RIVASTIGMINE ZYDUS 6 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RIVASTIGMINE ZYDUS 6 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rivastigmine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......6 mg

Sous forme de tartrate derivastigmine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....9,6 mg

Pour une gélule.

Excipients : parahydroxybenzoate de propyle (E216), parahydroxybenzoate deméthyle (E218).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de lamaladie d'Alzheimer.

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévèresd’une démence chez les patients avec une maladie de Parkinsonidio­pathique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayantl’expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de lamaladie d’Alzheimer ou d’une démence associée à la maladie de Parkinson.Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Le traitement par larivastigmine ne doit être entrepris que si un proche peut s’assurerrégu­lièrement de la prise du médicament par le patient.

La rivastigmine sera administrée en deux prises quotidiennes, le matin et lesoir au moment du repas.

Les gélules doivent être avalées entières.

1,5 mg deux fois par jour.

La dose initiale est de 1,5 mg deux fois par jour. Si cette posologie estbien tolérée pendant au moins deux semaines de traitement, elle peut êtreaugmentée à 3 mg deux fois par jour. Une augmentation ultérieure de la doseà 4,5 mg deux fois par jour puis à 6 mg deux fois par jour sera envisagée,sous réserve d'une tolérance satisfaisante de chaque posologie, après aumoins deux semaines de traitement à chaque palier posologique.

En cas de survenue d'effets indésirables (par exemple nausées,vomis­sements, douleurs abdominales, perte d’appétit), d’une perte de poidsou d’une aggravation des symptômes extrapyramidaux (par exemple tremblements)chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinsonau cours du traitement, ceux-ci peuvent régresser si l’on supprime une ouplusieurs prises. En cas de persistance de ces effets indésirables, laposologie quotidienne devrait revenir temporairement à la posologie quotidiennean­térieure bien tolérée ou, le traitement pourra être arrêté.

La dose efficace est de 3 à 6 mg deux fois par jour ; afin de garantir uneefficacité thérapeutique maximale, il convient de maintenir les patients àleur dose maximale tolérée. La dose maximale quotidienne recommandée est de6 mg deux fois par jour.

Le traitement d’entretien peut être poursuivi aussi longtemps qu’unbénéfice thérapeutique existe pour le patient. Par conséquent, le bénéficeclinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement,spé­cialement chez les patients traités par des doses inférieures à 3 mgdeux fois par jour. Si après 3 mois de traitement à la dose d’entretien lessymptômes liés à la démence du patient ne sont pas favorablement modifiés,le traitement devrait être arrêté. L’arrêt du traitement doit aussi êtreenvisagé lorsqu’il est évident qu’il n’y a plus de bénéficethéra­peutique.

La réponse individuelle à la rivastigmine ne peut être anticipée.Cepen­dant, un effet supérieur du traitement a été observé chez les patientsatteints d’une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. Defaçon similaire, un effet plus important a été observé chez les patientsavec hallucinations visuelles (voir rubrique 5.1).

L’effet du traitement n’a pas été étudié au-delà de 6 mois dans desétudes contrôlées versus placebo.

Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il devra êtrerepris à 1,5 mg 2 fois par jour.

L’ajustement posologique doit ensuite être réalisé comme indiquéci-dessus.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée.Cependant, en raison d’une augmentation de l’exposition au produit chez cespatients les recommandations d’ajustement posologique en fonction de latolérance individuelle doivent être étroitement suivies, puisque les patientsprésentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative­pourraient présenter davantage d’effets indésirables doses-dépendants. Lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas étéétudiés, cependant, RIVASTIGMINE ZYDUS gélule peut être utilisé chez cettepopulation de patients à condition qu’une surveillance étroite soit mise enplace (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de RIVASTIGMINE ZYDUS dans lapopulation pédiatrique dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.

4.3. Contre-indications

L’utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez les maladesprésentant une hypersensibilité connue au principe actif rivastigmine, auxautres dérivés des carbamates ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’incidence et la sévérité des effets indésirables augmententgéné­ralement avec l’augmentation des posologies. Si le traitement estinterrompu pendant plus de trois jours, il devra être réinitié à 1,5 mg2 fois par jour afin de limiter l’apparition d’effets indésirables (ex.vomissements).

Ajustement posologique : des effets indésirables (tels que : hypertension ethallucinations chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et,aggravation des symptômes extrapyramidaux, en particulier tremblements, chezles patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson) ontété observés à la suite d’une augmentation de la dose. Ces effets peuventdisparaître après une diminution de la dose. Dans d’autres cas, letraitement par RIVASTIGMINE ZYDUS a été arrêté (voir rubrique 4.8).

Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, etdiarrhées sont dose-dépendants, et peuvent survenir particulièrement lors del’instauration du traitement et/ou de l’augmentation posologique (voirrubrique 4.8). Ces effets indésirables surviennent plus particulièrement chezles femmes. Les patients montrant des signes ou des symptômes dedéshydratation résultant de vomissements ou de diarrhées prolongés, sireconnus et pris en charge rapidement, peuvent être traités par des solutionsde réhydratation par voie intraveineuse et une diminution de la dose ou unarrêt du traitement. La déshydratation peut avoir de graves conséquences.

Les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer peuvent perdre du poids.Les inhibiteurs de la cholinestérase, rivastigmine y compris, ont étéassociés à des pertes de poids chez ces patients. Durant le traitement, lepoids des patients doit être surveillé.

En cas de vomissements sévères associés à un traitement par larivastigmine, les doses doivent être ajustées de manière appropriée, commerecommandé en rubrique 4.2. Quelques cas de vomissements sévères ont étéassociés à une rupture de l'œsophage (voir rubrique 4.8). De telsévènements sont apparus en particulier après des augmentations de dose ouavec des doses élevées de rivastigmine.

La rivastigmine peut causer une bradycardie qui constitue un facteur derisque d’apparition de torsades de pointes, principalement chez les patientsayant des facteurs de risque. La prudence est recommandée chez les patientsayant un risque élevé de développer des torsades de pointes ; par exemple,ceux souffrant d’une insuffisance cardiaque décompensée, d’un infartus dumyocarde récent, d’une bradyarythmie, d’une prédisposition àl’hypokaliémie ou à l’hypomagnésémie ou en cas d’utilisation­concomitante avec des médicaments connus pour induire une prolongation del’intervalle QT et/ou des torsades de pointes (voir rubriques4.5 et 4­.8).

La rivastigmine sera utilisée avec prudence chez les patients présentantune maladie du noeud sinusal ou des troubles de la conduction cardiaque (blocsino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire) (voir rubrique 4.8).

La rivastigmine est susceptible d'augmenter la sécrétion d’acidegastrique. Une surveillance s’impose chez les patients présentant un ulcèregastrique ou duodénal en poussée, ou chez les patients prédisposés auxulcères.

Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avecprécaution en cas d’antécédents d’asthme ou de bronchopneumo­pathieobstruc­tive.

Les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver une rétention urinaire oudes convulsions. La prudence est recommandée lors du traitement de patientsprédisposés à de telles maladies.

L’utilisation de la rivastigmine chez des patients au stade sévère de lamaladie d’Alzheimer ou d’une démence associée à la maladie de Parkinsonou souffrant d’autres types de démences ou d’autres formes de troubles dela mémoire (par exemple : déclin cognitif lié à l’âge) n’a pas étéétudiée et par conséquent, l’utilisation chez ces patients n’est pasrecommandée.

Comme les autres cholinomimétiques, la rivastigmine peut exacerber ouinduire des symptômes extrapyramidaux. Une aggravation (incluant bradykinésie,dys­kinésie, troubles de la marche) et une augmentation de l’incidence ou del’intensité des tremblements ont été observées chez les patients atteintsd’une démence associée à la maladie de Parkinson (voir rubrique 4.8). Cesévènements ont conduit à l’arrêt de la rivastigmine dans quelques cas (parexemple arrêts dus aux tremblements 1,7% avec rivastigmine vs 0% avec placebo).Une surveillance clinique de ces effets indésirables est recommandée.

Les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquementsig­nificative pourraient présenter davantage d’effets indésirables (voirrubriques 4.2 et 5.2). Les recommandations d’ajustement posologique enfonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies. Lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas étéétudiés. Cependant, RIVASTIGMINE ZYDUS peut être utilisé chez ces patientset une surveillance étroite est nécessaire.

Les patients pesant moins de 50 kg peuvent présenter davantage d’effetsindési­rables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter le traitement àcause de ces effets indésirables.

Ce médicament contient du « Parahydroxybenzoate » et peut provoquer desréactions allergiques (éventuellement retardées).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En tant qu’inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peutpotentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine aucours d’une anesthésie. La prudence est recommandée lors du choix desanesthésiques. Des ajustements posologiques ou un arrêt temporaire dutraitement peuvent être considérés, si nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques et de ses possibles effetsadditifs, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément àd'autres cholinomimétiques. La rivastigmine pourrait interférer avecl'activité des anticholinergiques (ex. oxybutynine, toltérodine).

Les effets additifs conduisant à une bradycardie (pouvant entraîner unesyncope) ont été signalés avec l’utilisation concomitante de plusieursbêta­bloquants (y compris de l’aténolol) et de rivastigmine. Lesbêtabloquants cardiovasculaires devraient être associés au risque le plusélevé, toutefois des notifications ont aussi été reçues chez des patientsutilisant d’autres bêtabloquants. Par conséquent une attention particulièredoit être portée lorsque la rivastigmine est associée à des bêtabloquantsainsi qu’avec d’autres agents bradycardisants (ex. les produitsantia­rythmiques de classe III, les antagonistes des canaux calciques, lesglucosides digitaliques, la pilocarpine).

Puisque la bradycardie constitue un facteur de risque d’apparition detorsades de pointes, une attention particulière doit être portée et unesurveillance clinique (ECG) peut être nécessaire lorsque la rivastigmine estassocié avec des médicaments favorisant l’apparition de torsades de pointestels que les antipsychotiques, à savoir certaines phénothiazines(chlor­promazine, lévomépromazine), les benzamides (sulpiride, sultopride,ami­sulpride, tiapride, veralipride), pimozide, halopéridol, dropéridol,ci­sapride, citalopram, diphémanil, érythromycine intraveineuse, halofantrine,mi­zolastine, méthadone, pentamidine et moxifloxacine.

Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidenced'inte­raction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, lawarfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La rivastigmine n'a pas d’incidencesur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine.L'ad­ministration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraînéd'effet indésirable sur la conduction cardiaque.

Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine et bien que celle-ci soitsusceptible d’inhiber le métabolisme d’autres médicaments métaboliséspar la butyrylcholines­térase, des interactions médicamenteuses métaboliquespa­raissent improbables.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Chez les femelles gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites traversentle placenta. Il n’est pas déterminé si cela se produit chez l’Homme. Iln’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femmeenceinte. Au cours d’études péri/postnatales menées chez le rat, uneaugmentation de la durée de gestation a été observée. La rivastigmine nedoit pas être utilisée à moins d’une nécessité absolue.

Chez l’animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dansl’espèce humaine il n'existe pas de données concernant le passage de larivastigmine dans le lait maternel. En conséquence, les femmes traitées par larivastigmine ne doivent pas allaiter.

Aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observé sur lafertilité ou la capacité de reproduction chez le rat (voir section 5.3). Leseffets de la rivastigmine sur la fertilité chez l’homme sont inconnus.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La maladie d’Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradationpro­gressive des aptitudes nécessaires à la conduite ou à l’utilisation demachines. De plus, la rivastigmine peut induire des étourdissements et unesomnolence, principalement à l’instauration du traitement ou lors del’augmentation posologique. De ce fait, la rivastigmine a une influencemineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliserdes machines. Par conséquent, chez les patients atteints de la maladied'Alzheimer traités par la rivastigmine, la capacité à continuer de conduiredes véhicules ou d’utiliser des machines de maniement complexe, devrait êtreévaluée régulièrement par le médecin traitant.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés sontgastro-intestinaux, incluant nausées (38%) et vomissements (23%), enparticulier pendant la phase d’ajustement posologique. Dans les étudescliniques, il a été observé que les femmes étaient plus susceptibles que leshommes de présenter des troubles gastro-intestinaux et une perte de poids.

Selon le système de classification par organe MedDRA, les effetsindésirables sont listés dans le Tableau 1 et dans le Tableau 2 par ordre defréquence observée. Les catégories de fréquence sont définies selon laconvention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ;très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants, listés ci-dessous dans le Tableau 1, ontété rapportés chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer ettraités par RIVASTIGMINE ZYDUS.

Tableau 1

Des effets indésirables supplémentaires ont été observés avec lesdispositifs transdermiques de RIVASTIGMINE ZYDUS : état confusionnel, pyrexie,appétit diminué, incontinence urinaire (fréquent), hyperactivitép­sychomotrice (peu fréquent), érythème, urticaire, vésicules, dermatiteallergique (fréquence indéterminée).

Le Tableau 2 montre les effets indésirables observés au cours d'étudescliniques menées chez des patients atteints d’une démence associée à lamaladie de Parkinson et traités par des gélules de RIVASTIGMINE ZYDUS.

Tableau 2

L’effet indésirable supplémentaire suivant a été observé dans uneétude menée chez des patients atteints d’une démence associée à lamaladie de Parkinson et traités par les dispositifs transdermiques deRIVASTIGMINE ZYDUS : agitation (fréquent).

Le Tableau 3 liste le nombre et le pourcentage de patients ayant présentésdes effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le reflet d’uneaggravation des symptômes parkinsoniens dans le cadre de l’étude cliniquespécifique conduite pendant 24 semaines avec RIVASTIGMINE ZYDUS chez lespatients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson.

Tableau 3

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

La plupart des cas de surdosage accidentel n’ont entraîné aucunesymptoma­tologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi letraitement par rivastigmine 24 heures après le surdosage.

Une toxicité cholinergique a été signalée associée à des symptômesmusca­riniques qui ont été observés lors d’intoxications modérées tels quedes myosis, bouffées vasomotrices, troubles gastrointestinaux incluant desdouleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée, bradycardie,bron­chospasmes et augmentation des sécrétions bronchiques, hyperhydrose,é­missions d’urine et/ou défécations involontaires, larmoiements,hy­potension et hypersécrétion salivaire.

Dans les cas plus sévères des effets nicotiniques pourraient se développertels que faiblesse musculaire, fasciculations, convulsions et arrêtsrespiratoires avec une possible issue fatale.

En outre après la commercialisation, des cas de vertiges, tremblements, mauxde tête, somnolence, état confusionnel, hypertension, hallucinations etmalaises ont été rapportés.

La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 1 heure environ et ladurée de l’inhibition de l’acétylcholi­nestérase est d’environ9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, il est donc recommandé desuspendre l’administration de rivastigmine pendant les 24 heures suivantes.En cas de surdosage s’accompagnant de nausées et de vomissements importants,des anti-émétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirablesferont l’objet d’un traitement symptomatique si nécessaire.

En cas de surdosage massif, l’atropine peut être utilisée. Il estrecommandé d’administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d’atropine parvoie intraveineuse, puis d’ajuster les doses ultérieures en fonction de laréponse clinique. L’administration de scopolamine à titre d’antidoten’est pas recommandée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : psychoanalepti­ques,anticholi­nestérasiques, code ATC : N06DA03

La rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyl et de labutyrylcholi­nestérase, de type carbamate : on estime qu’elle facilite laneurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation del’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le planfonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d’avoir un effet favorablesur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours dela maladie d’Alzheimer et d’une démence associée à la maladie deParkinson.

La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié parune liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes.Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne unediminution d’environ 40% de l’activité de l’acétylcholi­nestérase(AChE) dans le LCR dans les 1,5 h après administration. L’activitéenzy­matique revient à son niveau initial 9 heures environ après le picd’activité inhibitrice. Chez les patients atteints d’une maladied’Alzheimer, l’inhibition de l’acétylcholi­nestérase dans le LCR par larivastigmine est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg deux fois parjour, qui a été la dose maximale étudiée. L’inhibition de l’activité dela butyrylcholines­térase dans le LCR chez 14 patients atteints d’unemaladie d’Alzheimer, traités par rivastigmine, était similaire àl’inhibition de l’activité de l’AChE.

L’efficacité de rivastigmine a été établie à l’aide de trois outilsd’évaluation indépendants et spécifiques chacun d’un domaine particulier,qui ont été utilisés à des intervalles réguliers au cours de périodes detraitement de 6 mois. Ces outils comprennent l’ADAS-Cog(Alzheimer’s Di­sease Assessment Scale – Cognitive subscale, une mesurede la performance cognitive), la CIBIC-Plus (Clinician’s In­terview BasedImpression of Change-Plus, une évaluation globale du patient par le médecinincluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et la PDS(Progressive Deterioration Scale, une évaluation réalisée par la personneaidante, des activités de la vie quotidienne, incluant l’hygièneperson­nelle, l’autonomie, notamment pour se nourrir, s’habiller, lesoccupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité às’orienter dans différents environnements ainsi que l’implication dans desactivités en rapport avec l’argent, etc.).

Les patients étudiés avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination)compris entre 10 et 24.

Les résultats pour les patients répondeurs cliniques, obtenus en regroupantdeux études réalisées à doses variables parmi les trois essais-pivotmulticen­triques sur 26 semaines menés chez des patients présentant unemaladie d’Alzheimer légère à modérée, sont rassemblés dans le Tableau4 ci-dessous. Une amélioration cliniquement significative dans ces études aété définie a priori par une amélioration d’au moins 4 points del’ADAS-Cog, une amélioration de la CIBIC-Plus ou une amélioration d’aumoins 10% de la PDS.

De plus, une définition a posteriori du caractère répondeur est égalementfournie dans ce tableau. La définition secondaire du caractère répondeurnécessite une amélioration de 4 points ou plus de l’ADAS-Cog sansaggravation des CIBIC-Plus et PDS. Selon cette définition, la dose moyenne pourles répondeurs dans le groupe des posologies comprises entre 6 et 12 mgétait de 9,3 mg. Il est important de noter que les échelles utilisées danscette indication varient et que les comparaisons directes de résultats entredifférents agents thérapeutiques sont sans valeur.

Tableau 4

p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, ****Last Observation Carried Forward(dernières observations rapportées)

L’efficacité de la rivastigmine dans la démence associée à la maladiede Parkinson a été démontrée dans une étude pivot de 24 semaines,mul­ticentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo ainsi que dans saphase d’extension en ouvert de 24 semaines. Les patients inclus dans cetteétude avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre10 et 24. L’efficacité a été établie à l’aide de 2 échellesindé­pendantes qui ont été utilisées à des intervalles réguliers au coursd’une période de 6 mois de traitement comme le montre le Tableau5 ci-dessous : l’ADAS-Cog, une mesure des fonctions cognitives etl’ADCS-CGIC (Alzheimer’s Di­sease Cooperative Study- Clinician’s Glo­balImpression of Change).

Tableau 5

1 Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Coginitiale comme covariable. Une différence positive indique uneamélioration.

2 Valeurs moyennes présentées par convenance, analyse catégorielleré­alisée sur le test van Elteren ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter); RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d’essais et reconvoqués) ; LOCF: Last Observation Carried Forward (Dernière observation reportée)

Bien que l’effet du traitement ait été démontré dans la totalité de lapopulation de l’étude, les données suggèrent qu’un effet supérieur dutraitement par rapport au placebo a été observé chez les patients atteintsd’une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façonsimilaire, un effet plus important a été observé chez les patients avechallucinations visuelles (voir Tableau 6)

Tableau 6

1 Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Coginitiale comme covariable. Une différence positive indique uneamélioration.

ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter) ; RDO : Retrieved Drop Outs(patients sortis d’essais et reconvoqués)

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecRIVASTIGMINE ZYDUS dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dansle traitement des démences liées à la maladie d’Alzheimer et dans letraitement des démences chez des patients atteints de maladie de Parkinsonidio­pathique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usagepédiatri­que).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic deconcentration plasmatique est atteint au bout d’une heure environ. En raisonde l’interaction de la rivastigmine avec l’enzyme cible, l’augmentation dela biodisponibilité est environ de 1,5 fois supérieure à celle attendue lorsde l’augmentation des doses. La biodisponibilité absolue aprèsl’adminis­tration d’une dose de 3 mg est d’environ 36 ± 13%. La prise derivastigmine simultanément avec la nourriture ralentit la vitessed’absorption (tmax) d’environ 90 minutes, diminue la Cmax et augmentel’aire sous la courbe (ASC) d’environ 30%.

La liaison de la rivastigmine aux protéines est approximativement de 40%.Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume dedistribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.

La rivastigmine fait l’objet d’une biotransformation très importante etrapide (demi-vie plasmatique d’une heure environ), essentiellement parhydrolyse en son métabolite décarbamylé grâce à la cholinestérase. Invitro, ce métabolite n’exerce qu’une inhibition minime del’acétylcho­linestérase (< 10%).

Les résultats des études in vitro indiquent qu’aucune interactionphar­macocinétique n’est attendue avec les médicaments métabolisés par lesiso-enzymes des cytochromes suivants : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9,CYP2C8, CYP2C19, ou CYP2B6. Les résultats des études effectuées chezl’animal indiquent que les iso-enzymes principales du cytochrome P450 neparticipent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. Laclairance plasmatique totale de la rivastigmine est approximativement de130 l/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et n’est plus que de 70 l/haprès une dose intraveineuse de 2,7 mg.

La rivastigmine non métabolisée n’est pas retrouvée dans les urines ;l’excrétion urinaire est la voie principale d’élimination desmétabolites. Après administration de 14C-rivastigmine, l’éliminationrénale est rapide et pratiquement complète (> 90%) en 24 heures. Moins de1% de la dose administrée est éliminée dans les selles. Il n’y a pasd’accumulation de la rivastigmine ou de son métabolite décarbamylé chez lespatients présentant une maladie d’Alzheimer.

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l’utilisation denicotine augmente la clairance orale de la rivastigmine de 23% chez les patientsprésentant une maladie d’Alzheimer (n=75 fumeurs et 549 non-fumeurs) suiteà une prise orale de gélules de rivastigmine à des doses allant jusqu’à12 mg/jour.

La biodisponibilité de la rivastigmine est plus élevée chez le sujet âgéque chez les jeunes volontaires sains. Néanmoins, les études menées chez despatients présentant une maladie d’Alzheimer et âgés de 50 à 92 ans,n’ont pas mis en évidence de modification de la biodisponibili­téavec l’âge.

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modéréecompara­tivement à des sujets à fonction hépatique normale, la concentration­plasmatique maximale de rivastigmine est augmentée d’environ 60% et l’ASCest plus que doublée.

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, laconcentration plasmatique maximale et l’ASC sont plus que doublées parrapport à des sujets à fonction rénale normale. Par contre, chezl’insuffisant rénal sévère, aucune modification de la Cmax ou de l’ASCn’a été retrouvée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité après administration répétée réalisées chez lerat, la souris et le chien ont uniquement révélé des effets associés à uneaction pharmacologique exagérée. Il n'a pas été identifié d’organe ciblepour la toxicité. Aucune marge de sécurité chez l’homme n’a pu êtreobtenue au cours des études chez l’animal en raison de la sensibilité desmodèles animaux utilisés.

La rivastigmine n'est pas mutagène dans une batterie standard de tests invitro et in vivo, excepté dans un test d’aberrations chromosomiques sur deslymphocytes périphériques humains à des doses 104 fois supérieures auxdoses maximales utilisées en clinique. Le résultat du test in vivo dumicronoyau a été négatif. Le métabolite majeur NAP226–90 n’a pas nonplus montré de potentiel génotoxique.

Aucun caractère de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les étudesmenées chez la souris et le rat à la dose maximale tolérée maisl’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites était plus faible quecelle observée chez l’homme. Rapportée à la surface corporelle,l’ex­position à la rivastigmine et à ses métabolites fut approximative­mentéquivalen­te à la dose maximale recommandée chez l’homme (12 mg/jour) ;toutefois, par rapport à la dose maximale chez l’homme, la dose chezl’animal était six fois supérieure.

Chez l’animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et estexcrétée dans le lait. Les études menées par voie orale chez les rates etles lapines gravides n’ont pas mis en évidence de potentiel tératogène dela rivastigmine. Dans les études par administration orale chez les rats mâleset femelles, aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observésur la fertilité ou la capacité de reproduction chez la géneration parent ouchez la progéniture des parents.

Un léger potentiel d'irritation de l'oeil/de la muqueuse de la rivastigminea été identifié dans une étude menée chez le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, hypromellose 5 cP, silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule : gélatine, parahydroxybenzoate de méthyle (E218),parahy­droxybenzoate de propyle (E216), dioxyde de titane (E171), oxyde de ferjaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

Encre d’impression :

– Encre rouge TekPrint SB-1018 (gomme laque, alcool déshydraté, alcoolisopropy­lique, alcool butylique, propylène glycol, hydroxyde de sodium, dioxydede titane (E171), povidone, laque aluminique rouge (E129)).

– Encre blanche TekPrint SB-0007P (gomme laque, alcool déshydraté, alcoolisopropy­lique, alcool butylique, propylène glycol, hydroxyde de sodium, dioxydede titane (E171), povidone).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 56 ou 112 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC DES HAUTES PATURES

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 382 510 3 6 : 28 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 382 520 9 5 : 56 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 382 607 7 9 : 112 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

14 mai 2010.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

20 février 2013.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes enneurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplômed'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecinsspéci­alistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacitéde gérontologie.

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