RIVASTIGMINE MYLAN 3 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RIVASTIGMINE MYLAN 3 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient de l'hydrogénotartrate de rivastigmine équivalantà 3 mg de rivastigmine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule composée d'un corps orange, avec une impression « RG 30 » àl'encre rouge et d'une tête orange avec une impression « G » à l'encrerouge. Contient une poudre blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de lamaladie d'Alzheimer.

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères d'unedémence chez les patients avec une maladie de Parkinson idiopathique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayantl'expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladied'Alzheimer ou d'une démence associée à la maladie de Parkinson. Lediagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Le traitement par larivastigmine ne doit être entrepris que si un soignant peut s'assurerrégu­lièrement de la prise du médicament par le patient.

Dose initiale :

1,5 mg deux fois par jour.

Ajustement posologique :

La dose initiale est de 1,5 mg 2 fois par jour. Si cette posologie est bientolérée pendant au moins deux semaines de traitement, elle peut êtreaugmentée à 3 mg 2 fois par jour. Une augmentation ultérieure de la dose à4,5 mg 2 fois par jour, puis à 6 mg 2 fois par jour sera envisagée, sousréserve d'une tolérance satisfaisante de chaque posologie après au moins deuxsemaines de traitement à chaque palier posologique.

En cas de survenue d'effets indésirables (par exemple, nausées,vomis­sements, douleurs abdominales, perte d'appétit), d'une perte de poids oud'une aggravation des symptômes extrapyramidaux (par exemple, tremblements)chez les patients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinsonau cours du traitement, ceux-ci peuvent régresser si l'on supprime une ouplusieurs prises. En cas de persistance de ces effets indésirables, laposologie quotidienne devra revenir temporairement à la posologie quotidiennean­térieure bien tolérée ou le traitement pourra être arrêté.

Dose d'entretien :

La dose efficace est de 3 à 6 mg 2 fois par jour ; afin de garantir uneefficacité thérapeutique maximale, il convient de maintenir les patients àleur dose maximale tolérée. La dose maximale quotidienne recommandée est de6 mg 2 fois par jour.

Le traitement d'entretien peut être poursuivi aussi longtemps qu'unbénéfice thérapeutique existe pour le patient. Par conséquent, le bénéficeclinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement,spé­cialement chez les patients traités par des doses inférieures à 3 mg2 fois par jour.

Si, après 3 mois de traitement à la dose d'entretien, les symptômes liésà la démence du patient ne sont pas favorablement modifiés, le traitementdevrait être arrêté. L'arrêt du traitement doit être aussi envisagélorsqu'il est évident qu'il n'y a plus de bénéfice thérapeutique.

La réponse individuelle à la rivastigmine ne peut être anticipée.Cepen­dant, un effet supérieur du traitement a été observé chez les patientsatteints d'une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. Defaçon similaire, un effet plus important a été observé chez les patientsavec des hallucinations visuelles (voir rubrique 5.1).

L'effet du traitement n'a pas été étudié au-delà de 6 mois dans desétudes contrôlées versus placebo.

Reprise du traitement :

Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il devra êtrerepris à 1,5 mg 2 fois par jour. L'ajustement posologique doit ensuite êtreréalisé comme indiqué ci-dessus.

Insuffisance rénale ou hépatique :

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée.Cependant, en raison d'une augmentation de l'exposition au produit chez cespatients, les recommandations d'ajustement posologique en fonction de latolérance individuelle doivent être étroitement suivies, puisque les patientsprésentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative­pourraient présenter davantage d’effets indésirables doses-dépendants.

Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'ont pas étéétudiés. Cependant, RIVASTIGMINE MYLAN, gélule peut être utilisé chez cettepopulation de patients à condition qu’une surveillance étroite soit mise enplace (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de ce médicament dans lapopulation pédiatrique dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.

La rivastigmine sera administrée en deux prises quotidiennes, le matin et lesoir au moment du repas. Les gélules doivent être avalées entières.

4.3. Contre-indications

L'utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez les patientsprésen­tant :

· une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou aux autres dérivés des carbamates ;

· des antécédents de réactions au site d’application suggérant unedermatite allergique de contact avec le dispositif transdermique de rivastigmine(voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'incidence et la sévérité des effets indésirables augmententgéné­ralement avec l'augmentation des posologies. Si le traitement estinterrompu pendant plus de trois jours, il devra être réinstauré à 1,5 mg2 fois par jour afin de limiter l'apparition d'effets indésirables (p. ex.,vomissements).

Des réactions cutanées au site d’application peuvent survenir avec ledispositif transdermique de rivastigmine et sont généralement d’intensitélégère à modérée. Ces réactions ne sont pas à elles seules un signe desensibilisation. Cependant, l’utilisation du dispositif transdermique derivastigmine peut conduire à une dermatite allergique de contact.

Une dermatite allergique de contact doit être suspectée si les réactionsau site d’application se propagent au-delà de la taille du dispositiftran­sdermique, s’il y a un signe de réaction locale plus intense (p. ex.,aggravation de l’érythème, œdème, papules, vésicules) et si lessymptômes ne s’améliorent pas significativement dans les 48 heures suivantle retrait du dispositif transdermique. Dans ces cas, le traitement doit êtreinterrompu (voir rubrique 4.3).

Les patients développant des réactions au site d’application suggérantune dermatite allergique de contact au dispositif transdermique de rivastigmineet qui nécessitent encore un traitement par rivastigmine doivent changer pourla rivastigmine orale uniquement après un test allergique négatif et soussurveillance médicale étroite. Il est possible que certains patients sensiblesà la rivastigmine suite à une exposition au dispositif transdermique derivastigmine ne puissent prendre de la rivastigmine sous aucune forme.

Après commercialisation de la rivastigmine, il y a eu de rares cas depatients ayant présenté des dermatites allergiques (disséminées) lors del’administration de rivastigmine quelle que soit la voie d’administrati­on(orale, transdermique). Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voirrubrique 4.3).

Les patients et le personnel soignant doivent être informés enconséquence.

Ajustement posologique : des effets indésirables (tels qu’hypertension ethallucinations chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer etaggravation des symptômes extrapyramidaux, en particulier tremblements, chezles patients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson) ontété observés peu de temps après une augmentation de la dose. Ces effetspeuvent disparaître après une diminution de la dose. Dans d'autres cas,l'adminis­tration de la rivastigmine a été interrompue (voirrubrique 4.8).

Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhéessont dose‑dépendants, et peuvent survenir, particulièrement lors del'instauration du traitement et/ou de l'augmentation posologique (voir rubrique4.8). Ces effets indésirables surviennent plus fréquemment chez les femmes.Les patients montrant des signes ou des symptômes de déshydratation résultantde vomissements ou de diarrhées prolongés, si reconnus et pris en chargerapidement, peuvent être traités par des solutions par voie intraveineuse etune diminution de la dose ou un arrêt du traitement. La déshydratation peutavoir de graves conséquences.

Les patients souffrant de la maladie d'Alzheimer peuvent perdre du poids. Lesinhibiteurs de la cholinestérase, rivastigmine y compris, ont été associésà des pertes de poids chez ces patients. Durant le traitement, le poids despatients doit être surveillé.

En cas de vomissements sévères associés à un traitement par larivastigmine, les doses doivent être ajustées de manière appropriée, commerecommandé en rubrique 4.2. Quelques cas de vomissements sévères ont étéassociés à une rupture de l'œsophage (voir rubrique 4.8). De telsévénements sont apparus en particulier après des augmentations de dose ouavec des doses élevées de rivastigmine.

La rivastigmine peut causer une bradycardie qui constitue un facteur derisque d’apparition de torsades de pointes, principalement chez les patientsayant des facteurs de risque. La prudence est recommandée chez les patientsayant un risque élevé de développer des torsades de pointes ; par exemple,ceux souffrant d’une insuffisance cardiaque décompensée, d’un infarctus dumyocarde récent, d’une bradyarythmie, d’une prédisposition àl’hypokaliémie ou à l’hypomagnésémie ou en cas d’utilisation­concomitante avec des médicaments connus pour induire une prolongation del’intervalle QT et/ou des torsades de pointes (voir rubriques4.5 et 4­.8).

La rivastigmine doit être utilisée avec prudence chez les patientsprésentant une maladie du nœud sinusal ou des troubles de la conductioncardiaque (bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire) (voirrubrique 4.8).

La rivastigmine est susceptible d'augmenter la sécrétion d'acide gastrique.Une surveillance s'impose chez les patients présentant un ulcère gastrique ouduodénal en poussée, ou chez les patients prédisposés à cespathologies.

Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avecprécaution en cas d'antécédents d'asthme ou de bronchopneumo­pathieobstruc­tive.

Les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver une rétention urinaire etdes convulsions. La prudence est recommandée lors du traitement de patientsprédisposés à de telles maladies.

L'utilisation de la rivastigmine chez des patients au stade sévère de lamaladie d'Alzheimer ou d'une démence associée à la maladie de Parkinson, ousouffrant d'autres types de démences ou d'autres formes de troubles de lamémoire (par exemple, déclin cognitif lié à l'âge) n'a pas été étudiéeet, par conséquent, l'utilisation chez ces patients n'est pas recommandée.

Comme les autres cholinomimétiques, la rivastigmine peut exacerber ouinduire des symptômes extrapyramidaux. Une aggravation (incluant bradykinésie,dys­kinésie, troubles de la marche) et une augmentation de l'incidence ou del'intensité des tremblements ont été observées chez les patients atteintsd'une démence associée à la maladie de Parkinson (voir rubrique 4.8). Cesévénements ont conduit à l'arrêt de la rivastigmine dans quelques cas (parexemple, arrêts dus aux tremblements : 1,7 % avec rivastigmine vs 0 % avecplacebo). Une surveillance clinique de ces effets indésirables estrecommandée.

Populations à risque

Les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquementsig­nificative pourraient présenter davantage d’effets indésirables (voirrubriques 4.2 et 5.2). Les recommandations d’ajustement posologique enfonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies. Lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas étéétudiés. Cependant, la rivastigmine peut être utilisée chez ces patients etune surveillance étroite est nécessaire.

Les patients pesant moins de 50 kg peuvent présenter davantage d’effetsindési­rables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter le traitement àcause de ces effets indésirables.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peutpotentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine aucours d'une anesthésie. Le choix des agents anesthésiants doit être effectuéavec précaution. Des ajustements posologiques ou un arrêt temporaire dutraitement peuvent être envisagés si nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques et de ses possibles effetsadditifs, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément àd'autres cholinomimétiques. La rivastigmine pourrait interférer avecl'activité des anticholinergiques (p. ex., oxybutynine, toltérodine).

Les effets additifs conduisant à une bradycardie (pouvant entraîner unesyncope) ont été signalés avec l’utilisation concomitante de plusieursbêta-bloquants (y compris de l’aténolol) et de rivastigmine. Lesbêta-bloquants cardiovasculaires devraient être associés au risque le plusélevé. Toutefois, des notifications ont aussi été reçues chez des patientsutilisant d’autres bêta-bloquants. Par conséquent, une attentionparti­culière doit être portée lorsque la rivastigmine est associée à desbêta-bloquants ainsi qu’avec d’autres agents bradycardisants (p. ex., lesproduits anti-arythmiques de classe III, les antagonistes des canaux calciques,les glucosides digitaliques, la pilocarpine).

Puisque la bradycardie constitue un facteur de risque d’apparition detorsades de pointes, une attention particulière doit être portée et unesurveillance clinique (ECG) peut être nécessaire lorsque la rivastigmine estassociée à des médicaments favorisant l’apparition de torsades de pointestels que les antipsychotiques, à savoir certaines phénothiazines(chlor­promazine, lévomépromazine), les benzamides (sulpiride, sultopride,ami­sulpride, tiapride, véralipride), pimozide, halopéridol, dropéridol,ci­sapride, citalopram, diphémanil, érythromycine intraveineuse, halofantrine,mi­zolastine, méthadone, pentamidine et moxifloxacine.

Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidenced'inte­raction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, lawarfarine, le diazépam ou la fluoxétine. L’administration de rivastigminen'a pas d'incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé souswarfarine. L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pasentraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.

Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine, des interactionsmé­dicamenteuses métaboliques paraissent improbables, bien qu'elle soitsusceptible d'inhiber le métabolisme d'autres médicaments métabolisés par labutyrylcholi­nestérase.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Chez les femelles gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites traversentle placenta. Il n’est pas déterminé si cela se produit chez l’Homme.Aucune donnée clinique concernant des grossesses n'est actuellement disponible.Au cours d'études péri/postnatales menées chez le rat, une augmentation de ladurée de gestation a été observée. La rivastigmine ne doit pas êtreutilisée pendant la grossesse sauf en cas de nécessité clairementdéfinie.

Chez l'animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l'espècehumaine, il n'existe pas de données concernant le passage de la rivastigminedans le lait maternel. En conséquence, les femmes traitées par la rivastigminene doivent pas allaiter.

Aucun effet indésirable de la rivastigmine n'a été observé sur lafertilité ou la capacité de reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3). Leseffets de la rivastigmine sur la fertilité chez l’Homme sont inconnus.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La maladie d'Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradationpro­gressive des aptitudes nécessaires à la conduite ou à l'utilisation demachines. De plus, la rivastigmine peut induire des étourdissements et unesomnolence, principalement à l'instauration du traitement ou lors del'augmentation posologique. De ce fait, la rivastigmine a une influence mineureà modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines. Par conséquent, chez les patients atteints de démence traités parla rivastigmine, la capacité à continuer de conduire des véhicules oud'utiliser des machines de maniement complexe devra être évaluéerégulière­ment par le médecin traitant.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés sontgastro-intestinaux, incluant nausées (38 %) et vomissements (23 %), enparticulier pendant la phase d'ajustement posologique. Dans les étudescliniques, il a été observé que les femmes étaient plus susceptibles que leshommes de présenter des troubles gastro-intestinaux et une perte de poids.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables des tableaux 1 et 2 sont par classe de systèmesd'organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquencesont définies selon la convention suivante :

· très fréquent (≥ 1/10) ;

· fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ;

· peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;

· rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;

· très rare (< 1/10 000) ;

· fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Les effets indésirables suivants, listés dans le tableau 1 ci-dessous, ontété rapportés chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer ettraités par la rivastigmine.

Tableau 1

Des effets indésirables supplémentaires ont été observés avec lesdispositifs transdermiques de la rivastigmine : état confusionnel, pyrexie,appétit diminué, incontinence urinaire (fréquent), hyperactivitép­sychomotrice (peu fréquent), érythème, urticaire, vésicules, dermatiteallergique (fréquence indéterminée).

Le tableau 2 montre les effets indésirables observés chez des patientsatteints de démence associée à la maladie de Parkinson et traités par desgélules de rivastigmine.

Tableau 2

L’effet indésirable supplémentaire suivant a été observé dans uneétude menée chez des patients atteints d’une démence associée à lamaladie de Parkinson et traités par les dispositifs transdermiques de larivastigmine : agitation (fréquent).

Le tableau 3 liste le nombre et le pourcentage de patients observés pendantl'étude clinique spécifique, conduite pendant 24 semaines, sur larivastigmine administrée à des patients atteints de démence associée à lamaladie de Parkinson avec des effets indésirables prédéfinis qui pourraientêtre le reflet d'une aggravation des symptômes parkinsoniens.

Tableau 3

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La plupart des cas de surdosage accidentel n'ont entraîné aucunesymptoma­tologie ou aucun symptôme clinique et presque tous les patients ontpoursuivi le traitement par rivastigmine 24 heures après le surdosage.

Une toxicité cholinergique a été signalée associée à des symptômesmusca­riniques qui ont été observés lors d’intoxications modérées, telsque des myosis, bouffées vasomotrices, troubles gastro-intestinaux incluant desdouleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée, bradycardie,bron­chospasmes et augmentation des sécrétions bronchiques, hyperhydrose,é­missions d’urines et/ou défécations involontaires, larmoiements,hy­potensions et hypersécrétions salivaire.

Dans les cas plus sévères, des effets nicotiniques pourraient sedévelopper tels que faiblesse musculaire, fasciculations, convulsions etarrêts respiratoires avec une possible issue fatale.

En outre après la commercialisation, des cas de vertiges, tremblements, mauxde tête, somnolence, état confusionnel, hypertension, hallucinations etmalaises ont été rapportés.

La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 1 heure environ et ladurée de l'inhibition de l'acétylcholi­nestérase est d'environ 9 heures :en cas de surdosage asymptomatique, il est donc recommandé de suspendrel'ad­ministration de rivastigmine pendant les 24 heures suivantes. En cas desurdosage s'accompagnant de nausées et de vomissements importants, desanti-émétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirablesferont l'objet d'un traitement symptomatique si nécessaire.

En cas de surdosage massif, l'atropine peut être utilisée. Il estrecommandé d'administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d'atropine parvoie intraveineuse, puis d'ajuster les doses ultérieures en fonction de laréponse clinique. L'administration de scopolamine comme antidote n'est pasrecommandée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : psychoanalepti­ques,anticholi­nesterasiques, code ATC : N06DA03.

La rivastigmine est un inhibiteur de l'acétyl et de labutyrylcholi­nestérase, de type carbamate : on estime qu'elle facilite laneurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation del'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le planfonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d'avoir un effet favorable surles déficits cognitifs dépendant de ces voies cholinergiques au cours d’unedémence associée à la maladie d’Alzheimer et d’une maladie deParkinson.

La rivastigmine interagit avec les enzymes cibles en formant un complexe liépar une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire desenzymes. Chez de jeunes hommes sains, une dose de 3 mg par voie orale entraîneune diminution d'environ 40 % de l'activité de l'acétylcholi­nestérase(AChE) dans le LCR dans l'heure et demie après administration. L'activitéenzy­matique revient à son niveau initial 9 heures environ après le picd'activité inhibitrice. Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer,l'in­hibition de l'acétylcholi­nestérase dans le LCR par la rivastigmine estdose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg 2 fois par jour, qui a étéla dose maximale étudiée. L'inhibition de l'activité de labutyrylcholi­nestérase dans le LCR chez 14 patients atteints de la maladied'Alzheimer, traités par rivastigmine, était similaire à l'inhibition del'activité de l'AChE.

Études cliniques dans la maladie d'Alzheimer

L'efficacité de la rivastigmine a été établie à l'aide de trois outilsd'évaluation indépendants et spécifiques chacun d'un domaine particulier, quiont été utilisés à des intervalles réguliers au cours de périodes detraitement de 6 mois. Ces outils comprennent l'ADAS-Cog(Alzheimer’s Di­sease Assessment Scale – Cognitive subscale, une mesurede la performance cognitive), la CIBIC-plus (Clinician’s In­terview BasedImpression of Change-Plus, une évaluation globale du patient par le médecin,incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et la PDS(Progressive Deterioration Scale, une évaluation réalisée par la personneaidante des activités de la vie quotidienne, incluant l'hygiène personnelle,l'au­tonomie, notamment pour se nourrir, s'habiller, les occupations domestiquestelles que les courses, le maintien de la capacité à s'orienter dansdifférents environnements ainsi que l'implication dans des activités enrapport avec l'argent, etc.).

Les patients étudiés présentaient un score MMSE (Mini-Mental StateExamination compris entre 10 et 24.

Les résultats pour les patients répondeurs cliniques, obtenus en regroupantdeux études réalisées à doses variables parmi les trois essais pivotsmulticen­triques sur 26 semaines menés chez des patients présentant unemaladie d'Alzheimer légère à modérée, sont rassemblés dans le tableau4 ci-dessous. Une amélioration cliniquement significative dans ces études aété définie a priori par une amélioration d'au moins 4 points del'ADAS-Cog, une amélioration de la CIBIC-Plus ou une amélioration d'au moins10 % de la PDS.

De plus, une définition a posteriori du caractère répondeur est égalementfournie dans ce tableau. La définition secondaire du caractère répondeurnéces­sitait une amélioration de 4 points ou plus de l'ADAS-Cog sansaggravation des CIBIC-Plus et PDS. Selon cette définition, la dose quotidiennemoyenne pour les répondeurs dans le groupe des posologies comprises entre 6 et12 mg était de 9,3 mg. Il est important de noter que les échelles utiliséesdans cette indication varient et que les comparaisons directes des résultatsentre différents agents thérapeutiques sont sans valeur.

Tableau 4

*p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001,

1Last Observation Carried Forward (dernières observations reportées)

L'efficacité de la rivastigmine dans la démence associée à la maladie deParkinson a été démontrée dans une étude-pivot de 24 semaines,mul­ticentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo ainsi que dans saphase d'extension en ouvert de 24 semaines. Les patients inclus dans cetteétude avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre10 et 24. L'efficacité a été établie à l'aide de deux échellesindépen­dantes qui ont été utilisées à des intervalles réguliers au coursd'une période de 6 mois de traitement comme le montre le tableau 5 ci-dessous: l'ADAS-Cog, une mesure des fonctions cognitives, et la mesure globale,l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Di­sease Cooperative Study-Clinician's Glo­balImpression of Change), Étude de coopération sur la maladie d'Alzheimer –impression globale de changement par le clinicien.

Tableau 5

1Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Coginitiale comme covariable. Une différence positive indique uneamélioration.

2Valeurs moyennes présentées par convenance, analyse catégorielleré­alisée sur le test van Elteren ITT : Intent-To-Treat (intention de traiter); RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d'essais et reconvoqués) ; LOCF :Last Observation Carried Forward (Dernière observation reportée)

Bien que l'effet du traitement ait été démontré dans la totalité de lapopulation de l'étude, les données suggéraient qu'un effet supérieur dutraitement par rapport au placebo a été observé dans le sous-groupe depatients atteints d'une démence modérée associée à la maladie de Parkinson.De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patientsavec des hallucinations visuelles (voir tableau 6).

Tableau 6

1Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Coginitiale comme covariable. Une différence positive indique uneamélioration.

ITT : Intent-To-Treat (intention de traiter) ; RDO : Retrieved Drop Outs(patients sortis d'essais et reconvoqués)

L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec larivastigmine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans letraitement des démences liées à la maladie d’Alzheimer et dans letraitement des démences chez des patients atteints de la maladie de Parkinsonidio­pathique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usagepédiatri­que).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic deconcentration plasmatique est atteint au bout d'une heure environ. En raison del'interaction de la rivastigmine avec l'enzyme cible, l'augmentation de labiodisponibilité est environ de 1,5 fois supérieure à celle attendue lors del'augmentation des doses. La biodisponibilité absolue après l'administrati­ond'une dose de 3 mg est d'environ 36 ± 13 %.

La prise de rivastigmine simultanément avec la nourriture ralentit lavitesse d'absorption (tmax) d'environ 90 minutes, diminue la Cmax et augmentel'aire sous la courbe (ASC) d'environ 30 %.

La liaison de la rivastigmine aux protéines est approximativement de 40 %.Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume dedistribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.

La rivastigmine fait l'objet d'une biotransformation très importante etrapide (demi-vie plasmatique d'une heure environ), essentiellement par hydrolyseen son métabolite décarbamylé grâce à la cholinestérase. In vitro, cemétabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholi­nestérase(< 10 %).

Les résultats des études in vitro indiquent qu’aucune interactionphar­macocinétique n’est attendue avec les médicaments métabolisés par lesiso-enzymes des cytochromes suivants : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9,CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Les résultats des études effectuées chez l'animalindiquent que les iso-enzymes principales du cytochrome P450 ne participent quede façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatiquetotale de la rivastigmine est approximativement de 130 l/h après une doseintraveineuse de 0,2 mg et n'est plus que de 70 l/h après une doseintraveineuse de 2,7 mg.

La rivastigmine non métabolisée n'est pas retrouvée dans les urines ;l'excrétion rénale est la voie principale d'élimination des métabolites.Après l'administration de 14C-rivastigmine, l'élimination rénale est rapideet pratiquement complète (> 90 %) en 24 heures. Moins de 1 % de la doseadministrée est éliminée dans les selles. Il n'y a pas d'accumulation de larivastigmine ou de son métabolite décarbamylé chez les patients présentantune maladie d'Alzheimer.

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l’utilisation denicotine augmente la clairance orale de la rivastigmine de 23 % chez lespatients présentant une maladie d’Alzheimer (n=75 fumeurs et549 non-fumeurs) suite à une prise orale de gélules de rivastigmine à desdoses allant jusqu’à 12 mg/jour.

La biodisponibilité de la rivastigmine est plus élevée chez le sujet âgéque chez les jeunes volontaires sains. Néanmoins, les études menées chez despatients présentant une maladie d'Alzheimer et âgés de 50 à 92 ans n'ontpas mis en évidence de modification de la biodisponibilité avec l'âge.

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modéréecompara­tivement à des sujets à fonction hépatique normale, la Cmax de larivastigmine est augmentée d'environ 60 % et l'ASC est plus que doublée.

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, la Cmax etl'ASC de la rivastigmine sont plus que doublées par rapport à des sujets àfonction rénale normale. Par contre, chez l'insuffisant rénal sévère, aucunemodification de la Cmax ou de l'ASC n'a été retrouvée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité après administration répétée réalisées chez lerat, la souris et le chien ont uniquement révélé des effets associés à uneaction pharmacologique exagérée. Il n'a pas été identifié d'organe ciblepour la toxicité. Aucune marge de sécurité chez l'Homme n'a pu être obtenueau cours des études chez l'animal en raison de la sensibilité des modèlesanimaux utilisés.

La rivastigmine n'est pas mutagène dans une batterie standard de tests invitro et in vivo, excepté dans un test d'aberrations chromosomiques sur deslymphocytes périphériques humains à des doses 104 fois supérieures auxdoses maximales utilisées en clinique. Le résultat du test in vivo dumicronoyau a été négatif. Le métabolite majeur NAP226–90 n’a pas nonplus montré de potentiel génotoxique.

Aucun caractère de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les étudesmenées chez la souris et le rat à la dose maximale tolérée mais l'expositionà la rivastigmine et à ses métabolites a été plus faible que celleobservée chez l'Homme. Rapportée à la surface corporelle, l'exposition à larivastigmine et à ses métabolites fut approximativement équivalente à ladose maximale recommandée chez l'Homme (12 mg/jour) ; toutefois, par rapportà la dose maximale chez l'Homme, la dose chez l'animal a étéapproximati­vement six fois supérieure.

Chez l'animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et estexcrétée dans le lait. Les études menées par voie orale chez les rates etles lapines gravides n'ont pas mis en évidence de potentiel tératogène de larivastigmine. Dans les études par administration orale chez les rats mâles etfemelles, aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observé surla fertilité ou la capacité de reproduction chez la génération parent ouchez la progéniture des parents.

Un léger potentiel d'irritation de l'œil/de la muqueuse de la rivastigminea été identifié dans une étude menée chez le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule :

Cellulose microcristalline, hypromellose, stéarate de magnésium, silicecolloïdale anhydre.

Enveloppe de la gélule :

Oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane(E171), gélatine.

Encre d'impression :

Encre rouge :

Oxyde de fer rouge (E172)

Gomme laque

Propylène glycol (E1520)

Ammonium

Hydroxyde de potassium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 250 ou 500 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium) ou en flacon (PEHD) avec bouchon enpolypropylène (PP).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 491 962 2 7 : 10 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 963 9 5 : 28 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 964 5 6 : 30 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 965 1 7 : 56 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 966 8 5 : 60 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 967 4 6 : 90 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 968 0 7 : 112 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 577 657 3 6 : 250 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 577 654 4 6 : 500 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 969 7 5 : 10 gélules en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 491 970 5 7 : 28 gélules en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 491 971 1 8 : 30 gélules en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 491 972 8 6 : 56 gélules en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 491 973 4 7 : 60 gélules en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 491 974 0 8 : 90 gélules en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 491 975 7 6 : 112 gélules en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 577 655 0 7 : 250 gélules en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 577 656 7 5 : 500 gélules en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes enneurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplômed'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecinsspéci­alistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacitéde gérontologie.

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