RIVASTIGMINE EG 1,5 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RIVASTIGMINE EG 1,5 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rivastigmine (sous forme d’hydrogénotartrate derivastigmine)­.............­.............­.............­.............1,5 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : chaque gélule contient 58,90 mg delactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Poudre blanc cassé à jaunâtre dans des gélules de taille 2 à têtejaune et corps jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères dela maladie d’Alzheimer.

· Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévèresd’une démence chez les patients atteints de maladie de Parkinsonidio­pathique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayantl’expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de lamaladie d’Alzheimer ou d’une démence associée à la maladie de Parkinson.Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Le traitement par larivastigmine ne doit être entrepris que si un proche peut s’assurerrégu­lièrement de la prise du médicament par le patient.

La rivastigmine sera administrée en deux prises quotidiennes, le matin et lesoir au moment des repas. Les gélules doivent être avalées entières.

1,5 mg deux fois par jour.

La dose initiale est de 1,5 mg 2 fois par jour. Si cette posologie est bientolérée pendant au moins deux semaines de traitement, elle peut êtreaugmentée à 3 mg 2 fois par jour. Une augmentation ultérieure de la dose à4,5 mg 2 fois par jour puis à 6 mg 2 fois par jour sera envisagée, sousréserve d’une tolérance satisfaisante de chaque posologie après au moinsdeux semaines de traitement à chaque palier posologique.

En cas de survenue d’effets indésirables (par exemple : nausées,vomis­sements, douleurs abdominales, perte d’appétit), d’une perte de poidsou d’une aggravation des symptômes extrapyramidaux (par exemple :tremblements) chez les patients atteints d’une démence associée à lamaladie de Parkinson au cours du traitement, ceux-ci peuvent régresser sil’on supprime une ou plusieurs prises. En cas de persistance de ces effetsindésirables, la posologie quotidienne devra revenir temporairement à laposologique quotidienne antérieure bien toléré, ou le traitement pourra êtrearrêté.

La dose efficace est de 3 à 6 mg 2 fois par jour ; afin de garantir uneefficacité thérapeutique maximale, il convient de maintenir les patients àleur dose maximale tolérée. La dose maximale quotidienne recommandée est de6 mg 2 fois par jour.

Le traitement d’entretien peut être poursuivi aussi longtemps qu’unbénéfice thérapeutique existe pour le patients. Par conséquent, lebénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement,spé­cialement chez les patients traités par des doses inférieures à 3 mg2 fois par jour. Si après 3 mois de traitement à la dose d’entretien, lessymptômes liés à la démence du patient ne sont pas favorablement modifiés,le traitement devrait être arrêté. L’arrêt du traitement doit être aussienvisagé lorsqu’il est évident qu’il n’y a plus de bénéficethéra­peutique.

La réponse individuelle à la rivastigmine ne peut être anticipée.Cepen­dant, un effet supérieur du traitement a été observé chez les patientsatteints d’une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. Defaçon similaire, un effet plus important a été observé chez les patientsatteints de la maladie de Parkinson avec des hallucinations visuelles (voirrubrique 5.1).

L’effet du traitement n’a pas été étudié au-delà de 6 mois dans lesétudes contrôlées versus placebo.

Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il devra êtrerepris à 1,5 mg 2 fois par jour. L’ajustement posologique doit ensuiteêtre réalisé comme indiqué ci-dessus.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée.

Cependant, en raison d’une augmentation de l’exposition au produit chezces patients, les recommandations d’ajustement posologique en fonction de latolérance individuelle doivent être étroitement suivies, puisque les patientsprésentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative­pourraient présenter davantage d’effets indésirables dose-dépendants. Lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas étéétudiés, cependant, les gélules de rivastigmine peuvent être utilisées chezcette population de patients à condition qu’une surveillance étroite soitmise en place (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de la rivastigmine dans la populationpédi­atrique dans le traitement de la maladie d'Alzheimer.

4.3. Contre-indications

L’utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez les patientsprésentant une hypersensibilité à la substance active, rivastigmine, auxautres dérivés des carbamates ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

Antécédents de réactions au site d'application suggérant une dermatiteallergique de contact avec le dispositif transdermique de rivastigmine (voirrubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’incidence et la sévérité des effets indésirables augmententgéné­ralement avec l’augmentation des posologies. Si le traitement estinterrompu pendant plus de trois jours, il devra être réinstauré à 1,5 mg2 fois par jour afin de limiter l’apparition d’effets indésirables (parexemple : vomissements).

Des réactions cutanées au site d’application peuvent survenir avec ledispositif transdermique de rivastigmine et sont généralement d’intensitélégère à modérée. Ces réactions ne sont pas à elles seules un signe desensibilisation. Cependant, l’utilisation du dispositif transdermique derivastigmine peut conduire à une dermatite allergique de contact.

Une dermatite allergique de contact doit être suspectée si les réactionsau site d’application se propagent au-delà de la taille du dispositiftran­sdermique, s’il y a un signe de réaction locale plus intense (ex.aggravation de l’érythème, œdème, papules, vésicules) et si lessymptômes ne s’améliorent pas significativement dans les 48 heures suivantle retrait du dispositif transdermique. Dans ces cas, le traitement doit êtreinterrompu (voir rubrique 4.3).

Les patients développant des réactions au site d’application suggérantune dermatite allergique de contact au dispositif transdermique de rivastigmineet qui nécessitent encore un traitement par rivastigmine doivent changer pourla rivastigmine orale uniquement après un test allergique négatif et soussurveillance médicale étroite. Il est possible que certains patients sensiblesà la rivastigmine suite à une exposition au dispositif transdermique derivastigmine ne puissent prendre de rivastigmine sous aucune forme.

Après commercialisation de la rivastigmine, il y a eu de rares cas depatients ayant présenté des dermatites allergiques (disséminées) lors del’administration de rivastigmine quelle que soit la voie d’administrati­on(orale, transdermique). Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voirrubrique 4.3).

Les patients et les personnes aidantes doivent être informés enconséquence.

Ajustement posologique : des effets indésirables (tels que hypertension ethallucinations chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer etaggravation des symptômes extrapyramidaux, en particulier tremblements, chezles patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson) ontété observés à la suite d’une augmentation de la dose. Ces effets peuventdisparaître après une diminution de la dose. Dans d’autres cas,l’adminis­tration de la rivastigmine a été interrompue (voirrubrique 4.8).

Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, etdiarrhées sont dose-dépendants, et peuvent survenir particulièrement lors del’instauration du traitement et/ou de l’augmentation posologique (voirrubrique 4.8). Ces effets indésirables surviennent plus particulièrement chezles femmes. Les patients montrant des signes ou des symptômes dedéshydratation résultant de vomissements ou de diarrhées prolongés, sireconnus et pris en charge rapidement, peuvent être traités par des solutionsde réhydratation par voie intraveineuse et une diminution de la dose ou unarrêt du traitement. La déshydratation peut avoir de graves conséquences.

Les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer peuvent perdre du poids.Les inhibiteurs de la cholinestérase, rivastigmine y compris, ont étéassociés à des pertes de poids chez ces patients. Durant le traitement, lepoids des patients doit être surveillé.

En cas de vomissements sévères associés au traitement par la rivastigmine,les doses doivent être ajustées de manière appropriée, comme recommandé àla rubrique 4.2. Quelques cas de vomissements sévères ont été associés àune rupture de l’œsophage (voir rubrique 4.8). De tels événements sontapparus en particulier après des augmentations de la dose ou avec des dosesélevées de rivastigmine.

La rivastigmine peut provoquer une bradycardie qui constitue un facteur derisque d’apparition de torsades de pointes, principalement chez les patientsayant des facteurs de risque. La prudence est recommandée chez les patientsayant un risque élevé de développer des torsades de pointes ; par exemple,ceux souffrant d’une insuffisance cardiaque décompensée, d’un infarctus dumyocarde récent, d’une bradyarythmie, d’une prédisposition àl’hypokaliémie ou à l’hypomagnésémie ou en cas d’utilisation­concomitante avec des médicaments connus pour induire un allongement del’intervalle QT et/ou des torsades de pointes (voir rubriques4.5 et 4­.8).

La rivastigmine sera utilisée avec prudence chez les patients présentantune maladie du nœud sinusal ou des troubles de la conduction cardiaque (blocsino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire) (voir rubrique 4.8).

La rivastigmine est susceptible d’augmenter la sécrétion des acidesgastriques. Une surveillance s’impose chez les patients présentant un ulcèregastrique ou duodénal en poussée, ou chez les patients prédisposés auxulcères.

Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avecprécaution en cas d’antécédents d’asthme ou de bronchopneumo­pathieobstruc­tive.

Les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver une rétention urinaire etdes convulsions. La prudence est recommandée lors du traitement de patientsprédisposés à de telles maladies.

L’utilisation de la rivastigmine chez les patients au stade sévère de lamaladie d’Alzheimer ou d’une démence associée à la maladie de Parkinson,ou souffrant d’autres types de démences ou d’autres formes de troubles dela mémoire (par exemple, déclin cognitif lié à l’âge) n’a pas étéétudiée, et par conséquent son utilisation dans cette population de patientsn’est pas recommandée.

Comme les autres cholinomimétiques, la rivastigmine peut exacerber ouinduire des symptômes extrapyramidaux. Une aggravation (incluant bradykinésie,dys­kinésie, troubles de la marche) et une augmentation de l’incidence ou del’intensité des tremblements ont été observées chez les patients atteintsd’une démence associée à la maladie de Parkinson (voir rubrique 4.8). Cesévénements ont conduit à l’arrêt de la rivastigmine dans certains cas (parexemple arrêts dus aux tremblements : 1,7 % avec la rivastigmine vs 0 % avecplacebo). Une surveillance clinique de ces effets indésirables estrecommandée.

Les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquementsig­nificative pourraient présenter davantage d’effets indésirables (voirrubriques 4.2 et 5.2). Les recommandations d'ajustement posologique en fonctionde la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies. Les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés.Cependant, la rivastigmine peut être utilisée chez ces patients et unesurveillance étroite est nécessaire.

Les patients pesant moins de 50 kg peuvent présenter davantage d’effetsindési­rables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter le traitement àcause de ces effets indésirables.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En tant qu’inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peutpotentialiser les effets myorelaxants analogues de la succinylcholine au coursd’une anesthésie. Le choix des agents anesthésiants doit être effectuéavec précaution. Des ajustements posologiques ou un arrêt temporaire dutraitement peuvent être envisagés si nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques et de ses possibles effetsadditifs, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément àd’autres cholinomimétiques. La rivastigmine pourrait interférer avecl’activité des anticholinergiques (par exemple : oxybutynine,tol­térodine).

Des effets additifs conduisant à une bradycardie (pouvant entraîner unesyncope) ont été rapportés avec l'utilisation concomitante de différentsbêta­bloquants (y compris l'aténolol) et de rivastigmine. Les bêtabloquantscar­diovasculaires devraient être associés au risque le plus élevé,toutefois, des notifications ont également été reçues chez les patientsutilisant d'autres bêtabloquants. Par conséquent, une attention particulièredoit être portée lorsque la rivastigmine est associée à des bêtabloquantsainsi qu’à d'autres agents bradycardisants (par exemple, les produitsantia­rythmiques de classe III, les antagonistes des canaux calciques, lesglycosides digitaliques, la pilocarpine).

Puisque la bradycardie constitue un facteur de risque d’apparition detorsades de pointes, une attention particulière doit être portée et unesurveillance clinique (ECG) peut être nécessaire lorsque la rivastigmine estassocié avec des médicaments favorisant l’apparition de torsades de pointestels que les antipsychotiques, à savoir certaines phénothiazines(chlor­promazine, lévomépromazine), les benzamides (sulpiride, sultopride,ami­sulpride, tiapride, véralipride), pimozide, halopéridol, dropéridol,ci­sapride, citalopram, diphémanil, érythromycine intraveineuse, halofantrine,mi­zolastine, méthadone, pentamidine et moxifloxacine.

Des études menées chez des volontaires sains n’ont pas mis en évidenced’inte­raction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, lawarfarine, le diazépam ou la fluoxétine. L’administration de la rivastigminen’a pas d’incidence sur l’allongement du temps de prothrombine observésous warfarine. L’administration simultanée de rivastigmine et de digoxinen’a pas entraîné d’effet indésirable sur la conduction cardiaque.

Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine, des interactionsmé­dicamenteuses métaboliques paraissent improbables, bien qu’elle soitsusceptible d’inhiber le métabolisme d’autres médicaments métaboliséspar la butyrylcholines­térase.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Chez les femelles gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites traversentle placenta. Chez l’Homme, il n’existe pas de données concernant le passagede la rivastigmine à travers le placenta. Il n’existe pas de données surl’utilisation de la rivastigmine chez la femme enceinte. Au cours d’étudespéri/pos­tnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée degestation a été observée. La rivastigmine ne doit pas être utilisée sauf encas de nécessité clairement définie.

Chez l’animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Chez l’Homme,il n’existe pas de données concernant le passage de la rivastigmine dans lelait maternel. En conséquence, les femmes traitées par la rivastigmine nedoivent pas allaiter.

Aucun effet néfaste sur la fertilité ou la fonction de reproduction n'aété observé chez le rat (voir rubrique 5.3). Les effets de la rivastigminesur la fertilité chez l’Homme sont inconnus.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La maladie d’Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradationpro­gressive des aptitudes nécessaires à la conduite ou à l’utilisation demachines. De plus, la rivastigmine peut induire des étourdissements et unesomnolence, principalement à l’instauration du traitement ou lors del’augmentation posologique. Par conséquent, chez les patients atteints de lamaladie d’Alzheimer traités par la rivastigmine, la capacité à continuer deconduire des véhicules ou d‘utiliser des machines de maniement complexe doitêtre évaluée régulièrement par le médecin traitant.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sontgastro-intestinaux, incluant nausées (38 %) et vomissements (23 %), enparticulier pendant la phase d’ajustement posologique. Dans les étudescliniques, il a été observé que les femmes étaient plus susceptibles que leshommes de présenter des troubles gastro-intestinaux et une perte de poids.

Selon le système de classification par organe MedDRA, les effetsindésirables sont listés dans le tableau 1 et dans le tableau 2 par ordre defréquence observée. Les catégories de fréquence sont définies selon laconvention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, <1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants, listés dans le tableau 1 ci-dessous, ontété rapportés chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer ettraités par la rivastigmine.

Tableau 1

Des effets indésirables supplémentaires ont été observés avec lesdispositifs transdermiques contenant de la rivastigmine : état confusionnel,py­rexie, appétit diminué, incontinence urinaire (fréquent), hyperactivitép­sychomotrice (peu fréquent), érythème, urticaire, vésicules, dermatiteallergique (fréquence indéterminée).

Le tableau 2 montre les effets indésirables observés au cours d'étudescliniques menées chez des patients atteints de démence associée à la maladiede Parkinson et traités par les gélules de rivastigmine.

Tableau 2

L’effet indésirable supplémentaire suivant a été observé dans uneétude menée chez des patients atteints d’une démence associée à lamaladie de Parkinson et traités par les dispositifs transdermiques derivastigmine : agitation (fréquent).

Le tableau 3 liste le nombre et le pourcentage de patients observés pendantl’étude clinique spécifique, conduite pendant 24 semaines, sur larivastigmine administrée à des patients atteints de démence associée à lamaladie de Parkinson avec des effets indésirables prédéfinis qui pourraientêtre le reflet d’une aggravation des symptômes parkinsoniens.

Tableau 3

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

La plupart des cas de surdosage accidentel n’ont entraîné aucunesymptoma­tologie, ou aucun symptôme clinique et presque tous les patients ontpoursuivi le traitement par rivastigmine pendant 24 heures après lesurdosage.

Une toxicité cholinergique a été signalée associée à des symptômesmusca­riniques qui ont été observés lors d’intoxications modérées, telsque myosis, bouffées vasomotrices, troubles gastro-intestinaux incluant desdouleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée, bradycardie,bron­chospasme et augmentation des sécrétions bronchiques, hyperhidrose,é­missions d’urine et/ou défécations involontaires, larmoiements,hy­potension et hypersécrétion salivaire.

Dans les cas les plus sévères, des effets nicotiniques pourraient survenirtels que faiblesse musculaire, fasciculations, convulsions et arrêtsrespiratoires avec une possible issue fatale.

De plus, des cas de vertiges, de tremblements, de céphalées, de somnolence,d’état confusionnel, d’hypertension, d’hallucinations et de malaise ontété rapportés après la commercialisation.

La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 1 heure environ et ladurée de l’inhibition de l’acétylcholi­nestérase est d’environ9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, il est donc recommandé desuspendre l’administration de rivastigmine pendant les 24 heures suivantes.En cas de surdosage s’accompagnant de nausées et de vomissements importants,des antiémétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirablesferont l’objet d’un traitement symptomatique si nécessaire.

En cas de surdosage massif, l’atropine peut être utilisée. Il estrecommandé d’administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d’atropine parvoie intraveineuse, puis d’ajuster les doses ultérieures en fonction de laréponse clinique. L’administration de scopolamine comme antidote n’est pasrecommandée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : psychoanalepti­ques,anticholi­nestérasiques, code ATC : N06DA03.

La rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyl et de labutyrylcholi­nestérase, de type carbamate : on estime qu’elle facilite laneurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation del’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le planfonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d’avoir un effet favorablesur les déficits cognitifs dépendant de ces voies cholinergiques au cours dela maladie d’Alzheimer et d’une démence associée à la maladie deParkinson.

La rivastigmine interagit avec les enzymes cibles en formant un complexe liépar une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire desenzymes. Chez de jeunes hommes sains, une dose de 3 mg par voie orale entraineune diminution d’environ 40 % de l’activité del’acétylcho­linestérase (AChE) dans le LCR dans l’heure et demie aprèsadministra­tion. L’activité enzymatique revient à son niveau initial9 heures environ après le pic d’activité inhibitrice. Chez les patientsatteints de la maladie d’Alzheimer, l’inhibition del’acétylcho­linestérase dans le LCR par la rivastigmine a étédose-dépendante jusqu’à une posologie de 6 mg 2 fois par jour, qui a étéla dose maximale étudiée. L’inhibition de l’activité de labutyrylcholi­nestérase dans le LCR chez 14 patients atteints de la maladied’Alzheimer, traités par rivastigmine, a été similaire à l’inhibition del’activité de l’AChE.

L’efficacité de la rivastigmine a été établie à l’aide de troisoutils d’évaluation indépendants et spécifiques, chacun d’un domaineparticulier, qui ont été utilisés à des intervalles réguliers au cours depériodes de traitement de 6 mois. Ces outils comprennent l’ADAS-Cog(Alzheimer’s Di­sease Assessment Scale – Cognitive subscale, une mesurede la performance cognitive), la CIBIC-Plus (Clinician’s In­terview BasedImpression of Change-Plus, une évaluation globale du patient par le médecinincluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et la PDS(Progressive Deterioration Scale, une évaluation réalisée par la personneaidante des activités de la vie quotidienne, incluant l’hygiène personnelle,l’au­tonomie, notamment se nourrir, s’habiller, les occupations domestiquestelles que les courses, le maintien de la capacité à s’orienter dansdifférents environnements ainsi que l’implication dans des activités enrapport avec l’argent, etc.).

Les patients étudiés présentaient un score MMSE (Mini-Mental StateExamination, examen de l’état mental de Folstein) compris entre10 et 24.

Les résultats pour les patients répondeurs cliniques, obtenus en regroupantdeux études réalisées à doses variables parmi les trois essais pivotsmulticen­triques de 26 semaines menés chez des patients présentant une maladied’Alzheimer légère à modérée, sont rassemblés dans le tableau4 ci-dessous. Une amélioration cliniquement significative dans ces études aété définie a priori par une amélioration d’au moins 4 points del’échelle ADAS-Cog, une amélioration de l’échelle CIBIC-Plus ou uneamélioration d’au moins 10 % de la PDS.

De plus, une définition a posteriori du caractère répondeur est égalementfournie dans ce tableau. La définition secondaire du caractère répondeurnéces­sitait une amélioration de 4 points ou plus de l’ADAS-Cog sansaggravation des CIBIC-Plus et PDS. Selon cette définition, la dose quotidiennemoyenne pour les répondeurs dans le groupe des posologies comprises entre 6 et12 mg a été de 9,3 mg. Il est important de noter que les échellesutilisées dans cette indication varient et que les comparaisons directes desrésultats entre différents agents thérapeutiques sont sans valeur.

Tableau 4

p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001

**** Last Observation Carried Forward (dernière observation rapportée)

L’efficacité de la rivastigmine dans la démence associée à la maladiede Parkinson a été démontrée dans une étude pivot de 24 semaines,mul­ticentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo ainsi que dans saphase d’extension en ouvert de 24 semaines. Les patients inclus dans cetteétude avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre10 et 24. L’efficacité a été établie à l’aide de deux échellesindépen­dantes qui ont été utilisées à des intervalles réguliers au coursd’une période de 6 mois de traitement comme le montre le tableau5 ci-dessous : l’ADAS-Cog, une mesure des fonctions cognitives et la mesureglobale, l’ADCS-CGIC (Alzheimer’s Di­sease CooperativeStudy-Clinician’s Global Impression of Change, Etude de coopération sur lamaladie d’Alzheimer – impression globale de changement du clinicien).

Tableau 5

1 Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Coginitiale comme covariable. Une différence positive indique uneamélioration.

2 Valeurs moyennes présentées par convenance, analyse catégorielleré­alisée sur le test Van Elteren ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter);RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d’essais et reconvoqués) ; LOCF :Last Observation Carried Forward (dernière observation rapportée).

Bien que l’effet du traitement ait été démontré dans la totalité de lapopulation de l’étude, les données suggéraient qu’un effet supérieur dutraitement par rapport au placebo a été observé chez les patients atteintsd’une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façonsimilaire, un effet plus important a été observé chez les patients avec deshallucinations visuelles (voir tableau 6).

Tableau 6

1 Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Coginitiale comme covariable. Une différence positive indique uneamélioration.

ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter); RDO : Retrieved Drop Outs(patients sortis d’essais et reconvoqués).

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecrivastigmine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans letraitement des démences liées à la maladie d’Alzheimer et dans letraitement des démences chez des patients atteints de maladie de Parkinsonidio­pathique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usagepédiatri­que).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic deconcentration plasmatique est atteint au bout d’une heure environ. En raisonde l’interaction de la rivastigmine avec l’enzyme cible, l’augmentation dela biodisponibilité est environ 1,5 fois supérieure à celle attendue lors del’augmentation des doses. La biodisponibilité absolue aprèsl’adminis­tration d’une dose de 3 mg est d’environ 36 ± 13 %. La prisede rivastigmine simultanément avec la nourriture ralentit la vitessed’absorption (Tmax) d’environ 90 minutes, diminue la concentration­plasmatique maximale (Cmax) et augmente l’aire sous la courbe (ASC)d’environ 30 %.

La liaison de la rivastigmine aux protéines est approximativement de 40 %.Elle traverse facilement la barrière hématoencéphalique et son volume dedistribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.

La rivastigmine fait l’objet d’une biotransformation très importante etrapide (demi-vie plasmatique d’une heure environ), essentiellement parhydrolyse en son métabolite décarbamylé grâce à la cholinestérase. Invitro, ce métabolite n’exerce qu’une inhibition minime del’acétylcho­linestérase (< 10 %).

Selon des études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique n’estattendue avec les médicaments métabolisés par les isoenzymes des cytochromessuivants : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, ou CYP2B6.Les résultats des études effectuées chez l’animal indiquent que lesprincipales isoenzymes du cytochrome P450 ne participent que de façon mineureau métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de larivastigmine est approximativement de 130 l/h après une dose intraveineuse de0,2 mg et n’est plus que de 70 l/h après une dose intraveineuse de2,7 mg.

La rivastigmine non métabolisée n’est pas retrouvée dans les urines ;l’excrétion rénale est la voie principale d’élimination des métabolites.Après l’administration de 14C-rivastigmine, l’élimination rénale estrapide et pratiquement complète (> 90 %) en 24 heures. Moins de 1 % de ladose administrée est éliminée dans les selles. Il n’y a pasd’accumulation de la rivastigmine ou de son métabolite décarbamylé chez lespatients atteints de la maladie d’Alzheimer.

Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que l’utilisationde nicotine augmente la clairance orale de rivastigmine de 23 % chez lespatients présentant une maladie d’Alzheimer (n = 75 fumeurs et 549 nonfumeurs) suite à une prise orale de gélules de rivastigmine à des dosesallant jusqu’à 12 mg/jour.

Bien que biodisponibilité de la rivastigmine soit plus élevée chez lespersonnes âgées que chez les jeunes volontaires sains, les études menéeschez des patients présentant une maladie d’Alzheimer et âgés de 50 à92 ans n’ont pas mis en évidence de modification de la biodisponibili­téavec l’âge.

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modéréecompara­tivement à des sujets à fonction hépatique normale, la Cmax derivastigmine est augmentée d’environ 60 % et l’ASC est plus quedoublée.

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, la Cmax etl’ASC de la rivastigmine sont plus que doublées par rapport à des sujets àfonction rénale normale. Par contre, chez l’insuffisant rénal sévère,aucune modification de la Cmax ou de l’ASC n’a été observée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité après administration répétée réalisées chez lerat, la souris et le chien n’ont révélé que des effets associés à uneaction pharmacologique exagérée. Il n’a pas été identifié d’organecible pour la toxicité. Aucune marge de sécurité pour l’exposition chezl’Homme n’a pu être obtenue au cours des études chez l’animal en raisonde la sensibilité des modèles animaux utilisés.

La rivastigmine n’a pas montré de mutagénicité dans une batteriestandard de tests in vitro et in vivo, sauf dans un test d’aberrationschro­mosomiques sur des lymphocytes périphériques humains à des doses104 fois supérieures aux doses maximales utilisées en clinique. Le résultatdu test in vivo du micronoyau a été négatif. Le métabolite majeurNAP226–90 n’a pas non plus montré de potentiel génotoxique.

Aucun caractère de carcinogénicité n’a été retrouvé dans les étudesmenées chez la souris et le rat à la dose maximale tolérée maisl’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites a été plus faible quecelle observée chez l’Homme. Rapportée à la surface corporelle,l’ex­position à la rivastigmine et à ses métabolites a étéapproximati­vement équivalente à la dose maximale recommandée chez l’Homme(12 mg/jour) ; toutefois, par rapport à la dose maximale chez l’Homme, ladose chez l’animal a été six fois supérieure.

Chez l’animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et estexcrétée dans le lait. Les études menées par voie orale chez les rates etles lapines gravides n’ont pas mis en évidence de pouvoir tératogène de larivastigmine. Les études menées par voie orale chez les rats mâles etfemelles n’ont pas montré d’effets néfastes de la rivastigmine sur lafertilité ou sur la fonction de reproduction, ni sur les parents, ni sur ladescendance.

Une étude menée chez le lapin a montré un faible potentiel irritant de larivastigmine sur les yeux/muqueuses.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule : lactose monohydraté, stéarate de magnésium,cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre.

Enveloppe de la gélule : gélatine, oxyde de fer jaune (E172), dioxyde detitane (E171), laurylsulfate de sodium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes OPA-Alu-PVC/Alu : 5 ans.

Plaquettes PVC-PVDC/Alu : 3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes OPA-Alu-PVC/Alu : pas de précautions particulières deconservation.

Plaquettes PVC-PVDC/Alu : à conserver à une température ne dépassantpas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes OPA-Alu-PVC/Aluminium.

Plaquettes PVC-PVDC/Aluminium.

Boîtes de 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 112, 120, 168, 180,250 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO- LABORATOIRES EUROGENERICS

« LE QUINTET » BATIMENT A

12, RUE DANJOU

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 397 859 7 4 : 28 gélules sous plaquette (OPA-Alu-PVC/Alu)

· 34009 397 860 5 6 : 30 gélules sous plaquette (OPA-Alu-PVC/Alu)

· 34009 397 861 1 7 : 50 gélules sous plaquette (OPA-Alu-PVC/Alu)

· 34009 397 862 8 5 : 56 gélules sous plaquette (OPA-Alu-PVC/Alu)

· 34009 397 863 4 6 : 60 gélules sous plaquette (OPA-Alu-PVC/Alu)

· 34009 397 864 0 7 : 100 gélules sous plaquette (OPA-Alu-PVC/Alu)

· 34009 397 865 7 5 : 112 gélules sous plaquette (OPA-Alu-PVC/Alu)

· 34009 397 866 3 6 : 120 gélules sous plaquette (OPA-Alu-PVC/Alu)

· 34009 397 868 6 5 : 168 gélules sous plaquette (OPA-Alu-PVC/Alu)

· 34009 397 869 2 6 : 28 gélules sous plaquette (PVC-PVDC/Alu)

· 34009 397 870 0 8 : 30 gélules sous plaquette (PVC-PVDC/Alu)

· 34009 397 871 7 6 : 50 gélules sous plaquette (PVC-PVDC/Alu)

· 34009 397 872 3 7 : 56 gélules sous plaquette (PVC-PVDC/Alu)

· 34009 397 874 6 6 : 60 gélules sous plaquette (PVC-PVDC/Alu)

· 34009 397 875 2 7 : 100 gélules sous plaquette (PVC-PVDC/Alu)

· 34009 397 876 9 5 : 112 gélules sous plaquette (PVC-PVDC/Alu)

· 34009 397 877 5 6 : 120 gélules sous plaquette (PVC-PVDC/Alu)

· 34009 397 878 1 7 : 168 gélules sous plaquette (PVC-PVDC/Alu)

· 34009 576 117 5 0 : 250 gélules sous plaquette (OPA-Alu-PVC/Alu)

· 34009 576 118 1 1 : 250 gélules sous plaquette (OPA-Alu-PVC/Alu)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Prescription initiale annuelles réservée aux médecins spécialistes enneurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplômed’études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecinsspéci­alistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacitéde gérontologie.

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