RIVASTIGMINE MYLAN PHARMA 4,6 mg/24 heures, dispositif transdermique - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RIVASTIGMINE MYLAN PHARMA 4,6 mg/24 heures, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dispositif transdermique libère 4,6 mg de rivastigmine par24 heures. Chaque dispositif transdermique de 4,6 cm2 contient 6,9 mg derivastigmine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique.

Chaque dispositif se présente sous forme d'un dispositif transdermique,min­ce, de type matrice. La face externe de la couche de support est decouleur chair.

Chaque dispositif porte la mention « RIV-TDS 4,6 mg/24 h » imprimée enorange.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de lamaladie d'Alzheimer.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayantl'expérience du diagnostic et du traitement de la maladie d'Alzheimer. Lediagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Comme pour touttraitement instauré chez des patients atteints de démence, le traitement parla rivastigmine ne doit être entrepris que si une personne aidante peutadministrer et surveiller régulièrement le traitement.

Le dosage à 13,3 mg/24 h ne peut pas être obtenu avec cette spécialité.Dans les cas où ce dosage devrait être utilisé, il faut utiliser une autrespécialité disponible contenant de la rivastigmine en dispositif transdermiqueà 13,3 mg/24 h.

Dose initiale

Le traitement doit être instauré avec 4,6 mg/24 h.

Dose d'entretien

Après un minimum de quatre semaines de traitement et si la posologie estbien tolérée selon le médecin traitant, la posologie de 4,6 mg/24 h peutêtre augmentée à 9,5 mg/24 h, posologie quotidienne efficace recommandée,la­quelle doit être poursuivie aussi longtemps que le patient continue àprésenter un bénéfice thérapeutique.

Augmentation de posologie

9,5 mg/24 h est la posologie quotidienne efficace recommandée, qui doitêtre poursuivie aussi longtemps que le patient continue à présenter unbénéfice thérapeutique. Si le traitement à 9,5 mg/24 h est bien toléré,et seulement après un minimum de six mois de traitement, une augmentation de laposologie à 13,3 mg/24 h peut être envisagée par le médecin traitant chezles patients qui ont présenté un déclin cognitif significatif (par exemple,diminution du MMSE) et/ou un déclin fonctionnel (basé sur le jugement dumédecin) tandis qu'ils étaient à la posologie quotidienne efficacerecommandée de 9,5 mg/24 h (voir rubrique 5.1).

Le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévaluérégulière­ment. L'arrêt du traitement doit aussi être envisagé lorsqu'il estévident qu'il n'y a plus de bénéfice thérapeutique à la posologieoptimale.

En cas de survenue d'effets indésirables gastro-intestinaux, le traitementdoit être interrompu temporairement jusqu'à la résolution de ces effetsindésirables. Le traitement par dispositif transdermique pourra être repris àla même posologie si le traitement n'est pas interrompu pendant plus de troisjours. Dans le cas contraire, le traitement devra être repris avec4,6 mg/24 h.

Passage des gélules ou de la solution buvable aux dispositifstran­sdermiques

Sur la base d'une exposition comparable entre la rivastigmine orale ettransdermique (voir rubrique 5.2), les patients traités par rivastigmine engélules ou solution buvable peuvent passer aux dispositifs transdermiques deRIVASTIGMINE MYLAN PHARMA comme suit :

· un patient prenant une posologie de 3 mg/jour de rivastigmine orale peutpasser aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h ;

· un patient prenant une posologie de 6 mg/jour de rivastigmine orale peutpasser aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h ;

· un patient à une posologie stable et bien tolérée de 9 mg/jour derivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h. Sila posologie orale de 9 mg/jour n'est pas stable et bien tolérée, un passageaux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h est recommandé ;

· un patient prenant une posologie de 12 mg/jour de rivastigmine orale peutpasser aux dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h.

Après un passage aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h et si ceux-cisont bien tolérés après un minimum de 4 semaines de traitement, la posologiede 4,6 mg/24 h doit être augmentée à 9,5 mg/24 h, qui est la posologieefficace recommandée.

Il est recommandé d'appliquer le premier dispositif transdermique lelendemain de la dernière prise orale.

Populations à risque

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de rivastigmine dans la populationpédi­atrique dans le traitement de la maladie d'Alzheimer.

Patients pesant moins de 50 kg

Une attention particulière doit être faite pour l'ajustement posologiqueau-dessus de la posologie efficace recommandée de 9,5 mg/24 h chez despatients pesant moins de 50 kg (voir rubrique 4.4). Ils peuvent présenterdavantage d'effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d'arrêterle traitement à cause de ces effets indésirables.

Insuffisance hépatique

En raison d'une augmentation de l'exposition au produit chez les insuffisantshé­patiques légers à modérés, comme observé avec les formulations orales,les recommandations d'ajustement posologique en fonction de la toléranceindi­viduelle doivent être étroitement suivies. Les patients présentant uneinsuffisance hépatique cliniquement significative pourraient présenterdavantage d'effets indésirables doses-dépendants. Les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère n'ont pas été étudiés. L'ajustement de ladose chez ces patients doit être réalisée avec prudence (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Les dispositifs transdermiques doivent être appliqués une fois par jour surune peau saine, propre et sèche, sans pilosité, sur le haut ou le bas du dos,le haut du bras ou la poitrine, à un endroit où il ne risque pas d'êtredécollé par des vêtements serrés. Du fait de la diminution de labiodisponibilité de la rivastigmine observée lorsque le dispositiftran­sdermique est utilisé sur la cuisse ou l'abdomen, il n'est pas recommandéde l'appliquer sur ces régions du corps.

Le dispositif transdermique ne doit pas être appliqué sur une zone cutanéeprésentant une rougeur, une irritation ou une coupure. Il faut éviterd'appliquer le dispositif sur la même zone cutanée pendant 14 jours afin deminimiser le risque potentiel d'irritation cutanée.

Les patients et les personnes aidantes doivent être informés desinstructions d'administration importantes :

· le dispositif transdermique du jour précédent doit être enlevé avantd'en appliquer un nouveau chaque jour (voir rubrique 4.9) ;

· le dispositif transdermique doit toujours être remplacé par un nouveauaprès 24 heures. Un seul dispositif transdermique doit être porté à la fois(voir rubrique 4.9) ;

· le dispositif transdermique doit être pressé fermement avec la paume dela main pendant au moins 30 secondes jusqu'à ce que les bords adhèrentbien ;

· si le dispositif transdermique se détache, un nouveau dispositif doitêtre appliqué pour le reste de la journée. Il doit ensuite être remplacé,comme d'habitude, au même moment le lendemain ;

· le dispositif transdermique peut être utilisé dans toutes les situationsde la vie quotidienne, y compris les bains et par temps chaud ;

· le dispositif transdermique ne doit pas être exposé à des sources dechaleur externes (par exemple, soleil excessif, sauna, solarium) pendant delongues périodes ;

· le dispositif transdermique ne doit pas être découpé.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1, ou aux autres dérivés des carbamates.

Antécédents de réactions au site d'application suggérant une dermatiteallergique de contact avec le dispositif transdermique de rivastigmine (voirrubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'incidence et la sévérité des effets indésirables augmententgéné­ralement avec l'augmentation des posologies, notamment lors desmodifications de posologie. Si le traitement est interrompu pendant plus detrois jours, il devra être repris avec 4,6 mg/24 h.

Mésusage du médicament et erreurs de doses entraînant un surdosage

Un mésusage du médicament et des erreurs de doses avec le dispositiftran­sdermique de rivastigmine ont entraîné des effets indésirables graves,dont certains nécessitant une hospitalisation et plus rarement entraînant ledécès (voir rubrique 4.9). La plupart des cas de mésusage du médicament etdes erreurs de doses étaient liés au fait de ne pas enlever l'anciendispositif transdermique au moment d'en mettre un nouveau et à l'utilisation­simultanée de plusieurs dispositifs transdermiques. Les patients et leurspersonnes aidantes doivent être informés des instructions d'administrati­onimportantes de la rivastigmine (voir rubrique 4.2).

Troubles gastro-intestinaux

Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhéessont dose-dépendants et peuvent survenir lors de l'instauration du traitementet/ou de l'augmentation posologique (voir rubrique 4.8). Ces effetsindésirables surviennent plus particulièrement chez les femmes. Les patientsmontrant des signes ou des symptômes de déshydratation résultant devomissements ou de diarrhées prolongés, si reconnus et pris en chargerapidement, peuvent être traités par des solutions par voie intraveineuse etune diminution de la posologie ou un arrêt du traitement. La déshydratationpeut avoir de graves conséquences.

Perte de poids

Les patients souffrant de la maladie d'Alzheimer et prenant des inhibiteursde la cholinestérase, y compris la rivastigmine, peuvent perdre du poids.Durant le traitement par les dispositifs transdermiques de rivastigmine, lepoids des patients doit être surveillé.

Bradycardie

La rivastigmine peut causer une bradycardie qui constitue un facteur derisque d'apparition de torsades de pointes, principalement chez les patientsayant des facteurs de risque. La prudence est recommandée chez les patientsayant un risque élevé de développer des torsades de pointes ; par exemple,ceux souffrant d'une insuffisance cardiaque décompensée, d'un infarctus dumyocarde récent, d'une bradyarythmie, d'une prédisposition à l'hypokaliémieou à l'hypomagnésémie, ou en cas d'utilisation concomitante avec desmédicaments connus pour induire une prolongation de l'intervalle QT et/ou destorsades de pointes (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Autres effets indésirables

Les dispositifs transdermiques de RIVASTIGMINE MYLAN PHARMA seront prescritsavec prudence :

· chez les patients présentant une maladie du nœud sinusal ou des troublesde la conduction cardiaque (bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire)(voir rubrique 4.8) ;

· chez les patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal enpoussée, ou chez les patients qui y sont prédisposés, la rivastigmine étantsusceptible d'augmenter la sécrétion gastrique (voir rubrique 4.8) ;

· chez les patients prédisposés à une rétention urinaire et desconvulsions car les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver de tellesmaladies ;

· chez les patients présentant des antécédents d'asthme ou debronchopneu­mopathie obstructive.

Réactions cutanées au site d'application

Des réactions cutanées au site d'application peuvent survenir avec ledispositif transdermique de rivastigmine et sont généralement d'intensitélégère à modérée. Les patients et les personnes aidantes doivent êtreinformés en conséquence.

Ces réactions ne sont pas à elles seules un signe de sensibilisati­on.Cependant, l'utilisation du dispositif transdermique de rivastigmine peutconduire à une dermatite allergique de contact.

Une dermatite allergique de contact doit être suspectée si les réactionsau site d'application se propagent au-delà de la taille du dispositiftran­sdermique, s'il y a un signe de réaction locale plus intense (p. ex.,aggravation de l'érythème, œdème, papules, vésicules) et si les symptômesne s'améliorent pas significativement dans les 48 heures suivant le retrait dudispositif transdermique.

Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.3).

Les patients développant des réactions au site d'application suggérant unedermatite allergique de contact au dispositif transdermique de rivastigmine etqui nécessitent encore un traitement par rivastigmine doivent changer pour larivastigmine orale uniquement après un test allergique négatif et soussurveillance médicale étroite. Il est possible que certains patients sensiblesà la rivastigmine suite à une exposition au dispositif transdermique derivastigmine ne puissent prendre de rivastigmine sous aucune forme.

Après commercialisation de la rivastigmine, il y a eu de rares cas depatients ayant présenté des dermatites allergiques (disséminées) lors del'administration de rivastigmine quelle que soit la voie d'administrati­on(orale, transdermique). Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voirrubrique

4.3).

Autres mises en garde et précautions

La rivastigmine peut exacerber ou induire les symptômes extrapyramidaux.

Tout contact avec les yeux doit être évité après manipulation desdispositifs transdermiques de RIVASTIGMINE MYLAN PHARMA (voir rubrique 5.3). Lesmains doivent être lavées avec de l'eau et du savon après avoir retiré ledispositif transdermique. En cas de contact avec les yeux ou si les yeuxdeviennent rouges après manipulation du dispositif transdermique, rincezimmédiatement avec beaucoup d'eau et consultez votre médecin si les symptômespersis­tent.

Population à risque

· Les patients pesant moins de 50 kg peuvent présenter davantage d'effetsindési­rables et peuvent être plus susceptibles d'arrêter le traitement àcause de ces effets indésirables (voir rubrique 4.2). Ajuster la posologie avecprécaution et surveiller étroitement ces patients quant à la survenued'effets indésirables (par exemple, nausées importantes ou vomissements) etenvisager la réduction de la posologie d'entretien à 4,6 mg/24 h en cas desurvenue de ce type d'effets indésirables.

· Insuffisance hépatique : les patients présentant une insuffisancehé­patique cliniquement significative peuvent présenter davantage d'effetsindési­rables. Les recommandations d'ajustement posologique en fonction de latolérance individuelle doivent être étroitement suivies. Les patientsprésentant une atteinte hépatique sévère n'ont pas été étudiés.L'ajus­tement de la dose chez ces patients doit être réalisée avec prudence(voir rubriques 4.2 et 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d'interaction particulière n'a été menée avec lesdispositifs transdermiques de rivastigmine.

En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peutpotentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine aucours d'une anesthésie. La prudence est recommandée lors du choix desanesthésiques. Des ajustements posologiques ou un arrêt temporaire dutraitement peuvent être considérés, si nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques et de ses possibles effetsadditifs, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément àd'autres substances cholinomimétiques. La rivastigmine pourrait interféreravec l'activité des anticholinergiques (p. ex., oxybutynine, toltérodine).

Les effets additifs conduisant à une bradycardie (pouvant entraîner unesyncope) ont été signalés avec l'utilisation concomitante de plusieursbêta-bloquants (y compris de l'aténolol) et de rivastigmine.

Les bêta-bloquants cardiovasculaires devraient être associés au risque leplus élevé. Toutefois, des notifications ont aussi été reçues chez despatients utilisant d'autres bêta-bloquants. Par conséquent, une attentionparti­culière doit être portée lorsque la rivastigmine est associée à desbêta-bloquants, ainsi qu'avec d'autres agents bradycardisants (p. ex., lesproduits anti-arythmiques de classe Ill, les antagonistes des canaux calciques,les glucosides digitaliques, la pilocarpine).

Puisque la bradycardie constitue un facteur de risque d'apparition detorsades de pointes, une attention particulière doit être portée et unesurveillance clinique (ECG) peut être nécessaire lorsque la rivastigmine estassociée avec des médicaments favorisant l'apparition de torsades de pointestels que les antipsychotiques, à savoir certaines phénothiazines(chlor­promazine, lévomépromazine), les benzamides (sulpiride, sultopride,ami­sulpride, tiapride, véralipride), pimozide, halopéridol, dropéridol,ci­sapride, citalopram, diphémanil, érythromycine intraveineuse, halofantrine,mi­zolastine, méthadone, pentamidine et moxifloxacine.

Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidenced'inte­raction pharmacocinétique entre la rivastigmine orale et la digoxine, lawarfarine, le diazépam ou la fluoxétine.

La rivastigmine orale n'a pas d'incidence sur l'allongement du temps deprothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée derivastigmine orale et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur laconduction cardiaque.

Il n'a pas été observé de modification de la cinétique de la rivastigmineou de risque accru d'effets indésirables cliniquement significatifs en casd'administration concomitante de rivastigmine avec des médicaments prescritscouramment tels que les anti-acides, les anti-émétiques, les antidiabétiques,les antihypertenseurs d'action centrale, les inhibiteurs calciques, les agentsinotropes, les anti-angineux, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, lesoestrogènes, les analgésiques, les benzodiazépines et lesantihistami­niques.

Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine et bien que celle-ci soitsusceptible d'inhiber le métabolisme d'autres médicaments métabolisés par labutyrylcholi­nestérase, des interactions médicamenteuses métaboliquespa­raissent improbables.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Chez les femelles gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites traversentle placenta. Il n'est pas déterminé si cela se produit chez l'Homme. Iln'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femmeenceinte. Au cours d'études péri/postnatales menées chez le rat, uneaugmentation de la durée de gestation a été observée. La rivastigmine nedoit pas être utilisée pendant la grossesse à moins d'une nécessitéabsolue.

Chez l'animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. On ignore si larivastigmine est excrétée dans le lait humain. En conséquence, les femmestraitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.

Aucun effet indésirable de la rivastigmine n'a été observé sur lafertilité ou la capacité de reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3). Leseffets de la rivastigmine sur la fertilité chez l'Homme sont inconnus.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La maladie d'Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradationpro­gressive des aptitudes nécessaires à la conduite ou de compromettre lacapacité à utiliser des machines. De plus, la rivastigmine peut induire unesyncope ou un état confusionnel. De ce fait, la rivastigmine a une influencemineure à modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliserdes machines. Par conséquent, chez les patients atteints d'une démence ettraités par la rivastigmine, la capacité à continuer de conduire desvéhicules ou d'utiliser des machines de maniement complexe devra êtreévaluée régulièrement par le médecin traitant.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions cutanées au site d'application (généralement un érythèmed'intensité légère à modérée au site d'application) sont les effetsindésirables les plus fréquents observés lors de l'utilisation du dispositiftran­sdermique de rivastigmine. Les autres effets indésirables fréquents sontde type gastro-intestinal, notamment des nausées et des vomissements.

Selon le système de classification par organe MedDRA, les effetsindésirables sont listés dans le tableau 1 par ordre de fréquence observée.Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante :très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 1 présente les effets indésirables décrits chez1 670 patients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par les dispositifstran­sdermiques de rivastigmine dans le cadre d'études cliniques randomisées,en double aveugle, contrôlées versus placebo et versus comparateur actif d'unedurée de 24 – 48 semaines et provenant des donnéespost-commercialisation.

* Lors d'une étude contrôlée de 24 semaines menée chez des patientsjaponais, érythème au site d’application, œdème au site d’application etprurit au site d'application ont été signalés comme « trèsfréquents ».

Description des effets indésirables sélectionnés

Lorsque des doses supérieures à 13,3 mg/24 h ont été utilisées dansl'étude contrôlée versus placebo ci-dessus, la fréquence des insomnies etinsuffisances cardiaques a été plus élevée qu'avec 13,3 mg/24 h ou leplacebo, ce qui semble indiquer une relation dose-effet. Mais ces effets n'ontpas été plus fréquents avec les dispositifs transdermiques de rivastigmine13,3 mg/24 h qu'avec le placebo.

Les effets indésirables suivants n'ont été observés qu'avec les géluleset la solution buvable de rivastigmine et n'ont pas été décrits dans lesétudes cliniques avec les dispositifs transdermiques de rivastigmine : malaise,confusion, augmentation de la sudation (fréquent) ; ulcères duodénaux, anginede poitrine (rare) ; hémorragie gastro-intestinale (très rare) ; quelques casde vomissements sévères ont été associés à une rupture de l'œsophage(in­déterminée).

Irritation cutanée

Dans des études cliniques contrôlées en double aveugle, les réactions ausite d'application ont été principalement d'intensité légère à modérée.L'incidence des réactions cutanées au site d'application entraînant un arrêtde traitement a été ≤ 2,3 % chez les patients traités par des dispositifstran­sdermiques de rivastigmine. L'incidence des réactions cutanées au sited'application entraînant un arrêt de traitement a été supérieure au sein dela population asiatique avec respectivement 4,9 % et 8,4 % chez la populationchinoise et japonaise.

Dans deux études cliniques de 24 semaines en double aveugle, contrôléeversus placebo, les réactions cutanées ont été évaluées lors de chaquevisite à l'aide d'une échelle de cotation de l'irritation cutanée. Quand elleétait observée chez des patients traités avec des dispositifs transdermiquesde rivastigmine, l'irritation de la peau était principalement de sévéritéfaible à légère. Elle a été évaluée comme sévère chez ≤ 2,2 % despatients de ces études et chez ≤ 3,7 % des patients traités avec desdispositifs transdermiques de rivastigmine dans une étude japonaise.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Symptomatologie

La plupart des cas de surdosage accidentel avec la rivastigmine orale n'ontentraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patientsconcernés ont poursuivi le traitement par rivastigmine 24 heures après lesurdosage.

Une toxicité cholinergique a été rapportée associée à des symptômesmusca­riniques qui ont été observés lors d'intoxications modérées tels quedes myosis, bouffées vasomotrices, troubles digestifs incluant des douleursabdomi­nales, nausées, vomissements et diarrhée, bradycardie, bronchospasmes etaugmentation des sécrétions bronchiques, hyperhidrose, émissions d'urineset/ou défécations involontaires, larmoiements, hypotensions ethypersécrétion salivaire.

Dans les cas plus sévères, des effets nicotiniques pourraient sedévelopper tels que faiblesse musculaire, fasciculations, convulsions etarrêts respiratoires avec une possible issue fatale.

En outre après la commercialisation, des cas de vertiges, tremblements, mauxde tête, somnolence, état confusionnel, hypertension, hallucinations etmalaises ont été rapportés. Des cas de surdosage survenus avec le dispositiftran­sdermique de rivastigmine résultant de mésusages/d'erreurs de dosage(application de plusieurs dispositifs transdermiques à la fois) ont étérapportés depuis sa mise sur le marché et rarement lors des essaiscliniques.

Prise en charge

La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3,4 heures environ et ladurée de l'inhibition de l'acétylcholi­nestérase est d'environ 9 heures :en cas de surdosage asymptomatique, tous les dispositifs transdermiques deRIVASTIGMINE MYLAN PHARMA doivent être retirés immédiatement ; un délai de24 heures doit être respecté avant d'appliquer un nouveau dispositiftran­sdermique.

En cas de surdosage s'accompagnant de nausées et de vomissements importants,des anti-émétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirablesferont l'objet d'un traitement symptomatique si nécessaire.

En cas de surdosage massif, l'atropine peut être utilisée. Il estrecommandé d'administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d'atropine parvoie intraveineuse, puis d'ajuster les doses ultérieures en fonction de laréponse clinique. L'administration de scopolamine à titre d'antidote n'est pasrecommandée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : psycho-analeptiques, médicaments contre ladémence, anticholinesté­rasiques, code ATC : N06DA03.

La rivastigmine est un inhibiteur de l'acétyl et de labutyrylcholi­nestérase, de type carbamate : on estime qu'elle facilite laneurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation del'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le planfonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d'avoir un effet favorable surles déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours d'unedémence associée à la maladie d'Alzheimer.

La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié parune liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes.Chez le sujet sain jeune de sexe masculin, une dose de 3 mg par voie oraleentraîne une diminution d'environ 40 % de l'activité del'acétylcho­linestérase (AChE) dans le LCR dans l’heure et demie qui suitl’adminis­tration. L'activité enzymatique revient à son niveau initial9 heures environ après le pic d'activité inhibitrice. Chez les patientsatteints d'une maladie d'Alzheimer, l'inhibition de l'acétylcholi­nestérasedans le LCR par la rivastigmine orale est dose-dépendante jusqu'à uneposologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée.L'inhi­bition de l'activité de la butyrylcholines­térase dans le LCR chez14 patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, traités par rivastigmineorale, était similaire à l'inhibition de l'activité de l'AChE.

Études cliniques dans la maladie d'Alzheimer

L'efficacité des dispositifs transdermiques de rivastigmine chez lespatients atteints de la maladie d'Alzheimer a été démontrée dans une étudepivot de 24 semaines en double aveugle contrôlée versus placebo, ainsi quedans sa phase d'extension en ouvert et dans une étude de 48 semaines en doubleaveugle versus comparateur actif.

Étude de 24 semaines contrôlée versus placebo

Les patients inclus dans cette étude contrôlée versus placebo avaient unscore MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et20. L'efficacité a été établie à l'aide d'échelles d'évaluationin­dépendantes et spécifiques par domaine qui ont été utilisées à desintervalles réguliers pendant la période thérapeutique de 24 semaines. Cesoutils sont I'ADAS-Cog (Aizheimer's Di­sease Assessment Scale – Cognitivesubscale, évaluation de la performance cognitive), I'ADCS-CGIC(Aizheimer's Di­sease Cooperative Study- Clinician's Global Impression ofChange, évaluation compréhensive et globale du patient par le médecinincluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et I'ADCS-ADL(Aizheimer's Di­sease Cooperative Study – Activities of Daily Living,évaluation réalisée par la personne aidante des activités de la viequotidienne telles que l'hygiène personnelle, les capacités à se nourrir,s'habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le maintien dela capacité à s'orienter dans différents environnements ainsi quel'implication dans des activités en rapport avec l'argent). Le tableau2 présente les résultats à 24 semaines pour les trois échellesd'éva­luation.

Tableau 2

* p ≤ 0,05 versus placebo

ITT : lntent-To-Treat (Intention de traiter) ; LOCF = Last ObservationCarried Forward (Dernières observations reportées)

1 Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et valeurinitiale comme covariable. Une modification négative de I'ADAS-Cog indique uneamélioration. Une modification positive de I'ADCS-ADL indique uneamélioration.

2 Sur la base du test CMH (test de van Elteren) stratifié par pays. Unscore ADCS-CGIC < 4 indique une amélioration.

Le tableau 3 présente les résultats pour les patients de l'étude de24 semaines contrôlée versus placebo ayant obtenu une réponse cliniquesigni­ficative. Une amélioration cliniquement significative était définie àpriori comme une amélioration d'au moins 4 points sur l'échelle ADAS-Cog etpas d'aggravation des scores ADCS-CGIC et ADCS-ADL.

Tableau 3

* p < 0,05 versus placebo

Comme l’a indiqué la modélisation compartimentale, l’exposition induitepar les dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h a été similaire à celleobtenue avec une dose orale de 12 mg/jour.

Étude de 48 semaines contrôlée versus comparateur actif

Les patients inclus dans l'étude contrôlée versus comparateur actifavaient à l'inclusion un score MMSE (Mini-Mental State Examination) entre10 et 24. L'étude avait pour objectif de comparer l'efficacité du dispositiftran­sdermique à 13,3 mg/24 h versus le dispositif transdermique à 9,5 mg/24h pendant 48 semaines de traitement en double aveugle chez des patientsatteints de la maladie d'Alzheimer et qui ont présenté un déclin cognitif etfonctionnel après une phase de traitement en ouvert pendant 24–48 semainestandis qu'ils étaient à la posologie d'entretien de 9,5 mg/24 h. Le déclinfonctionnel a été évalué par l'investigateur et le déclin cognitif a étédéfini comme une diminution du score MMSE ≥ 2 points par rapport à ladernière visite ou comme une diminution ≥ 3 points par rapport au score debase. L'efficacité a été établie en utilisant les échelles d'évaluationd'ADAS-Cog (Aizheimer's Di­sease Assessment Scale – Cognitive subscale,évaluation de la performance cognitive) et d'ADCS-IADL (Aizheimer's Di­seaseCooperati­ve Study- Instrumental Activities of Daily Living) évaluant lesactivités instrumentales comme le maintien d'un budget, la préparation d'unrepas, faire les courses, la capacité à s'orienter dans différentsenvi­ronnements, la capacité à être laissé sans surveillance. Les résultatsde l'étude de 48 semaines pour ces deux échelles d'évaluation sont résumésdans le tableau 4.

Tableau 4

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec larivastigmine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans letraitement des démences liées à la maladie d’Alzheimer (voir rubrique4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption de la rivastigmine libérée par les dispositifs transdermiquesde rivastigmine est lente. Après la première dose, des concentration­splasmatiques détectables sont observées après 0,5 à 1 heure. La Cmax estatteinte au bout de 10 à 16 heures. Après le pic, les concentration­splasmatiques diminuent lentement pendant la période d'application de 24 heuresrestante. En cas de doses répétées (comme à l'état d'équilibre), une foisque le dispositif transdermique a été remplacé par un nouveau, lesconcentrations plasmatiques commencent par diminuer lentement pendant40 minutes en moyenne, jusqu'à ce que l'absorption à partir du nouveaudispositif transdermique soit plus rapide que l'élimination, puis lesconcentrations plasmatiques s'élèvent à nouveau pour atteindre un nouveau picaprès 8 heures environ. À l'état d'équilibre, les concentration­srésiduelles représentent environ 50 % des concentrations maximales,con­trairement à l'administration orale, avec laquelle les concentrations sontpratiquement nulles entre les prises.

Bien que cela soit moins prononcé qu'avec la formulation orale, l'expositionà la rivastigmine (Cmax et ASC) est augmentée de façon sur-proportionnelle(mul­tiplication par 2,6 et 4,9) en passant de 4,6 mg/24 h à 9,5 mg/24 h et13,3 mg/24 h respectivement. L'indice de fluctuation (IF), qui mesure ladifférence relative entre les concentrations maximales et résiduelles ((Cmax-Cmin)/Cmoyen), a été respectivement de 0,58 pour les dispositifstran­sdermiques de rivastigmine 4,6 mg/24 h, 0,77 pour les dispositifstran­sdermiques de rivastigmine 9,5 mg/24 h et 0,72 pour les dispositifstran­sdermiques de rivastigmine 13,3 mg/24 h, ce qui démontre une fluctuationbeaucoup moins importante entre les concentrations résiduelles et maximalesqu'avec la formulation orale (IF = 3,96 (6 mg/jour) et 4,15 (12 mg/jour)).

La dose de rivastigmine libérée par le dispositif transdermique sur24 heures (mg/24 h) ne peut directement être égalée à la quantité (mg) derivastigmine contenue dans la gélule en ce qui concerne la concentration­plasmatique sur 24 heures.

Après une dose unique, la variabilité interindividuelle des paramètresphar­macocinétiques de la rivastigmine (normalisés à la dose/kg de poidscorporel) a été de 43 % (Cmax) et 49 % (ASC0–24h) avec l'administrati­ontransdermiqu­e, versus 74 % et 103 % respectivement avec la forme orale. Dansune étude à l'état d'équilibre menée chez des patients atteints de lamaladie d'Alzheimer, la variabilité interindividuelle a été de 45 % (Cmax)et 43 % (ASC0–24h) au maximum après l'utilisation du dispositiftran­sdermique et 71 % et 73 % respectivement après l'administration de laforme orale.

Il a été observé une relation entre exposition à la substance active àl'état d'équilibre (rivastigmine et son métabolite NAP226–90) et le poidscorporel chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Par rapport à unpatient pesant 65 kg, les concentrations de rivastigmine à l'étatd'équilibre chez un patient de 35 kg sont multipliées par deux environ, alorsque chez un patient pesant 100 kg, elles seront divisées par deux environ. Enraison de l'effet du poids corporel sur exposition à la substance active, uneprudence particulière s'impose pendant la période d'augmentation de posologiechez les patients d'un poids très faible (voir rubrique 4.4).

L'exposition (ASC∞) à la rivastigmine (et à son métabolite NAP226–90)a été plus élevée lorsque le dispositif transdermique était appliqué surle haut du dos, la poitrine ou le haut du bras, et environ 20 à 30 % plusfaible lorsqu'il était appliqué sur l'abdomen ou la cuisse.

Il n'a pas été observé d'accumulation plasmatique significative de larivastigmine ou de son métabolite NAP226–90 chez les patients atteints de lamaladie d'Alzheimer, à l'exception des concentrations plasmatiques qui ontété plus élevées le deuxième jour de traitement par le dispositiftran­sdermique que le premier jour.

La liaison de la rivastigmine aux protéines est faible (approximative­ment40 %). Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et sonvolume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.

La rivastigmine est fortement et rapidement métabolisée ; la demi-vied'élimination apparente dans le plasma est d'environ 3,4 heures après leretrait du dispositif transdermique. L'élimination est limitée par la vitessed'absorption (phénomène de « flip-flop »), ce qui explique le t1/2 plus longobservé avec le dispositif transdermique (3,4 h) par rapport à uneadministration orale ou intraveineuse (1,4 à 1,7 h). La rivastigmine estmétabolisée essentiellement par hydrolyse en son métabolite NAP226–90 parla cholinestérase. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minimede l'acétylcholi­nestérase (< 10 %).

Les résultats des études in vitro indiquent qu'aucune interactionphar­macocinétique n'est attendue avec les médicaments métabolisés par lesiso-enzymes des cytochromes suivants : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9,CYP2C8, CYP2C19, ou CYP2B6. Les résultats des études effectuées chez l'animalindiquent que les principales iso-enzymes du cytochrome P450 ne participent quede façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatiquetotale de la rivastigmine est d'environ 130 litres/h après une doseintraveineuse de 0,2 mg et elle n'est plus que de 70 litres/h après une doseintraveineuse de 2,7 mg, ce qui concorde avec sa pharmacocinéti­quesur-proportionnelle non linéaire due à la saturation de son élimination.

Le rapport des ASC∞ métabolite/molécule mère est d'environ 0,7 aprèsl'ap­plication du dispositif transdermique versus 3,5 après l'administrati­onorale, ce qui indique un métabolisme beaucoup plus faible aprèsl'adminis­tration dermique qu'après l'administration orale. La quantité deNAP226–90 formée après l'application du dispositif transdermique est plusfaible, probablement du fait de l'absence de métabolisme présystémique(mé­tabolisme de premier passage hépatique), contrairement àl'administra­tion orale.

La rivastigmine inchangée est retrouvée sous forme de traces dans lesurines ; l'excrétion urinaire est la voie principale d'élimination desmétabolites après l'application du dispositif transdermique. Aprèsadministration orale de 14C-rivastigmine, l'élimination rénale est rapide etpratiquement complète (> 90 %) en 24 heures. Moins de 1 % de la doseadministrée est éliminée dans les selles.

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'utilisation denicotine augmente la clairance orale de la rivastigmine de 23 % chez lespatients présentant une maladie d'Alzheimer (n=75 fumeurs et 549 non-fumeurs)suite à une prise orale de gélules de rivastigmine à des doses allantjusqu'à 12 mg/jour.

Personnes âgées

L'âge n'a pas eu d'effet sur l'exposition à la rivastigmine chez despatients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par les dispositifstran­sdermiques de rivastigmine.

Insuffisance hépatique

Il n'a pas été mené d'étude avec les dispositifs transdermiques derivastigmine chez des sujets présentant une insuffisance hépatique. Aprèsadministration orale chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique légèreà modérée comparativement à des sujets sains, la Cmax de la rivastigmine estaugmentée d'environ 60 % et I'ASC de la rivastigmine est plus quedoublée.

Après une dose unique de 3 mg ou 6 mg par voie orale, la clairance oralemoyenne de rivastigmine était approximativement de 46 à 63 % plus basse chezles patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée(n=10, score de Child-Pugh de 5 à 12, prouvé par biopsie) que chez les sujetssains (n=1 0).

Insuffisance rénale

Il n'a pas été mené d'étude avec les dispositifs transdermiques derivastigmine chez des sujets présentant une insuffisance rénale. Sur la based'une analyse de la population, la clairance de la créatinine n'a montré aucuneffet évident sur les concentrations à l'état d'équilibre de la rivastigmineou de ses métabolites. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez lespatients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité à doses orales et topiques répétées réaliséeschez la souris, le rat, le lapin, le chien et le mini-porc ont uniquementrévélé des effets associés à une action pharmacologique exagérée. Il n'apas été identifié d'organe cible pour la toxicité. Dans les étudesanimales, l'administration orale et topique a été limitée en raison de lasensibilité des modèles animaux utilisés.

La rivastigmine n'est pas mutagène dans une batterie standard de tests invitro et in vivo, excepté dans un test d'aberrations chromosomiques sur deslymphocytes périphériques humains à des doses représentant 104 foisl'expo­sition clinique attendue. Le résultat du test in vivo du micronoyau aété négatif. Le métabolite majeur NAP226–90 n'a pas non plus montré depotentiel génotoxique.

Aucun signe de carcinogénicité n'a été mis en évidence dans les étudesà doses orales et topiques chez la souris et dans une étude à doses oraleschez le rat à la dose maximale tolérée. L'exposition à la rivastigmine et àses métabolites a été à peu près équivalente à celle observée chezl'Homme aux doses maximales de rivastigmine sous forme de gélules et dedispositifs transdermiques.

Chez l'animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et estexcrétée dans le lait. Les études menées par voie orale chez les rates etles lapines gravides n'ont pas mis en évidence de potentiel tératogène de larivastigmine. Dans les études par administration orale chez les rats mâles etfemelles, aucun effet indésirable de la rivastigmine n'a été observé sur lafertilité ou la capacité de reproduction chez la génération parent ou chezla progéniture des parents. Il n'a pas été mené d'études dermatologiqu­esspécifiques chez les animaux gravides.

Les dispositifs transdermiques de rivastigmine n'ont pas induit dephototoxicité et sont considérés comme non allergènes. Dans d'autres étudesde toxicité dermique, il a été observé un léger effet irritant sur la peaudes animaux de laboratoire, y compris des témoins. Cela pourrait indiquer queles dispositifs transdermiques de rivastigmine peuvent induire un érythèmeléger chez les patients.

Un léger potentiel d'irritation de l'œil/de la muqueuse de la rivastigminea été identifié dans une étude menée chez le lapin. Les patients et/ou lespersonnes aidantes doivent donc éviter de se toucher les yeux après avoirmanipulé le dispositif transdermique (voir rubrique 4.4).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Matrice :

· poly [(2-éthylhexyl)acry­late, vinylacétate],

· polyisobutylène de masse moléculaire moyenne,

· polyisobutylène de masse moléculaire élevée,

· silice colloïdale anhydre,

· paraffine liquide légère.

Couche support :

· film de polyester recouvert de polyéthylène/ré­sinethermoplas­tique/alumini­um.

Membrane libératrice :

· film de polyester recouvert de fluoropolymère.

Encre d'impression orange.

6.2. Incompati­bilités

Afin d'éviter toute interférence avec les propriétés adhésives dudispositif transdermique, aucune crème, lotion ou poudre ne doit êtreappliquée sur la zone cutanée où le médicament est collé.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Le dispositif transdermique doit être conservé dans le sachet jusqu'à sonutilisation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Le sachet de sécurité enfant est composé d'un matériau multilaminépa­pier/téréphta­late de polyéthylène/a­luminium/poly­acrylonitrile ou d'unmatériau multilaminé papier/téréphtalate depolyéthylène/po­lyéthylène/alu­minium/LasPol­D. Chaque sachet contient undispositif transdermique.

Chaque dispositif transdermique est protégé par un feuillet de protectionconstitué d'un film de téréphtalate de polyéthylène siliconé.

Les dispositifs transdermiques sont disponibles en boîtes de 7 ou30 sachets et en conditionnements multiples contenant 60 sachets (2 × 30sachets) ou 90 sachets (3 × 30 sachets).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les dispositifs transdermiques usagés doivent être pliés en deux, faceadhésive à l'intérieur, replacés dans le sachet d'origine et éliminés entoute sécurité et hors de la portée et de la vue des enfants. Toutmédicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 276 946 6 0 : Sachet sécurité-enfant (papier/térép­htalate depolyéthylène/a­luminium/poly­acrylonitrile). Boîte de 7 sachets.

· 34009 276 947 2 1 : Sachet sécurité-enfant (papier/térép­htalate depolyéthylène/a­luminium/poly­acrylonitrile). Boîte de 30 sachets.

· 34009 586 094 8 0 : Sachet sécurité-enfant (papier/térép­htalate depolyéthylène/a­luminium/poly­acrylonitrile). Boîte de 60 sachets(2 × 30 sachets).

· 34009 586 095 4 1 : Sachet sécurité-enfant (papier/térép­htalate depolyéthylène/a­luminium/poly­acrylonitrile). Boîte de 90 sachets(3 × 30 sachets).

· 34009 302 403 2 8 : Sachet sécurité-enfant (papier/térép­htalate depolyéthylène/po­lyéthylène/alu­minium/LasPol­D). Boîte de7 sachets.

· 34009 302 403 3 5 : Sachet sécurité-enfant (papier/térép­htalate depolyéthylène/po­lyéthylène/alu­minium/LasPol­D). Boîte de30 sachets.

· 34009 550 851 2 6 : Sachet sécurité-enfant (papier/térép­htalate depolyéthylène/po­lyéthylène/alu­minium/LasPol­D). Boîte de 60 sachets(2 × 30 sachets).

· 34009 550 851 4 0 : Sachet sécurité-enfant (papier/térép­htalate depolyéthylène/po­lyéthylène/alu­minium/LasPol­D). Boîte de 90 sachets(3 × 30 sachets)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes enneurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplômed'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecinsspéci­alistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacitéde gérontologie.

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