RIVOTRIL 1 mg/1 ml, solutions à diluer injectables en ampoules - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RIVOTRIL 1 mg/1 ml, solution à diluer injectable en ampoules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Clonazépam...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....1 mg

Pour une ampoule.

Excipient(s) à effet notoire : Ethanol, Alcool benzylique,pro­pylène glycol

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer et solvant, pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement d'urgence de l'état de mal épileptique de l'adulte et del'enfant.

4.2. Posologie et mode d'administration

Dans tous les cas, le traitement sera initié à la dose efficace la plusfaible et la dose maximale ne sera pas dépassée.

Enfant de 1 à 15 ans :

· en injection intraveineuse très lente, 1/4 à 1/2 ampoule de RIVOTRIL àdiluer avec une ampoule de solvant.

A partir de 15 ans et adultes :

· en injection intraveineuse lente, renouvelable par voie intraveineuse ouintramusculaire 4 à 6 fois dans les 24 heures : 1 ampoule de RIVOTRIL àdiluer avec une ampoule de solvant.

Relation dose efficace – taux plasmatiques du clonazépam

Les études entreprises ont montré une absence de corrélation rigoureuse,non seulement inter-individuelle, mais également chez le même sujet, entre lestaux plasmatiques de clonazépam et les doses efficaces thérapeutiques. Parailleurs, selon les méthodologies utilisées, les résultats peuvent varierpour un même échantillon plasmatique d'un centre à un autre.

On peut simplement considérer que l'on retrouve généralement une activitéantié­pileptique du clonazépam pour des concentrations plasmatiques variant de20 ng/ml à 70 ng/ml.

Chez l'insuffisant rénal ou l'insuffisant hépatique léger à modéré : ilest nécessaire de réduire la posologie de clonazépam à la dose la plusfaible possible.

Sujet âgé : La plus faible dose possible de clonazépam doit êtreutilisée. L’effet pharmacologique des benzodiazépines apparaît plusimportant chez le sujet âgé que chez le sujet jeune à des concentration­splasmatiques similaires.

Voie injectable (IV et IM).

Au moment de l'emploi, la quantité nécessaire de clonazépam (de 0,25 mgà 1 mg soit 0,25 ml à 1 ml de solution) est à DILUER dans une seringueavec le contenu de l'ampoule de solvant (1 ml).

Etat de mal convulsif : l'effet du clonazépam, par voie veineuse directe,est immédiat dans la majorité des cas et son action peut durer troisheures.

On peut compléter l'administration intraveineuse par une injectionintra­musculaire de 1/4, de 1/2 ou 1 ampoule entière (après dilution), selonl'âge et la rapidité du résultat obtenu dans l'heure suivant l'injectionin­traveineuse.

Lors de l'administration intraveineuse, une veine de calibre suffisant doitêtre choisie et l'injection doit être effectuée lentement pour éviter lerisque de thrombophlébite, sous surveillance continue de la fonctionrespi­ratoire et de la pression artérielle.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situationssui­vantes :

· hypersensibilité au clonazépam, aux benzodiazépines ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· insuffisance respiratoire sévère,

· syndrome d'apnée du sommeil,

· insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenued'une encéphalopathie),

· myasthénie,

· en raison de la présence d’alcool benzylique, ce médicament estcontre-indiqué chez les prématurés et les nouveau-nés à terme.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez despatients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Uneméta-analyse d'essais randomisés, contrôlés contre placebo, portant sur desantiépileptiques a également montré une légère augmentation du risqued’idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pasconnues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'uneaugmentation de ce risque avec le clonazépam.

Par conséquent, les patients doivent être étroitement surveillés à larecherche de tout signe d'idées et de comportements suicidaires et untraitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé auxpatients et à leur entourage de demander un avis médical en cas de survenued'idées et de comportements suicidaires.

Les patients ayant des antécédents dépressifs et/ou de tentatives desuicide doivent être étroitement surveillés.

Comme tous les médicaments de ce type, RIVOTRIL peut, en fonction de laposologie, du mode d'administration et de la sensibilité individuelle, modifierles réactions du patient (par exemple son aptitude à conduire ou soncomportement au volant) (voir rubrique 4.7).

L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivied'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crisechez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées danscertaines maladies épileptiques. En ce qui concerne les benzodiazépines, lescauses de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament malapproprié vis-à-vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, unemodification du traitement antiépileptique concomitant ou une interactionphar­macocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pasy avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale.

Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement depremière intention des maladies psychotiques.

PORPHYRIE

Le clonazépam est considéré comme étant probablement non porphyrinogène,bien qu'il y ait certaines observations contradictoires. Le clonazépam doitdonc être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de porphyrie.

· Ce médicament contient 159 mg d’alcool (éthanol) par ampoule. Laquantité par ampoule de ce médicament équivaut à moins de 4 ml de bière ou1,6 ml de vin. La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'estpas susceptible d'entraîner d'effet notable. L’utilisation de ce médicamentest dangereuse chez les sujets alcooliques et doit être prise en compte chezles femmes enceintes ou allaitant, les enfants et les groupes à haut risquetels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.

Ce médicament contient 30 mg/ml d’alcool benzylique. L’alcoolbenzylique peut provoquer des réactions allergiques. Il peut provoquer desréactions toxiques et des réactions de types anaphylactoide

L’administration intraveineuse d’alcool benzylique a été associée àdes effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés (« syndromede suffocation »). La quantité minimale d’alcool benzylique susceptibled’en­traîner une toxicité n’est pas connue.

Ne pas utiliser chez le nouveau-né (jusqu’à 4 semaines).

De plus, compte tenu du risque accru d’accumulation chez le jeune enfant(moins de 3 ans), il ne doit pas être utilisé plus d’une semaine.

Les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et en cas denécessité uniquement, en particulier chez les personnes atteintesd’in­suffisance hépatique ou rénale en raison du risque d’accumulation etde toxicité (acidose métabolique).

· Ce médicament contient 801 mg de propylène glycol dans chaque ampoule,équivalent à 801 mg/ml.

L'administration concomitante avec n'importe quel substrat pour l'alcooldéshy­drogénase comme l'éthanol peut induire des effets indésirables graveschez les enfants âgés de moins de 5 ans.

Même si le propylène glycol n’a pas démontré de toxicité pour lareproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, il peutatteindre le fœtus et a été observé dans le lait. En conséquence,l’ad­ministration de propylène glycol aux patientes enceintes ou allaitantesdoit être considérée au cas par cas.

Une surveillance médicale est requise chez les patients souffrantd’in­suffisance rénale ou de troubles de la fonction hépatique, car diverseffets indésirables attribués au propylène glycol ont été rapportés telsqu’un dysfonctionnement rénal (nécrose tubulaire aiguë), une insuffisancerénale aiguë et une dysfonction hépatique.

INTERACTIONS CONTENANT/CONTENU

Il a été démontré que le clonazépam peut être adsorbé sur des pochesde perfusion en polychlorure de vinyle (PVC) ou sur des poches de perfusion etdes sets de perfusion contenant du polyuréthane (PUR) ou du silicone,conduisant à une diminution de la concentration de clonazepam allant jusqu’à50% en particulier, lorsque les poches préparées sont conservées durant24 heures ou plus, dans des conditions de température élevée, ou lors del’utilisation de longues tubulures ou de faibles vitesses de perfusion ou defaibles concentration en substance active. Dans la mesure du possible, lespoches et les sets de perfusion contenant du PVC ou du PUR ou du siliconedevraient être évitées lors de l’utilisation du clonazepam enperfusion.

TOLERANCE PHARMACOLOGIQUE

L'effet antiépileptique du clonazépam peut diminuer progressivement malgrél'utilisation de la même dose en cas d'administration durant plusieurssemaines.

ABUS ET DEPENDANCE

L'utilisation des benzodiazépines peut entraîner un état depharmacodépen­dance physique et psychique y compris à des doses thérapeutiqueset /ou chez des patients sans facteur de risque individualisé. En particulier,le traitement au long cours ou à doses élevées peut entraîner des affectionsréver­sibles telles que dysarthrie, incoordination motrice et trouble de lamarche (ataxie), nystagmus et altération de la vision (diplopie). Par ailleurs,le risque d'amnésie antérograde, qui peut apparaître en cas d'utilisation desbenzodiazépines aux posologies thérapeutiques, peut augmenter lors deposologies plus élevées. Les effets amnésiques peuvent être associés à uncomportement inapproprié. Avec certaines formes d'épilepsie, une augmentationde la fréquence des crises (voir rubrique 4.8) est possible pendant letraitement au long cours.

Le risque de dépendance augmente avec la dose et la durée du traitement. Ilest également plus élevé chez les patients ayant des antécédents d'abus oude dépendance aux médicaments, à l'alcool et/ou aux drogues.

Des symptômes de sevrage peuvent se développer après une périoded’utili­sation prolongée, notamment à doses élevées ou si la posologiequoti­dienne est réduite rapidement ou que le traitement est arrêtébrutalement. Les symptômes, dont certains peuvent être d’apparence banale,sont à type de tremblements, sueurs, agitation, troubles du sommeil etanxiété, céphalées, diarrhée, douleurs musculaires, anxiété extrême,tension, impatience, changements d’humeur, confusion, irritabilité et crisesépileptiques pouvant être la conséquence du sevrage au clonazépam. Dans lescas sévères, les symptômes suivants peuvent se manifester : déréalisation,dé­personnalisati­on, hyperacousie, engourdissement et picotements dans lesextrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physiqueou hallucinations. Étant donné que le risque de symptômes de sevrage est plusimportant après l'arrêt brutal du traitement, le retrait brutal du médicamentdoit donc être évité et le traitement, même s'il n'était que de courtedurée, doit être arrêté par la réduction progressive de la posologiequoti­dienne.

L’association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu’en soitl’indication, d’accroître le risque de pharmacodépendance. Le risque desymptômes de sevrage est alors accru lorsque le clonazépam ou d’autresbenzo­diazépines sont arrêtés de manière brutale (tolérance croisée).

Des cas d’abus ont également été rapportés notamment, chez des patientsabusant déjà de plusieurs autres médicaments.

PHENOMENE DE REBOND

Ce syndrome transitoire peut se manifester sous la forme d'une exacerbationdes troubles qui avaient motivé le traitement par les benzodiazépines etapparentés.

AMNESIE ET ALTERATIONS DES FONCTIONS PSYCHOMOTRICES

Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctionspsycho­motrices sont susceptibles d'apparaître dans les heures qui suiventla prise.

TROUBLES DU COMPORTEMENT ET REACTIONS PARADOXALES

Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvententraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération del'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire.

Peuvent être observés :

· aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité,agres­sivité, colère, anxiété,

· idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes detype psychotique,

· désinhibition avec impulsivité,

· euphorie, irritabilité,

· amnésie antérograde,

· suggestibilité.

Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour lepatient ou pour autrui, à type de :

· comportement inhabituel pour le patient,

· comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tented'entraver l'activité du patient,

· conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.

Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement. Les réactionspara­doxales sont plus susceptibles de se produire chez l’enfant et lesujet âgé.

INSUFFISANCE HEPATIQUE LEGERE A MODEREE

Les benzodiazépines peuvent contribuer à la survenue d’épisodesd’en­céphalopathie hépatique chez l’insuffisant hépatique sévère. Desprécautions particulières doivent être mises en œuvre lors del’administration de RIVOTRIL chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique légère à modérée.

RISQUE D'ACCUMULATION

Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistentdans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies (voirrubrique 5.2).

Chez des personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique,la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, lemédicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plustard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'unplateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité etla sécurité du médicament.

Une adaptation posologique peut être nécessaire (voir rubrique 4.2 et4.4 Pré­cautions d’emploi liées à la classe).

SUJET AGE

Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avecprudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d'effetmyorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souventgraves dans cette population. Il convient d’utiliser la plus faible dosepossible chez le sujet âgé.

L'apparition éventuelle en début de traitement de somnolence et/ou d'unehypotonie musculaire avec sensation de fatigue, chez les sujetsparticu­lièrement sensibles, doit conduire à réduire dans les quatrepremières semaines de traitement, la progression posologique et à fractionnerl'ad­ministration quotidienne de sorte que la dose du soir soit laplus forte.

Un contrôle de la fréquence et de l'intensité ou de la durée des crisespermet de suivre l'efficacité et la tolérance du clonazépam.

Dans certains cas, on peut noter une réduction d'efficacité vers le 6èmemois de traitement obligeant à aménager les posologies du clonazépam et/ou àcompléter le traitement avec un autre antiépileptique.

L'absorption d'alcool pendant le traitement est formellementdé­conseillée.

Le clonazépam doit être utilisé avec la plus grande prudence chez lespatients atteints d'ataxie.

UTILISATION CONCOMITANTE D'ALCOOL/DE DEPRESSEURS DU SNC

L'utilisation concomitante de RIVOTRIL et d'alcool et/ou de dépresseurs duSNC doit être évitée. Une telle utilisation concomitante pourrait augmenterles effets cliniques de RIVOTRIL, y compris peut-être une sédation sévère,une dépression respiratoire et/ou cardiovasculaire cliniquementper­tinentes.

CHEZ LE SUJET PRESENTANT UN EPISODE DEPRESSIF MAJEUR

Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls carils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance oumajoration du risque suicidaire.

MODALITES D'ARRET PROGRESSIF DU TRAITEMENT

Les anticonvulsivants, dont RIVOTRIL, ne doivent pas être arrêtésbrutalement chez les patients épileptiques au risque de survenue d’un étatde mal épileptique.

Les modalités d’arrêt du traitement doivent être énoncées au patientde façon précise.

Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patientsdevront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin deminimiser l'anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cetteinterruption, même progressive.

Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable decette phase.

ENFANT

Chez les nourrissons et les enfants, le clonazépam peut augmenter laproduction de salive et de sécrétion bronchique. Aussi, une surveillancepar­ticulière est recommandée afin de maintenir la perméabilité des voiesaériennes.

SUJET AGE, INSUFFISANT RENAL OU INSUFFISANT HEPATIQUE LEGER A MODERE

Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie à la plus faibledose possible (cf. rubriques 4.2 et 4.4 Mises en garde).

INSUFFISANT RESPIRATOIRE

Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effetdépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété etl'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de lafonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs).

La posologie de clonazépam doit être ajustée aux besoins individuels despatients présentant une maladie respiratoire (ex : broncho-pneumopathiechro­nique obstructive), ainsi que chez les patients prenant de façonconcomitante un autre dépresseur du système nerveux central ou un autreantiépilep­tique (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines etapparentés. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduitede véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de lacarbamazépine. De plus, diminution des concentrations plasmatiques duclonazépam par augmentation de son métabolisme hépatique par lacarbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle desposologies des deux anticonvulsivants.

+ Autres médicaments sédatifs : dérivés morphiniques (analgésiques,an­titussifs et traitements de substitution autres que buprénorphine);ne­uroleptiques; barbituriques; autres anxiolytiques; hypnotiques;an­tidépresseurs sédatifs; antihistaminiques H1 sédatifs; antihypertense­urscentraux; baclofène; thalidomide; pizotifène.

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Buprénorphine

Avec la buprénorphine utilisée en traitement de substitution : risquemajoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale. Evaluer attentivementle rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de lanécessité de respecter les doses prescrites.

+ Clozapine

Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et /ou cardiaque.

+ Morphiniques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Phénytoïne

RIVOTRIL peut modifier les concentrations en phénytoïne. Variationsimpré­visibles : les concentrations plasmatiques de phénytoïne peuvent êtreaugmentées avec signes toxiques, mais peuvent aussi diminuer ou resterstables.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques dephénytoïne.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

De nombreuses données issues d’études de cohorte n’ont pas mis enévidence la survenue d’effets malformatifs lors d’une exposition auxbenzodiazépines au cours du 1° trimestre de la grossesse. Cependant, danscertaines études épidémiologiques cas-témoins, une augmentation de lasurvenue de fentes labio-palatines a été observée avec les benzodiazépines­.Selon ces données, l’incidence des fentes labio-palatines chez lesnouveau-nés serait inférieure à 2/1000 après exposition aux benzodiazépinesau cours de la grossesse alors que le taux attendu dans la population généraleest de 1/1000.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2° et/ou 3°trimestres de grossesse une diminution des mouvements actifs fœtaux et unevariabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits. Un traitement en finde grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsablechez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troublesde la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signes sontréversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie dela benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoireou des apnées, et une hypothermie peuvent apparaître chez le nouveau-né. Parailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence designes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par unehyperexcita­bilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenantà distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vied'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci estlongue.

Compte tenu de ces données, par mesure de prudence, l'utilisation declonazépam est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soitle terme.

En cas de prescription de clonazépam à une femme en âge de procréer,celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin siune grossesse est envisagée ou débutée afin qu’il réévalue l’intérêtdu traitement.

En fin de grossesse, s'il s'avère réellement nécessaire d'instaurer untraitement par clonazépam, éviter de prescrire des doses élevées et tenircompte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemmentdé­crits.

L'utilisation de ce médicament pendant l'allaitement est déconseillé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Même s'il est pris conformément aux instructions, le clonazépam peutprovoquer des somnolences et/ou une hypotonie musculaire avec sensation defatigue (voir rubrique 4.4) et ralentir les réactions au point d'altérerl'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Ces effetssont aggravés par la consommation d'alcool et l’association avec d’autresmédicaments sédatifs doit être déconseillée ou prise en compte (voirrubrique 4.5).

La conduite de véhicules, l'utilisation de machines et les autres activitésdange­reuses doivent donc être évitées complètement ou au moins pendant lespremiers jours du traitement. La décision à cet égard relève du médecin etelle doit se baser sur la réponse du patient au traitement et sur la posologieutilisée.

4.8. Effets indésirables

Affections du système immunitaire : réactions allergiques et très rarescas d'anaphylaxie ou d'œdème de Quincke.

Affections psychiatriques : troubles de l’humeur et de l’émotion, étatconfusionnel, désorientation, modification de la conscience, trouble ducomportement.

Une dépression peut se produire chez les patients traités par RIVOTRIL,mais elle peut également être associée à la maladie sous-jacente.

Les réactions paradoxales suivantes ont été observées : irritabilité,a­gressivité, agitation, nervosité, hostilité, anxiété, troubles du sommeil,délires, colère, cauchemars et rêves anormaux, hallucinations, psychoses,hype­ractivité, comportement inapproprié et autres troubles du comportementpeuvent se produire. Ces manifestations imposent l’arrêt du traitement etsont plus susceptibles de se produire chez l’enfant et le sujet âgé..

Dans de rares cas, une modification de la libido peut se produire.

Pharmacodépendance même à doses thérapeutiques et symptômes de sevrageou de rebond à l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Affections du système nerveux : altération de la concentration, somnolence,ré­actions ralenties, hypotonie musculaire, étourdissements, ataxie (voirrubrique 4.4).

Des céphalées ont été observées dans de rares cas.

Des crises convulsives généralisées ont été observées trèsrarement.

Troubles réversibles tels que dysarthrie, incoordination motrice, trouble dela marche (ataxie) et nystagmus (voir rubrique 4.4).

Amnésie antérograde (qui peut survenir aux doses thérapeutiques, le risqueaugmentant proportionnellement à la dose) et effets amnésiques pouvant êtreassociés à un comportement inapproprié (voir rubrique 4.4).

Augmentation de la fréquence des crises dans certaines formes d'épilepsie(voir rubrique 4.4). Des crises peuvent aussi apparaître lors d'un traitementprolongé par diminution de l'efficacité du clonazépam.

Affections oculaires : troubles réversibles de la vision (diplopie, flouvisuel) (voir rubrique 4.4).

Fréquent : nystagmus.

Affections cardiaques : insuffisance cardiaque, y compris arrêtcardiaque.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dépressionres­piratoire (voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales : les effets suivants ont été rapportésdans de rares cas : nausées, troubles épigastriques, hypersécrétion­salivaire.

Manifestations hépatiques : quelques cas d'augmentation des enzymeshépatiques ont été rapportés.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : les effets suivants peuventse produire dans de rares cas : urticaire, prurit, éruption, chute transitoiredes cheveux, modifications de la pigmentation.

Affections musculo-squelettiques et systémiques : faiblesse musculaire,hy­potonie musculaire (voir rubrique 4.4).

Affections du rein et des voies urinaires : dans de rares cas, uneincontinence urinaire ou une rétention urinaire peuvent se produire.

Affections des organes de reproduction et du sein : dans de rares cas, unedysfonction érectile peut se produire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : fatigue,lassitude (voir rubrique 4.4).

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures : uneaugmentation du risque de chutes et de fractures a été rapportée chez despatients traités par benzodiazépines. Ce risque augmente lors del’utilisation concomitante de sédatifs (incluant les boissons alcoolisées)et chez les personnes âgées.

Investigations : dans de rares cas, une thrombopénie, leucopénie etexceptionne­llement une anémie peuvent se produire.

Affections endocriniennes : cas isolés de développement réversible decaractères sexuels secondaires précoces (puberté précoce incomplète).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : chez le nourrissonet le jeune enfant, augmentation de la production de salive et de sécrétionbronchique (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les benzodiazépines s'accompagnent souvent d'une somnolence, d'une ataxie,d'une dysarthrie et d'un nystagmus. Un surdosage par RIVOTRIL menace rarement lepronostic vital si le médicament est pris seul, mais il peut provoquer uneabsence de réflexe, une apnée, une hypotension artérielle, une dépressioncardio-respiratoire et un coma. Le coma ne dure généralement que quelquesheures mais il peut être plus prolongé et cyclique, notamment chez lespatients âgés. Une augmentation de la fréquence des crises d’épilepsiepeut se produire chez les patients à des concentrations plasmatiquessupra-thérapeutiques (voir rubrique 5.2). Les effets dépresseurs respiratoiresdes benzodiazépines sont plus graves chez les patients atteints de maladierespira­toire.

Les benzodiazépines augmentent les effets des autres dépresseurs dusystème nerveux central, y compris l'alcool.

Surveiller les signes vitaux du patient et instaurer des mesures de soutienen fonction de l'état clinique du patient. Les patients peuvent notamment avoirbesoin d'un traitement symptomatique des effets cardio-respiratoires etneurologiques centraux.

La poursuite de l'absorption du médicament doit être évitée au moyend'une méthode appropriée, par exemple en induisant un vomissement en cas desurdosage oral antérieur à 1 heure si le patient est conscient ou encore enadministrant du charbon activé dans un délai de 1 à 2 heures.L'ad­ministration de charbon activé doit impérativement s'accompagner d'uneprotection des voies aériennes chez les patients somnolents. En cas d'ingestionmixte, un lavage gastrique peut être envisagé, mais pas de manièresystéma­tique. Une surveillance particulière des fonctions cardio-respiratoiresen milieu spécialisé est recommandée.

En cas de dépression sévère du SNC, envisager l'utilisation deflumazénil, antagoniste des benzodiazépines. Celui-ci ne doit êtreadministré que sous étroite surveillance. Le flumazénil ayant une demi-viecourte (environ une heure), les patients devront être surveillés après ladisparition de ses effets. Le flumazénil doit être utilisé avec une extrêmeprudence en présence de médicaments qui réduisent le seuil épileptogène(les antidépresseurs tricycliques par exemple). Consulter l'information deprescription du flumazénil pour plus d'informations sur le bon usage de cemédicament.

Mise en garde

L'utilisation de l'antagoniste des benzodiazépines (flumazénil) n'est pasrecommandée chez les patients épileptiques traités par benzodiazépines saufen cas de dépression sévère du SNC et sous réserve d’une étroitesurvei­llance. L’antagonisme de l’effet des benzodiazépines par leflumazénil peut favoriser la survenue de crises convulsives.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiépileptiques, code ATC : N03AE01 (N:système nerveux central).

Le clonazépam appartient à la classe des 1–4 benzodiazépines et a uneactivité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autrescomposés de cette classe:

· myorelaxante,

· anxiolytique,

· sédative,

· hypnotique,

· anticonvulsivante,

· amnésiante.

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteurcentral faisant partie du complexe „récepteurs macromolécula­iresGABA-OMEGA“, également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l'ouverture du canalchlore.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les concentrations plasmatiques cibles à caractère anticonvulsivant duclonazépam varient entre 20 et 70 ng/ml. La plupart des patients quiprésentaient des concentrations plasmatiques supérieures à 100 ng/ml àl’état d’équilibre ont développé des effets toxiques sévères (parexemple, une augmentation de la fréquence des crises d’épilepsies).

Voie intraveineuse

L'effet du clonazépam, voie veineuse directe, est immédiat dans lamajorité des cas et son action peut durer trois heures.

Voie intramusculaire

Après administration intramusculaire de clonazépam, le Tmax estapproximati­vement de 3 heures et la biodisponibilité est d'environ 93 %.

Le volume de distribution du clonazépam est d'environ 3 l/kg.

La liaison aux protéines du clonazépam est d'environ 85 %.

Le clonazépam traverse la barrière placentaire et passe dans le laitmaternel (le taux de passage dans le lait est de 33 %).

Le métabolisme du clonazépam est essentiellement hépatique. La principalevoie métabolique est la réduction aboutissant à la formation de7-amino-clonazépam. Le clonazépam et le 7-amino-clonazépam peuvent égalementêtre métabolisés par hydroxylation aboutissant à 3 dérivéshydro­xylés.

La demi-vie d'élimination comprise entre 30 à 40 heures ne varie pas enfonction de la dose.

Le clonazépam est essentiellement éliminé dans les urines sous formemétabolisée.

La clairance est proche de 55 ml/min telle que déterminée aprèsadministration intraveineuse, et ce indépendamment du sexe. Cependant, lesvaleurs normalisées en fonction du poids ont diminué sous l’effet del’augmentation du poids corporel.

Chez les patients cirrhotiques, la liaison du clonazépam aux protéinesplas­matiques est significativement différente de celle qui se produit chez lessujets sains (fraction libre de 17,1 ± 1,0 % versus 13,9 ± 0,2 %). Bienque l’influence de l’insuffisance hépatique sur les paramètresphar­macocinétiques du clonazépam n’ait pas encore été étudiée endétail, les expériences menées sur une substance très proche appartenant àla famille des nitro-benzodiazépines (nitrazépam) indiquent que la clairancedu clonazépam libre pourrait être plus faible chez les patients atteints decirrhose du foie.

Population pédiatrique :

Dans l’ensemble, la cinétique d’élimination chez les enfants estsimilaire à celle observée chez les adultes. Suite à l’administration dedoses thérapeutiques chez des enfants (0,03–0,11 mg/kg), l’intervalle desconcentrations sériques était identique (13–72 ng/ml) à celui desconcentrations efficaces retrouvées chez les adultes.

Chez les nouveau-nés, l’administration de doses de 0,10 mg/kg a conduità des concentrations se situant entre 28 et 117 ng/ml à la fin d’uneperfusion rapide Chez les nouveau-nés, les valeurs de la clairance varientselon l’âge post-natal. Les valeurs de la demi-vie d’élimination­retrouvées chez les nouveau-nés sont de la même grandeur que cellesrapportées chez les adultes.

La réalisation d’un régime cétogène chez les enfants n’affecte pasles concentrations de clonazépam.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Solution

Acide acétique glacial, éthanol anhydre, alcool benzylique, propylèneglycol.

Solvant

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Le principe actif du RIVOTRIL peut être adsorbé sur le polychlorure devinyle (PVC) le polyuréthane (PUR) et le silicone. Par conséquent, il estrecommandé d'utiliser d’autres matériaux comme le verre, le polyéthylène(PE) ou le polypropylène (PP). Si, néanmoins, les poches pour perfusion en PVCou des sets de perfusion en PUR ou en silicone sont utilisés, la solutiondiluée doit être perfusée immédiatement et généralement dans les4 heures.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture: 4 ans.

Après dilution, une utilisation immédiate est recommandée.

Toutefois, la stabilité a été démontrée pendant 12 heures maximum àune température ne dépassant pas 25°C ou pendant 24 heures maximum entre2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Solution : 1 ml en ampoule (verre brun)

Solvant : 1 ml en ampoule (verre)

Boîte de 3, 6 ou 30 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Au moment de l'emploi, la quantité nécessaire de clonazépam (de 0,25 mgà 1 mg soit 0,25 ml à 1 ml de solution) est à DILUER dans une seringueavec le contenu de l'ampoule de solvant (1 ml).

L'ampoule contenant le principe actif RIVOTRIL, utilisée pour perfusion,peut être diluée avec les solutions suivantes dans un rapport de 1 ampoule(1 mg) pour au moins 85 ml (ex. 3 ampoules dans 250 ml) pour éviter uneprécipitation: chlorure de sodium 0,9 %, chlorure de sodium 0,45 % + glucose2,5 %, glucose 5 % et glucose 10 %.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GMBH

ZIEGELHOF 24

17489 GREIFSWALD

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 3400934428333 : 1 ml en ampoule (verre brun) + 1 ml en ampoule (verre),boîte de 3.

· 3400934428272 : 1 ml en ampoule (verre brun) + 1 ml en ampoule (verre),boîte de 6.

· 3400956046942 : 1 ml en ampoule (verre brun) + 1 ml en ampoule (verre),boîte de 30.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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