être remplacécomme d’habitude au même moment le lendemain.

· Le dispositif transdermique peut être utilisé dans toutes les situationsde la vie quotidienne, y compris les bains et par temps chaud.

· Le dispositif transdermique ne doit pas être exposé à des sources dechaleur externes (par exemple : soleil excessif, sauna, solarium) pendant delongues périodes.

· Le dispositif transdermique ne doit pas être découpé.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ouà l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents de réactions au site d’application suggérant une dermatiteallergique de contact avec le dispositif transdermique de rivastigmine (voirrubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’incidence et la sévérité des effets indésirables augmententgéné­ralement avec l’augmentation des posologies, notamment lors desmodifications de dose. Si le traitement est interrompu pendant plus de troisjours, il devra être repris avec 4,6 mg/24 h.

Un mésusage du médicament et des erreurs de doses avec rivastigminedis­positif transdermique ont entraîné des effets indésirables graves dontcertains nécessitant une hospitalisation et plus rarement entraînant ledécès (voir rubrique 4.9). La plupart des cas de mésusage du médicament etdes erreurs de doses étaient liés au fait de ne pas enlever l’anciendispositif transdermique au moment d’en mettre un nouveau et àl’utilisation simultanée de plusieurs dispositifs transdermiques. Lespatients et leurs personnes aidantes doivent être informés des instructionsd’ad­ministration importantes (voir rubrique 4.2).

Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhéessont dose-dépendants et peuvent survenir lors de l’instauration du traitementet/ou de l’augmentation posologique (voir rubrique 4.8). Ces effetsindésirables surviennent plus particulièrement chez les femmes. Les patientsmontrant des signes ou des symptômes de déshydratation résultant devomissements ou de diarrhées prolongés, si reconnus et pris en chargerapidement, peuvent être traités par des solutions de réhydratation par voieintraveineuse et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement. Ladéshydratation peut avoir de graves conséquences.

Les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer et prenant des inhibiteursde la cholinestérase, y compris la rivastigmine, peuvent perdre du poids.Durant le traitement par les dispositifs transdermiques de rivastigmine, lepoids des patients doit être surveillé.

La rivastigmine peut causer une bradycardie qui constitue un facteur derisque d’apparition de torsades de pointes, principalement chez les patientsayant des facteurs de risque. La prudence est recommandée chez les patientsayant un risque élevé de développer des torsades de pointes ; par exemple,ceux souffrant d’une insuffisance cardiaque décompensée, d’un infartus dumyocarde récent, d’une bradyarythmie, d’une prédisposition àl’hypokaliémie ou à l’hypomagnésémie ou en cas d’utilisation­concomitante avec des médicaments connus pour induire une prolongation del’intervalle QT et/ou des torsades de pointes (voir rubriques4.5 et 4­.8).

Les dispositifs transdermiques de RIVASTIGMINE BIOGARAN seront prescrits avecprudence :

· chez les patients présentant une maladie du nœud sinusal ou des troublesde la conduction cardiaque (bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire)(voir rubrique 4.8) ;

· chez les patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal enpoussée, ou chez les patients qui y sont prédisposés, la rivastigmine étantsusceptible d'augmenter la sécrétion gastrique (voir rubrique 4.8) ;

· chez les patients prédisposés à une rétention urinaire et desconvulsions car les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver de tellesmaladies ;

· chez les patients présentant des antécédents d’asthme ou debronchopneu­mopathie obstructive.

Des réactions cutanées au site d’application peuvent survenir avec ledispositif transdermique de rivastigmine et sont généralement d’intensitélégère à modérée. Les patients et les personnes aidantes doivent êtreinformés en conséquence.

Ces réactions ne sont pas à elles seules un signe de sensibilisati­on.Cependant, l’utilisation du dispositif transdermique de rivastigmine peutconduire à une dermatite allergique de contact.

Une dermatite allergique de contact doit être suspectée si les réactionsau site d’application se propagent au-delà de la taille du dispositiftran­sdermique, s’il y a un signe de réaction locale plus intense (ex.aggravation de l’érythème, œdème, papules, vésicules) et si lessymptômes ne s’améliorent pas significativement dans les 48 heures suivantle retrait du dispositif transdermique.

Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.3).

Les patients développant des réactions au site d’application suggérantune dermatite allergique de contact au dispositif transdermique de rivastigmineet qui nécessitent encore un traitement par rivastigmine doivent changer pourla rivastigmine orale uniquement après un test allergique négatif et soussurveillance médicale étroite. Il est possible que certains patients sensiblesà la rivastigmine suite à une exposition au dispositif transdermique derivastigmine ne puissent prendre de rivastigmine sous aucune forme.

Après commercialisation de la rivastigmine, il y a eu de rares cas depatients ayant présenté des dermatites allergiques (disséminées) lors del’administration de rivastigmine quelle que soit la voie d’administrati­on(orale, transdermique). Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voirrubrique 4.3).

La rivastigmine peut exacerber ou induire les symptômes extrapyramidaux.

Tout contact avec les yeux doit être évité après manipulation desdispositifs transdermiques de RIVASTIGMINE BIOGARAN (voir rubrique 5.3). Lesmains doivent être lavées avec de l’eau et du savon après avoir retiré ledispositif transdermique. En cas de contact avec les yeux ou si les yeuxdeviennent rouges après manipulation du dispositif transdermique, rincezimmédiatement avec beaucoup d’eau et consultez votre médecin si lessymptômes persistent.

Populations à risque

· Les patients pesant moins de 50 kg peuvent présenter davantaged’effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter letraitement à cause de ces effets indésirables (voir rubrique 4.2). Ajuster ladose avec précaution et surveiller étroitement ces patients quant à lasurvenue d’effets indésirables (par exemple nausées importantes ouvomissements) et envisager la réduction de la dose d’entretien à 4,6 mg/24h en cas de survenue de ce type d’effets indésirables.

· Atteinte hépatique : les patients présentant une insuffisance hépatiqueclini­quement significative peuvent présenter davantage d’effetsindési­rables. Les recommandations d’ajustement posologique en fonction de latolérance individuelle doivent être étroitement suivies. Les patientsprésentant une atteinte hépatique sévère n’ont pas été étudiés.

L’ajustement de la dose chez ces patients doit être réalisée avecprudence (voir rubriques 4.2 et 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction particulière n’a été réalisée avec lesdispositifs transdermiques de rivastigmine.

En tant qu’inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peutpotentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine aucours d’une anesthésie. La prudence est recommandée lors du choix desanesthésiques. Des ajustements posologiques ou un arrêt temporaire dutraitement peuvent être considérés, si nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques et de ses possibles effetsadditifs, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément àd'autres cholinomimétiques. La rivastigmine pourrait interférer avecl'activité des anticholinergiques (ex. oxybutynine, toltérodine).

Les effets additifs conduisant à une bradycardie (pouvant entraîner unesyncope) ont été signalés avec l’utilisation concomitante de plusieursbêta­bloquants (y compris de l’aténolol) et de rivastigmine. Lesbêtabloquants cardiovasculaires devraient être associés au risque le plusélevé, toutefois des notifications ont aussi été reçues chez des patientsutilisant d’autres bêtabloquants. Par conséquent une attention particulièredoit être portée lorsque la rivastigmine est associée à des bêtabloquantsainsi qu’avec d’autres agents bradycardisants (ex. les produitsantia­rythmiques de classe III, les antagonistes des canaux calciques, lesglucosides digitaliques, la pilocarpine).

Puisque la bradycardie constitue un facteur de risque d’apparition detorsades de pointes, une attention particulière doit être portée et unesurveillance clinique (ECG) peut être nécessaire lorsque la rivastigmine estassocié avec des médicaments favorisant l’apparition de torsades de pointestels que les antipsychotiques, à savoir certaines phénothiazines(chlor­promazine, lévomépromazine), les benzamides (sulpiride, sultopride,ami­sulpride, tiapride, veralipride), pimozide, halopéridol, dropéridol,ci­sapride, citalopram, diphémanil, érythromycine intraveineuse, halofantrine,mi­zolastine, méthadone, pentamidine et moxifloxacine.

Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidenced'inte­raction pharmacocinétique entre la rivastigmine orale et la digoxine, lawarfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La rivastigmine orale n'a pasd’incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé souswarfarine. L'administration simultanée de rivastigmine orale et de digoxine n'apas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.

Il n’a pas été observé de modification de la cinétique de larivastigmine ou de risque accru d’effets indésirables cliniquementsig­nificatifs en cas d’administration concomitante de rivastigmine avec desmédicaments prescrits couramment tels que les anti-acides, lesanti-émétiques, les antidiabétiques, les antihypertenseurs d’actioncentrale, les inhibiteurs calciques, les agents inotropes, les anti‑angineux,les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les œstrogènes, les analgésiques,les benzodiazépines et les antihistaminiques.

Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine et bien que celle-ci soitsusceptible d’inhiber le métabolisme d’autres médicaments métaboliséspar la butyrylcholines­térase, des interactions médicamenteuses métaboliquespa­raissent improbables.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Chez les femelles gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites traversentle placenta. Il n’est pas déterminé si cela se produit chez l’Homme. Iln’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femmeenceinte. Au cours d’études péri/postnatales menées chez le rat, uneaugmentation de la durée de gestation a été observée. La rivastigmine nedoit pas être utilisée à moins d’une nécessité absolue.

Chez l’animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dansl’espèce humaine il n'existe pas de données concernant le passage de larivastigmine dans le lait maternel. En conséquence, les femmes traitées par larivastigmine ne doivent pas allaiter.

Aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observé sur lafertilité ou la capacité de reproduction chez le rat (voir section 5.3). Leseffets de la rivastigmine sur la fertilité chez l’Homme sont inconnus.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La maladie d’Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradationpro­gressive des aptitudes nécessaires à la conduite ou à l’utilisation demachines. De plus, la rivastigmine peut induire une syncope ou un étatconfusionnel. De ce fait, la rivastigmine a une influence mineure à modéréesur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Parconséquent, chez les patients atteints d’une démence et traités par larivastigmine, la capacité à continuer de conduire des véhicules oud’utiliser des machines de maniement complexe, devrait être évaluéerégulière­ment par le médecin traitant.

4.8. Effets indésirables

Les réactions cutanées au site d’application (généralement unérythème d’intensité légère à modérée au site d’application) sontles effets indésirables les plus fréquents observés lors de l’utilisationdu dispositif transdermique de rivastigmine. Les autres effets indésirablesfré­quents sont de type gastro‑intestinaux, notamment des nausées et desvomissements.

Selon le système de classification par organe MedDRA, les effetsindésirables sont listés dans le Tableau 1 par ordre de fréquence observée.Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante :très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent(≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare(<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Liste tabulée des effets indésirables

Le Tableau 1 présente les effets indésirables décrits chez1 670 patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités par lesdispositifs transdermiques de rivastigmine dans le cadre d’études cliniquesrando­misées, en double aveugle, contrôlées versus placebo et versuscomparateur actif d’une durée de 24–48 semaines et provenant des donnéespost-commercialisation.

Tableau 1

*Lors d’une étude contrôlée de 24 semaines menée chez des patientsJaponais, érythème, œdème, et prurit au site d’application ont étésignalés comme « très fréquents ».

Description des effets indésirables sélectionnés

Lorsque des doses supérieures à 13,3 mg/24 h ont été utilisées dansl’étude contrôlée versus placebo ci-dessus, la fréquence des insomnies etinsuffisance cardiaque a été plus élevée qu’avec 13,3 mg/24 h ou leplacebo, ce qui semble indiquer une relation dose-effet. Mais ces effets n’ontpas été plus fréquents avec les dispositifs transdermiques de rivastigmine13,3 mg/24 h qu’avec le placebo.

Les effets indésirables suivants n’ont été observés qu’avec lesgélules et la solution buvable de rivastigmine et n’ont pas été décritsdans les études cliniques avec les dispositifs transdermiques de rivastigmine :malaise, confusion, augmentation de la sudation (fréquent) ; ulcèresduodénaux, angine de poitrine (rare) ; hémorragie gastro-intestinale (trèsrare) ; quelques cas de vomissements sévères ont été associés à unerupture de l’oesophage (indéterminée).

Irritation cutanée

Dans des études cliniques contrôlées en double aveugle, les réactions ausite d’application ont été principalement d’intensité légère àmodérée. L’incidence des réactions cutanées au site d’applicationen­trainant un arrêt de traitement a été ≤ 2,3 % chez les patients traitésavec rivastigmine dispositif transdermique. L’incidence des réactionscutanées au site d’application entraînant un arrêt de traitement a étésupérieure au sein de la population Asiatique avec respectivement 4,9 % et8,4 % chez la population Chinoise et Japonaise.

Dans deux études cliniques de 24 semaines en double aveugle, contrôléesversus placebo, les réactions cutanées ont été évaluées lors de chaquevisite à l’aide d’une échelle de cotation de l’irritation cutanée.Quand elle était observée chez des patients traités avec rivastigminedis­positif transdermique, l’irritation de la peau était principalement desévérité faible à légère. Elle a été évaluée comme sévère chez ≤2,2% des patients de ces études et chez ≤ 3,7% des patients traités avecrivastigmine dispositif transdermique dans une étude Japonaise.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La plupart des cas de surdosage accidentel avec la rivastigmine orale n’ontentraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ontpoursuivi le traitement par rivastigmine 24 heures après le surdosage.

Une toxicité cholinergique a été rapportée associé à des symptômesmusca­riniques qui ont été observés lors d’intoxications modérées tels quedes myosis, bouffées vasomotrices, troubles gastro‑intestinaux incluant desdouleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée, bradycardie,bron­chospasmes et augmentation des sécrétions bronchiques, hyperhydrose,é­missions d’urines et/ou défécations involontaires, larmoiements,hy­potensions et hypersécrétions salivaire.

Dans les cas plus sévères des effets nicotiniques pourraient se développertels que faiblesse musculaire, fasciculations, convulsions et arrêtsrespiratoires avec une possible issue fatale.

En outre après la commercialisation, des cas de vertiges, tremblements, mauxde tête, somnolence, état confusionnel, hypertension hallucinations etmalaises ont été rapportés. Des cas de surdosage survenus avec le dispositiftran­sdermique de rivastigmine résultant de mésusages/d’erreurs de dosage(application de plusieurs dispositifs transdermiques à la fois) ont étérapportés depuis sa mise sur le marché et rarement lors des essaiscliniques.

La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3,4 heures environ et ladurée de l’inhibition de l’acétylcholi­nestérase est d’environ9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, tous les dispositifstran­sdermiques de rivastigmine doivent être retirés immédiatement ; un délaide 24 heures doit être respecté avant d’appliquer un nouveau dispositiftran­sdermique. En cas de surdosage s’accompagnant de nausées et devomissements importants, des anti-émétiques pourront être utilisés.

Les autres effets indésirables feront l’objet d’un traitementsym­ptomatique si nécessaire.

En cas de surdosage massif, l’atropine peut être utilisée. Il estrecommandé d’administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d’atropine parvoie intraveineuse, puis d’ajuster les doses ultérieures en fonction de laréponse clinique. L’administration de scopolamine à titre d’antidoten’est pas recommandée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Psychoanalepti­ques,anticholi­nestérasiques, code ATC : N06DA03.

La rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyl et de labutyrylcholi­nestérase, de type carbamate : on estime qu’elle facilite laneurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation del’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le planfonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d’avoir un effet favorablesur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours dela maladie d’Alzheimer et d’une démence associée à la maladied’Alzheimer.

La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié parune liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes.Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne unediminution d’environ 40 % de l’activité de l’acétylcholi­nestérase(AChE) dans le LCR dans les 1,5 h après administration. L’activitéenzy­matique revient à son niveau initial 9 heures environ après le picd’activité inhibitrice. Chez les patients atteints d’une maladied’Alzheimer, l’inhibition de l’acétylcholi­nestérase dans le LCR par larivastigmine orale est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg deuxfois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L’inhibition del’activité de la butyrylcholines­térase dans le LCR chez 14 patientsatteints d’une maladie d’Alzheimer, traités par rivastigmine orale, étaitsimilaire à l’inhibition de l’activité de l’AChE.

Etudes cliniques dans la maladie d’Alzheimer

L’efficacité des dispositifs transdermiques de rivastigmine chez lespatients atteints de la maladie d’Alzheimer a été démontrée dans uneétude pivot de 24 semaines en double aveugle contrôlée versus placebo ainsique dans sa phase d’extension en ouvert et dans une étude de 48 semaines endouble aveugle versus comparateur actif.

Etude de 24 semaines contrôlée versus placebo

Les patients inclus dans cette étude contrôlée versus placebo avaient unscore MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et20. L’efficacité a été établie à l’aide d’échelles d’évaluationin­dépendantes et spécifiques par domaine qui ont été utilisées à desintervalles réguliers pendant la période thérapeutique de 24 semaines.

Ces outils sont l’ADAS-Cog (Alzheimer’s Di­sease Assessment Scale –Cognitive subscale, évaluation de la performance cognitive), l’ADCS-CGIC(Alzheimer’s Di­sease Cooperative Study – Clinician’s Glo­balImpression of Change, évaluation compréhensive et globale du patient par lemédecin incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) etl’ADCS-ADL (Alzheimer’s Di­sease Cooperative Study – Activities ofDaily Living, évaluation réalisée par la personne aidante des activités dela vie quotidienne telles que l’hygiène personnelle, les capacités à senourrir, s’habiller, les occupations domestiques telles que les courses, lemaintien de la capacité à s’orienter dans différents environnements ainsique l’implication dans des activités en rapport avec l’argent). Le Tableau2 présente les résultats à 24 semaines pour les trois échellesd’éva­luation.

Tableau 2

* p ≤ 0,05 versus placebo

ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter) ; LOCF = Last ObservationCarried Forward (Dernières observations rapportées)

1 Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et valeurinitiale comme covariable.

Une modification négative de l’ADAS-Cog indique une amélioration. Unemodification positive de l’ADCS-ADL indique une amélioration.

2 Sur la base du test CMH (test de van Elteren) stratifié par pays. Unscore ADCS-CGIC < 4 indique une amélioration.

Le Tableau 3 présente les résultats pour les patients de l’étude de24 semaines contrôlée versus placebo ayant obtenu une réponse cliniquesigni­ficative. Une amélioration cliniquement significative était définie àpriori comme une amélioration d’au moins 4 points sur l’échelle ADAS-Coget pas d’aggravation des scores ADCS-CGIC et ADCS-ADL.

Tableau 3

<em>p < 0,05 versus placebo </em>

Comme l’a indiqué la modélisation compartimentale, l’exposition induitepar les dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h a été similaire à celleobtenue avec une dose orale de 12 mg/jour.

Etude de 48 semaines contrôlée versus comparateur actif

Les patients inclus dans l’étude contrôlée versus comparateur actifavaient à l’inclusion un score MMSE (Mini-Mental State Examination) entre10 et 24. L’étude avait pour objectif de comparer l’efficacité dudispositif transdermique à 13,3 mg/24 h versus le dispositif transdermique à9,5 mg/24 h pendant 48 semaines de traitement en double aveugle chez despatients atteints de la maladie d’Alzheimer et qui ont présenté un déclincognitif et fonctionnel significatif après une phase de traitement en ouvertpendant 24–48 semaines tandis qu’ils étaient à la dose d’entretienqu­otidienne recommandée de 9,5 mg/24 h. Le déclin fonctionnel a étéévalué par l’investigateur et le déclin cognitif a été défini comme unediminution du score MMSE >2 points par rapport à la dernière visite oucomme une diminution >3 points par rapport au score de base.

L’efficacité a été établie en utilisant les échelles d’évaluationd’ADAS-Cog (Alzheimer’s Di­sease Assessment Scale – Cognitive subscale,évaluation de la performance cognitive) et d’ADCS-IADL(Alzheimer’s Di­sease Cooperative Study – Instrumental Activities ofDaily Living) évaluant les activités instrumentales comme le maintien d’unbudget, la préparation d’un repas, faire les courses, la capacité às’orienter dans différents environnements, la capacité à être laissé sanssurveillan­ce.Les résultats de l’étude 48 semaines pour ces deux échellesd’éva­luation sont résumés dans le Tableau 4.

IC – intervalle de confiance.

DLSM – difference in least square means (différence entre les moindrescarrés).

LOCF – Last Observation Carried Forward (dernière observationre­portée)

Résultats d’ADAS-cog: Une différence négative de la DLSM indique uneplus grande amélioration avec rivastigmine 15 cm2 qu’avec rivastigmine10 cm2.

Résultats d’ADCS-IADL: Une différence positive de la DLSM indique uneplus grande amélioration avec rivastigmine 15 cm2 qu’avec rivastigmine10 cm2.

N est le nombre de patients avec une évaluation à la base (dernierévaluation dans la phase initiale en ouvert) et avec au moins 1 évaluationul­térieure (pour la dernière observation reportée).

La DLSM, l’IC (95%) et la valeur de p sont basés sur un modèle ANCOVA(analyse de la covariance) ajusté en fonction du pays et de la valeur initialed’ADAS-cog.

* p < 0,05

Source: Etude D2340-Tableau 11–6 et Tableau 11–7

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec larivastigmine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans letraitement des démences liées à la maladie d’Alzheimer (voir rubrique4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’absorption de la rivastigmine libérée par les dispositifstran­sdermiques de rivastigmine est lente. Après la première dose, desconcentrations plasmatiques détectables sont observées après 0,5 à1 heure. La Cmax est atteinte au bout de 10 à 16 heures. Après le pic, lesconcentrations plasmatiques diminuent lentement pendant la périoded’appli­cation de 24 heures restante. En cas de doses répétées (comme àl’état d’équilibre), après qu’un dispositif transdermique neuf aitété appliqué, les concentrations plasmatiques commencent par diminuerlentement pendant 40 minutes en moyenne, jusqu'à ce que l’absorption àpartir du nouveau dispositif transdermique soit plus rapide quel’élimination, puis les concentrations plasmatiques s’élèvent à nouveaupour atteindre un nouveau pic après 8 heures environ.

A l’état d’équilibre, les concentrations résiduelles représententenviron 50 % des concentrations maximales, contrairement à l’administrati­onorale, avec laquelle les concentrations sont pratiquement nulles entre lesprises. Bien que cela soit moins prononcé qu’avec la formulation orale,l’exposition à la rivastigmine (Cmax et ASC) est augmentée de façonsur-proportionnelle (multiplication par 2,6 et 4.9) en passant de 4,6 mg/24 hà 9,5 mg/24 h et 13.3 mg/24 h respectivement. L’indice de fluctuation (IF),qui mesure la différence relative entre les concentrations maximales etrésiduelles ((Cmax-Cmin)/Cmoyen), a été respectivement de 0,58 pour lesdispositifs transdermiques de rivastigmine 4,6 mg/24 h et 0,77 pour lesdispositifs transdermiques de rivastigmine 9,5 mg/24 h et 0,72 pour lesdispositifs transdermiques de rivastigmine 13,3 mg/24 h, ce qui démontre unefluctuation beaucoup moins importante entre les concentrations résiduelles etmaximales qu’avec la formulation orale (IF = 3,96 [6 mg/jour] et 4,15 [12mg/jour]).

La dose de rivastigmine libérée par le dispositif transdermique sur24 heures (mg/24 h) ne peut directement être égalée à la quantité (mg) derivastigmine contenue dans la gélule en ce qui concerne la concentration­plasmatique sur 24 heures.

Après une dose unique, la variabilité interindividuelle des paramètresphar­macocinétiques de la rivastigmine (normalisés à la dose/kg de poidscorporel) a été de 43 % (Cmax) et 49 % (ASC0–24h) avec l’administrati­ontransdermiqu­e, versus 74 % et 103 % respectivement avec la forme orale. Dansune étude à l’état d’équilibre menée chez des patients atteints de lamaladie d’Alzheimer, la variabilité interindividuelle a été de 45 % (Cmax)et 43 % (ASC0–24h) au maximum après l’utilisation du dispositiftran­sdermique et 71 % et 73 % respectivement après l’administration de laforme orale.

Il a été observé une relation entre l’exposition au médicament àl’état d’équilibre (rivastigmine et son métabolite NAP226–90) et lepoids corporel chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Parrapport à un patient pesant 65 kg, les concentrations de rivastigmine àl’état d’équilibre chez un patient de 35 kg sont multipliées par deuxenviron, alors que chez un patient pesant 100 kg, elles seront divisées pardeux environ. En raison de l’effet du poids sur l’exposition au médicament,une prudence particulière s’impose pendant la période d’augmentation deposologie chez les patients d’un poids très faible (voir rubrique 4.4).

L’exposition (ASC͚¥) à la rivastigmine (et à son métaboliteNAP226–90) a été plus élevée lorsque le dispositif transdermique étaitappliqué sur le haut du dos, la poitrine ou le haut du bras, et environ 20 à30 % plus faible lorsqu’il était appliqué sur l’abdomen ou la cuisse.

Il n’a pas été observé d’accumulation plasmatique significative de larivastigmine ou de son métabolite NAP226–90 chez les patients atteints de lamaladie d’Alzheimer, à l’exception des concentrations plasmatiques qui ontété plus élevées le deuxième jour de traitement par le dispositiftran­sdermique que le premier jour.

La liaison de la rivastigmine aux protéines est faible (approximative­ment40 %). Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et sonvolume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.

La rivastigmine est fortement et rapidement métabolisée ; la demi-vied’élimination apparente dans le plasma est d’environ 3,4 heures après leretrait du dispositif transdermique. L’élimination est limitée par lavitesse d’absorption (phénomène de « flip-flop »), ce qui explique le t1/2plus long observé avec le dispositif transdermique (3,4 h) par rapport à uneadministration orale ou intraveineuse (1,4 à 1,7 h). La rivastigmine estmétabolisée essentiellement par hydrolyse en son métabolite NAP226–90 parl’acétylcho­linestérase. In vitro, ce métabolite n’exerce qu’uneinhibition minime de l’acétyl‑choli­nestérase (< 10 %).

Les résultats des études in vitro indiquent qu’aucune interactionphar­macocinétique n’est attendue avec les médicaments métabolisés par lesiso-enzymes des cytochromes suivants : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9,CYP2C8, CYP2C19, ou CYP2B6. Les résultats des études effectuées chezl’animal indiquent que les principales isoenzymes du cytochrome P450 neparticipent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. Laclairance plasmatique totale de la rivastigmine est d’environ 130 litres/haprès une dose intraveineuse de 0,2 mg et elle n’est plus que de70 litres/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg, ce qui concorde avec sapharmacocinétique sur-proportionnelle non linéaire due à la saturation de sonélimination.

Le rapport des ASC¥ métabolite/molécule mère est d’environ 0,7 aprèsl’ap­plication du dispositif transdermique versus 3,5 aprèsl’ad­ministration orale, ce qui indique un métabolisme beaucoup plus faibleaprès l’administration dermique qu’après l’administration orale. Laquantité de NAP226–90 formée après l’application du dispositiftran­sdermique est plus faible, probablement du fait de l’absence demétabolisme présystémique (métabolisme de premier passage hépatique),con­trairement à l’administrati­on orale.

La rivastigmine inchangée est retrouvée sous forme de traces dans lesurines ; l’excrétion urinaire est la voie principale d’élimination desmétabolites après l’application du dispositif transdermique. Aprèsadministration orale de 14C -rivastigmine, l’élimination rénale est rapideet pratiquement complète (> 90 %) en 24 heures. Moins de 1 % de la doseadministrée est éliminée dans les selles.

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l’utilisation denicotine augmente la clairance orale de la rivastigmine de 23 % chez lespatients présentant une maladie d’Alzheimer (n = 75 fumeurs et549 non-fumeurs) suite à une prise orale de gélules de rivastigmine à desdoses allant jusqu’à 12 mg/jour.

L’âge n’a pas eu d’effet sur l’exposition à la rivastigmine chezdes patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités par les dispositifstran­sdermiques de rivastigmine.

Il n’a pas été mené d’étude avec les dispositifs transdermiques derivastigmine chez des sujets présentant une insuffisance hépatique. Aprèsadministration orale chez des sujets atteints d’insuffisance hépatiquelégère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatiquenormale, la Cmax de la rivastigmine est augmentée d’environ 60 % et l’ASCest plus que doublée.

Après une dose unique de 3 mg ou 6 mg par voie orale, la clairance oralemoyenne de rivastigmine était approximativement de 46 à 63 % plus basse chezles patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (n =10, score de Child-Pugh de 5 à 12, prouvé par biopsie) que chez les sujetssains (n = 10).

Il n’a pas été mené d’étude avec les dispositifs transdermiques derivastigmine chez des sujets présentant une insuffisance rénale. Sur la based’une analyse de la population, la clairance de la créatinine n’a montréaucun effet évident sur les concentrations à l’état d’équilibre de larivastigmine ou de ses métabolites.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale (voir section 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité à doses orales et topiques répétées réaliséeschez la souris, le rat, le chien et le mini-porc ont uniquement révélé deseffets associés à une action pharmacologique exagérée. Il n'a pas étéidentifié d’organe cible pour la toxicité. Dans les études animales,l’ad­ministration orale et topique a été limitée en raison de lasensibilité des modèles animaux utilisés.

La rivastigmine n'est pas mutagène dans une batterie standard de tests invitro et in vivo, excepté dans un test d’aberrations chromosomiques sur deslymphocytes périphériques humains à des doses représentant 104 foisl’expo­sition clinique attendue. Le résultat du test in vivo du micronoyau aété négatif. Le métabolite majeur NAP226–90 n’a pas non plus montré depotentiel génotoxique.

Aucun signe de carcinogénicité n’a été mis en évidence dans lesétudes à doses orales et topiques chez la souris et dans une étude à dosesorales chez le rat à la dose maximale tolérée. L’exposition à larivastigmine et à ses métabolites a été à peu près équivalente à celleobservée chez l’homme aux doses maximales de rivastigmine sous forme degélules et de dispositifs transdermiques.

Chez l’animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et estexcrétée dans le lait. Les études menées par voie orale chez les rates etles lapines gravides n’ont pas mis en évidence de potentiel tératogène dela rivastigmine. Dans les études par administration orale chez les rats mâleset femelles, aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observésur la fertilité ou la capacité de reproduction chez la génération parent ouchez la progéniture des parents. Il n’a pas été mené d’étudesderma­tologiques spécifiques chez les animaux gravides.

Les dispositifs transdermiques de rivastigmine n’ont pas induit dephototoxicité et sont considérés comme non allergènes. Dans d’autresétudes de toxicité dermique, il a été observé un léger effet irritant surla peau des animaux de laboratoire, y compris des témoins. Cela pourraitindiquer que les dispositifs transdermiques de rivastigmine peuvent induire unérythème léger chez les patients.

Un léger potentiel d’irritation de l’œil/de la muqueuse de larivastigmine a été identifié dans une étude menée chez le lapin. Lespatients et/ou les aidants doivent donc éviter de se toucher les yeux aprèsavoir manipulé le dispositif transdermique (voir rubrique 4.4).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Film

Film de polyester.

Film de polyester recouvert de fluoropolymère.

Matrice délivrant la substance active

Adhésif acrylique, copolymères d’acrylatespo­ly(butylmétha­crylate-méthyl-méthacrylate).

Matrice adhésive

Matrice silicone adhésive.

Encre d’impression noire

Résines, cires, noir de carbone, additifs.

6.2. Incompati­bilités

Afin d’éviter toute interférence avec les propriétés adhésives dudispositif transdermique, aucune crème, lotion ou poudre ne doit êtreappliquée sur la zone cutanée où le médicament est collé.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Conserver le dispositif transdermique dans son sachet jusqu’àutilisation.

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservationcon­cernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Conditionnement primaire

Le sachet de sécurité enfant est composé d’un matériau multilaminépa­pier/polyéthylène téréphtalate/a­luminium/poly­acrylonitrile.

Chaque sachet contient un dispositif transdermique.

Emballage extérieur

Les sachets sont conditionnés dans une boîte.

Les dispositifs transdermiques sont disponibles en boîtes de 7, 30, 60 et90 sachets.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les dispositifs transdermiques usagés doivent être pliés en deux, faceadhésive à l’intérieur, replacés dans le sachet d’origine et éliminésen toute sécurité et hors de la portée et de la vue des enfants. Tous lesdispositifs transdermiques usagés ou inutilisés doivent être éliminésconfor­mément à la réglementation en vigueur ou rapportés à lapharmacie.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 280 023 6 5 : 7 sachets (papier/polyét­hylènetéréphta­late/aluminium/ polyacrylonitrile) de 1 dispositiftran­sdermique.

· 34009 280 024 2 6 : 30 sachets (papier/polyét­hylènetéréphta­late/aluminium/ polyacrylonitrile) de 1 dispositiftran­sdermique.

· 34009 587 181 1 3 : 60 sachets (papier/polyét­hylènetéréphta­late/aluminium/ polyacrylonitrile) de 1 dispositiftran­sdermique.

· 34009 587 182 8 1 : 90 sachets (papier/polyét­hylènetéréphta­late/aluminium/ polyacrylonitrile) de 1 dispositiftran­sdermique.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes enneurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplômed’études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecinsspéci­alistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacitéde gérontologie.

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