ROPINIROLE ARROW GENERIQUES 2 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROPINIROLE ARROW GENERIQUES 2 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ropinirole...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........2 mg

Sous forme de chlorhydrate deropinirole.­.............­.............­.............­.............­.............­...........2,28 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé

Comprimé rose, rond, biconvexe, pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de la maladie de Parkinson dans les conditions suivantes :

o traitement de première intention en monothérapie pour différer la miseà la dopathérapie;

o association à la lévodopa en cours d'évolution de la maladie lorsquel'effet de la dopathérapie s'épuise ou devient inconstant, et qu'apparaissentdes fluctuations de l'effet thérapeutique (fluctuations de type „fin dedose“ ou effets „on-off“) ;

· Traitement symptomatique du Syndrome des Jambes Sans Repos idiopathiquemodéré à sévère (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La posologie doit être adaptée individuellement, en fonction del'efficacité et de la tolérance.

Maladie de Parkinson

Le ropinirole doit être administré en trois prises, de préférence aucours des repas pour améliorer la tolérance gastro-intestinale.

Instauration du traitement

La dose initiale de ropinirole recommandée est de 0,25 mg, 3 fois par jourpendant la première semaine. La dose de ropinirole est ensuite augmentée de0,25 mg par prise, 3 fois par jour selon le schéma suivant:

Poursuite du traitement

Après la phase d'instauration du traitement, la dose de ropinirole peutêtre augmentée chaque semaine de 0,5 à 1 mg par prise, 3 fois par jour(soit 1,5 à 3 mg/jour).

Une réponse thérapeutique peut être obtenue pour des doses de ropiniroleallant de 3 à 9 mg/jour. Si les symptômes ne sont pas ou plus suffisammentcon­trôlés après la phase d'instauration décrite ci-dessus, la dose deropinirole peut être progressivement augmentée jusqu'à 24 mg par jour.

Des doses quotidiennes de ropinirole supérieures à 24 mg n'ont pas étéétudiées.

Si le traitement est interrompu pendant un jour ou plus, la reprise dutraitement devra se faire selon le même schéma d’instauration de traitementdécrit plus haut.

Lorsque le ropinirole est administré en association à la lévodopa, il estpossible de réduire progressivement la dose de lévodopa en fonction de laréponse clinique. Dans les essais cliniques, la dose de lévodopa a étéprogressivement réduite d’environ 20% chez les patients recevant duropinirole en association. A un stade avancé de la maladie de Parkinson, chezles patients recevant du ropinirole en association à la lévodopa, desdyskinésies peuvent apparaître au cours de la phase d’initiation detraitement par le ropinirole. Les essais cliniques ont montré qu’uneréduction de la dose de lévodopa peut améliorer les dyskinésies (voirrubrique 4.8).

Lorsque le ropinirole est utilisé en remplacement d'un autre agonistedopami­nergique, ce dernier doit être arrêté selon les recommandations qui s'yrattachent avant de commencer le traitement par le ropinirole.

Comme pour les autres agonistes dopaminergiques, il est nécessaired’arrêter progressivement le traitement par le ropinirole en réduisant lenombre de prises quotidiennes sur une période d'une semaine (voirrubrique 4.4).

Syndrome des Jambes Sans Repos

Le ropinirole doit être administré au moment du coucher mais pas plus de3 heures avant celui-ci. Le ropinirole peut être pris au cours du repas afind'améliorer la tolérance gastro-intestinale.

Instauration du traitement (semaine 1)

La dose initiale recommandée est de 0,25 mg, une fois par jour (commeindiqué ci-dessus) pendant deux jours. Si cette dose est bien tolérée, ellesera augmentée à 0,5 mg, une fois par jour jusqu'à la fin de la premièresemaine.

Poursuite du traitement (à partir de la semaine 2)

Après la phase d'instauration du traitement, la dose quotidienne seraaugmentée jusqu'à l'obtention d'une réponse thérapeutique optimale. Dans lesessais cliniques, la dose moyenne utilisée, chez les patients ayant un Syndromedes Jambes Sans Repos modéré à sévère, a été de 2 mg une foispar jour.

La dose peut être augmentée jusqu'à 1 mg une fois par jour à ladeuxième semaine. La dose peut ensuite être augmentée de 0,5 mg par semainesur les deux semaines suivantes, jusqu'à atteindre une dose de 2 mg une foispar jour. Chez certains patients, pour obtenir une amélioration optimale, ladose pourra être augmentée progressivement jusqu'à 4 mg au maximum, en uneprise par jour. Au cours des essais cliniques, la dose a été augmentée de0,5 mg par semaine jusqu'à atteindre la dose de 3 mg une fois par jour, puisde 1 mg jusqu'à atteindre la dose maximale recommandée de 4 mg une fois parjour, comme le montre le tableau 1.

Des doses supérieures à 4 mg une fois par jour n'ont pas été étudiéeschez les patients ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos.

Tableau 1: Schéma posologique

*Pour atteindre une amélioration optimale chez certains patients.

L’efficacité du traitement par ropinirole n’a pas été démontréeau-delà de 12 semaines (voir rubrique 5.1). Après 12 semaines de traitement,la réponse du patient et la nécessité de poursuivre le traitement devrontêtre réévaluées.

Si le traitement est interrompu pendant plus de quelques jours, la reprise dutraitement devra se faire selon le même schéma posologique que celui décritplus haut.

Lorsque le ropinirole est utilisé en remplacement d'un autre agonistedopami­nergique, ce dernier doit être arrêté selon les recommandations qui s'yrattachent avant de commencer le traitement par le ropinirole.

Comme pour les autres agonistes dopaminergiques, il est nécessaired’arrêter progressivement le traitement par le ropinirole en réduisant lenombre de prises quotidiennes sur une période d’une semaine (voirrubrique 4.4).

Population pédiatrique

Le ropinirole n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans,en raison de l’absence de données de tolérance et d’efficacité.

Sujets âgés

La clairance du ropinirole est diminuée de 15 % approximativement chez lespatients de 65 ans et plus. Bien qu’un ajustement de la dose ne soit pasnécessaire, la posologie de ropinirole doit être adaptée individuellemen­tpour une réponse clinique optimale avec une surveillance étroite de latolérance.

Insuffisants rénaux

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), la clairance duropinirole n’est pas modifiée ; par conséquent, il n'est pas nécessaired'adapter la posologie.

Une étude sur l'utilisation du ropinirole chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale terminale (patients sous hémodialyse) a montré qu'unajustement de la dose chez ces patients est nécessaire selon la descriptionci-après : dose initiale recommandée de ropinirole est de 0,25 mg trois foispar jour. Ensuite les augmentations de doses seront basées sur la tolérance etl'efficacité. Chez les patients régulièrement hémodialysés la dose maximalerecommandée de ropinirole est de 18 mg par jour pour la maladie de Parkinsonet de 3 mg par jour pour le Syndrome des Jambes Sans Repos. Aprèsl'hémodialyse des doses supplémentaires ne sont pas nécessaires (voirrubrique 5.2).

L'utilisation du ropinirole chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min) sanshémodialyse régulière n'a pas été étudiée.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min)sans hémodialyse régulière ;

· Insuffisance hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients présentant des troubles psychiatriques ou psychotiques majeursou ayant des antécédents ne doivent être traités par des agonistesdopa­minergiques que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risquesencourus.

Le ropinirole ne devra pas être utilisé pour traiter l’akathisie, latasikinésie (tendance compulsive à la marche induite par les neuroleptiques)ou un Syndrome des Jambes Sans Repos secondaire (par exemple : lié à uneinsuffisance rénale, à une anémie par carence martiale ou à unegrossesse).

Une aggravation paradoxale des symptômes du Syndrome des Jambes Sans Reposdécrite comme augmentation (début des symptômes plus précoce, intensitéplus importante ou extension des symptômes à des membres précédemment nonatteints) ou rebond en début de matinée (réapparition des symptômes tôt lematin) a été observée au cours du traitement par le ropinirole. Dans ce cas,l’intérêt d’un traitement par le ropinirole devra être réévalué et uneadaptation de la posologie ou un arrêt du traitement devront être envisagés(voir rubrique 4.8).

Le ropinirole utilisé dans la maladie de Parkinson a été peu fréquemmentassocié, à une somnolence et des accès de sommeil d’apparition soudaine(voir rubrique 4.8), cependant, ceci est très rare dans le Syndrome des JambesSans Repos. Néanmoins, les patients doivent être informés de la possibilitéde survenue de ces effets et ils doivent être avertis d'être prudents lors dela conduite automobile ou l’utilisation de machines pendant le traitement avecropinirole.

Les patients ayant présenté une somnolence ou des accès de sommeild’apparition soudaine ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser desmachines. Une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement pourra êtreenvisagé.

Les patients présentant des troubles psychotiques majeurs ne doivent pasêtre traités par des agonistes dopaminergiques à moins que le bénéficeattendu l’emporte sur le risque encouru.

Les patients doivent être régulièrement surveillés à la recherche del’apparition de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et lessoignants doivent être informés du risque de survenue des troubles ducontrôle des impulsions comprenant le jeu pathologique, l’augmentation de lalibido, l’hypersexualité, les dépenses ou les achats compulsifs, laconsommation excessive de nourriture et les compulsions alimentaires chez lespatients traités par des agonistes dopaminergiques, dont le ropinirole. Uneréduction de la dose ou un arrêt progressif du traitement doivent êtreenvisagés en cas de survenue de tels symptômes.

Des symptômes suggérant un syndrome malin des neuroleptiques ont étérapportés lors d’un arrêt brutal de traitement dopaminergique. Enconséquence, il est recommandé de réduire progressivement le traitement (voirrubrique 4.2).

Des cas de SSAD ont été rapportés avec des agonistes dopaminergiques, ycompris le ropinirole (voir rubrique 4.8). Pour arrêter le traitement chez despatients atteints de la maladie de Parkinson, la dose de ropinirole doit êtrediminuée progressivement (voir rubrique 4.2). Des données limitées suggèrentque les patients présentant des troubles du contrôle des impulsions et ceuxqui reçoivent une dose journalière élevée et/ou des doses cumulativesélevées d'agonistes dopaminergiques peuvent être plus à risque dedévelopper un SSAD.

Les symptômes de sevrage peuvent inclure l’apathie, l’anxiété, ladépression, la fatigue, la sudation et la douleur et ne répondent pas à lalévodopa. Avant de diminuer progressivement et d'arrêter le ropinirole, lespatients doivent être informés des symptômes de sevrage potentiels. Lespatients doivent être étroitement surveillés pendant la diminution de doseset l'arrêt du traitement. En cas de symptômes de sevrage sévères et/oupersistants, une ré-administration temporaire de ropinirole à la dose efficacela plus faible peut être envisagée.

En raison du risque d'hypotension, une surveillance de la pressionartérielle est recommandée, en particulier lors de l'instauration dutraitement, chez les patients présentant une affection cardio-vasculairesévère (en particulier insuffisance coronarienne).

Les hallucinations sont des effets indésirables connus lors d’untraitement par des agonistes dopaminergiques et par la lévodopa. Les patientsdoivent être informés que des hallucinations peuvent survenir.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il n'existe pas d'interaction pharmacocinétique entre le ropinirole et lalévodopa ou la dompéridone (médicament indiqué dans le traitement desnausées et des vomissements) justifiant un ajustement de la posologie de l'unou l'autre de ces médicaments. La dompéridone antagonise les effetsdopaminer­giques périphériques du ropinirole et ne traverse pas la barrièrehémato-méningée. D’où son intérêt comme anti-émétisant chez lespatients traités avec un agoniste dopaminergique d’action centrale.

Les neuroleptiques et autres antagonistes dopaminergiques à action centrale,comme le sulpiride ou le métoclopramide, peuvent diminuer l'efficacité duropinirole. Par conséquent, l'association du ropinirole à ces médicamentsdoit être évitée.

Une augmentation des concentrations plasmatiques du ropinirole a étéobservée chez les patientes traitées par une hormonothérapie substitutive.Chez les patientes recevant déjà une hormonothérapie substitutive, letraitement par le ropinirole peut être commencé de façon habituelle.Tou­tefois, une adaptation de la posologie du ropinirole pourra êtrenécessaire, au regard de la clinique, en cas de début ou d'arrêt del'hormonothérapie substitutive.

Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 ducytochrome P450.

Dans une étude pharmacocinétique (menée chez des patients atteints demaladie de Parkinson avec du ropinirole à libération immédiate à uneposologie de 2 mg, 3 fois par jour) la ciprofloxacine a augmenté la Cmax etl'aire sous la courbe (ASC) du ropinirole, respectivement de 60 et 84 %, avecun risque potentiel d'effets indésirables. Ainsi, chez les patients recevantdéjà du ropinirole, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie duropinirole quand des médicaments inhibiteurs du CYP1A2 (tels que laciprofloxacine, l'énoxacine ou la fluvoxamine) sont introduits ouarrêtés.

Une étude d'interaction pharmacocinétique menée chez des patientsparkin­soniens, entre le ropinirole (à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour)et la théophylline (un substrat du CYP1A2) n'a pas mis en évidence demodification de la pharmacocinétique du ropinirole ou de la théophylline.

Par conséquent, il n’est pas attendu que le ropinirole interagisse avecles autres médicaments métabolisés par le cytochrome CYP1A2.

Les données in vitro ont montré qu’aux doses thérapeutiques, leropinirole a un faible potentiel inhibiteur du cytochrome P450. Il est donc peuprobable que le ropinirole altère la pharmacocinétique des autres médicamentspar la voie du cytochrome P450.

Fumer provoque une induction du métabolisme de l'isoenzyme CYP1A2. Ainsi,lorsqu'un patient arrête ou commence à fumer pendant un traitement parropinirole, une adaptation de la posologie peut être nécessaire.

Chez les sujets recevant l'association : antagonistes de vitamine K etropinirole, des cas de déséquilibre de l’INR ont été rapportés. Uneaugmentation de la surveillance clinique et biologique (INR) est justifiée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données sur l'utilisation du ropinirole chez les femmesenceintes. Les concentrations de ropinirole peuvent augmenter progressivemen­tpendant la grossesse (voir rubrique 5.2).

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3). Le risque potentiel dans l'espèce humaine étant inconnu, leropinirole n'est pas recommandé pendant la grossesse à moins que le bénéficeattendu pour la patiente l'emporte sur le risque potentiel encouru parle fœtus.

Il a été démontré que des éléments relatifs au ropinirole ont ététransférés dans le lait de la rate allaitante. Le passage du ropinirole et deses métabolites dans le lait maternel humain n’est pas connu. Un risque lorsde l’allaitement d’un enfant ne peut être exclu. Le ropinirole ne doit pasêtre utilisé chez les femmes qui allaitent car il peut inhiber lalactation.

Il n’existe pas de données relatives aux effets du ropinirole sur lafertilité chez l’humain. Des études de fertilité chez la rate ont montrédes effets sur l’implantation mais aucun effet n’a été identifié sur lafertilité masculine (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables qui ont été rapportés sont classés ci-dessouspar système organe et par fréquence. Il est précisé si ces effetsindésirables, ont été rapportés dans les essais cliniques en cas demonothérapie ou en association à la lévodopa.

Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent(≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100),rare (≥1/10000, <1/1000), très rare (<1/10000), indéterminé (nepouvant pas être estimée à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Utilisation du ropinirole dans le Syndrome des Jambes Sans Repos

Au cours des essais cliniques chez les patients ayant un Syndrome des JambesSans Repos, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont étédes nausées (environ 30 % des patients). En général, les effetsindésirables ont été d'intensité légère à modérée et sont survenus endébut de traitement ou lors de l'augmentation de la posologie. Peu de patientssont sortis d'essai en raison d'effets indésirables.

Le tableau 2 ci-dessous présente les effets indésirables rapportés à unefréquence supérieure ou égale à 1 % par rapport à celle du placebo lorsdes essais cliniques sur 12 semaines chez les patients traités par ropinirole,ou ceux rapportés de manière peu fréquente mais connus pour être associésau ropinirole.

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques sur12 semaines chez les patients ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos(ropinirole : n = 309 ; placebo : n = 307)

Tableau 3 : Effets indésirables rapportés lors d’autres essais cliniqueschez les sujets ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos

Données post-commercialisation

Réactions d'hypersensibilité (incluant urticaire, angioedème, éruptioncutanée, prurit).

Des réactions psychotiques (autres que des hallucinations) incluantdélires, illusions, paranoïa ont été observées.

Agression* (fréquence indéterminée)

<em>agression associée à des réactions psychotiques ainsi que dessymptômes compulsifs.</em>

Affection psychiatrique : syndrome de dysrégulation dopaminergiqu­e(fréquence indéterminée).

Troubles du contrôle des impulsions (fréquence indéterminée) : jeupathologique (compulsion au jeu), augmentation de la libido, hypersexualité,dé­penses ou achats compulsifs, hyperphagie boulimique et compulsionsali­mentaires peuvent survenir chez des patients traités par des agonistesdopa­minergiques, incluant le ropinirole (voir rubrique 4.4).

Syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiques (fréquenceindé­terminée) : incluant apathie, anxiété, dépression, fatigue, sudation etdouleurs. Des effets indésirables non-moteurs peuvent apparaître lors de ladiminution de la dose ou de l’arrêt du traitement par des agonistesdopa­minergiques dont le ropinirole (voir rubrique 4.4).

Le ropinirole utilisé dans la maladie de Parkinson est associé à unesomnolence et, a été, peu fréquemment (≥1/1 000 à <1/100) associé àune somnolence diurne excessive et des accès de sommeil d’apparitionsou­daine. Cependant, ces effets sont très rares (<1/10 000) dans leSyndrome des Jambes Sans Repos.

Suite à l’administration du ropinirole, une hypotension orthostatique ouune hypotension, rarement sévère, a été rapportée peu fréquemment(≥1/1 000 à <1/100).

De très rares cas (<1/10 000) de réactions hépatiques, principalementune élévation des enzymes hépatiques, ont été rapportés.

Troubles du système immunitaire

Indéterminé : réactions d'hypersensibilité (incluant urticaire,angiœdème, éruption cutanée, prurit)

Troubles psychiatriques

Fréquents : confusion, hallucinations.

Peu fréquents : réactions psychotiques (autres que des hallucination­s)incluant délires, illusions, paranoïa.

Indéterminé : agression, syndrome de dysrégulation dopaminergique.

*agression associée à des réactions psychotiques ainsi que des symptômescompul­sifs.

Troubles du contrôle des impulsions (indéterminé) : jeu pathologique(com­pulsion au jeu), hypersexualité, augmentation de la libido, dépenses ouachats compulsifs, hyperphagie boulimique et compulsions alimentaires peuventsurvenir chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques, incluantropinirole (voir rubrique 4.4).

Utilisation en association

Fréquent : confusion.

Troubles du système nerveux

Très fréquent : somnolence.

Fréquents : sensations vertigineuses et vertiges.

Peu fréquents : accès de sommeil d'apparition soudaine, somnolence diurneexcessive.

Somnolence pouvant être associée peu fréquemment avec une somnolencediurne excessive et des accès de sommeil d'apparition soudaine.

Utilisation en monothérapie

Très fréquent : syncope.

Utilisation en association

Très fréquent : dyskinésie.

A un stade avancé de la maladie de Parkinson, des dyskinésies peuventapparaître lors de la phase d'initiation de traitement par le ropinirole. Lesessais cliniques ont montré qu'une réduction de la dose de lévodopa peutaméliorer les dyskinésies (voir rubrique 4.2).

Troubles vasculaires

Peu fréquents : hypotension orthostatique, hypotension, rarementsévères.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent : nausées.

Fréquent : pyrosis.

Utilisation en monothérapie

Fréquents : vomissements, douleurs abdominales.

Troubles hépato-biliaires

Indéterminée : réactions hépatiques, principalement une élévation desenzymes hépatiques.

Troubles généraux

Utilisation en monothérapie

Fréquent : œdème périphérique (incluant un œdème des membresinférieurs).

Indéterminée : syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiques incluantapathie, anxiété, dépression, fatigue, sudations et douleurs).

Syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiques

Des effets indésirables non-moteurs peuvent apparaître lors de ladiminution de la dose ou de l’arrêt du traitement par des agonistesdopa­minergiques dont le ropinirole (voir rubrique 4.4).

Une réduction de la posologie devra être envisagée en cas de survenued’effets indésirables significatifs. Après amélioration de l’effetindésirable, la posologie pourra être ré-augmentée progressivement. Desmédicaments anti-nauséeux qui ne sont pas des antagonistes dopaminergiqu­esd’action centrale, tels que la dompéridone, peuvent être utilisés, sinécessaire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les symptômes d'un surdosage en ropinirole sont liés à son activitédopami­nergique. Ces symptômes pourront être atténués par un traitementapproprié par des antagonistes dopaminergiques, tels que les neuroleptiques oule métoclopramide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AGONISTE DOPAMINERGIQUE, code ATC:N04BC04

Le ropinirole est un agoniste dopaminergique non ergoté des récepteursD2/D3 qui stimule les récepteurs dopaminergiques du striatum.

Maladie de Parkinson

Le ropinirole pallie la déplétion en dopamine qui caractérise la maladiede Parkinson par stimulation des récepteurs striataux dopaminergiques.

Le ropinirole inhibe la sécrétion de prolactine par action au niveau del'hypothalamus et de l'hypophyse.

Syndrome des Jambes Sans Repos

Le ropinirole doit être seulement prescrit aux patients présentant unSyndrome des Jambes Sans Repos idiopathique modéré à sévère. Les patientsayant un Syndrome des Jambes Sans Repos idiopathique modéré à sévère seplaignent généralement d'insomnie ou de gêne sévère au niveau desmembres.

Dans quatre études randomisées sur 12 semaines évaluant le ropiniroleversus placebo chez des patients présentant un Syndrome des Jambes Sans Repos,les effets sur les scores de l'échelle IRLS (International Restless SyndromeRating Scale) ont été comparés à la 12ème semaine par rapport à l'étatinitial. La dose moyenne de ropinirole chez les patients modérés à sévèresétait de 2 mg/jour. Dans une analyse regroupée de ces quatre études chez lespatients présentant un Syndrome des Jambes Sans Repos modéré à sévère, ladifférence ajustée entre les deux groupes de traitement pour le score del'échelle IRLS, à la semaine 12, en analyse LOCF (Last Observation CarriedForward) dans la population en intention de traiter a été, entre l'étatinitial et la semaine 12, de –4,0 points (IC 95 % [-5,6 ; –2,4],p<0,0001). Chez ces patients, le score moyen d'IRLS est passé de 28,4 à13,5 dans le groupe ropinirole et de 28,2 à 17,4 dans le groupe placebo.

Une étude de polysomnographie sur 12 semaines, contrôlée contre placebo,chez des patients ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos, a évalué l'effet dutraitement par le ropinirole sur les mouvements périodiques des jambes durantle sommeil. Des différences statistiquement significatives ont été observéesentre l'état initial et la semaine 12 pour l'indice des mouvementspéri­odiques des jambes durant le sommeil.

L'analyse regroupée des données des quatre études randomisées sur12 semaines évaluant le ropinirole versus placebo chez des patientsprésentant un Syndrome des Jambes Sans Repos modéré à sévère, a montréque les patients traités par ropinirole ont présenté une améliorationsig­nificative par rapport au placebo sur les domaines de l'échelle MOS Sleep(Medical Outcome Study Sleep) (Scores de 0 à 100 pour chaque domaine exceptépour la quantité de sommeil). Les différences ajustées entre les brasropinirole et placebo ont été : de –15,2 (IC95 % [-19,37 ; –10,94] ;p<0,0001) pour les troubles du sommeil, de 0,7 heure (IC95 % [0,49 ; 0,94];p<0,0001) pour la quantité de sommeil, de 18,6 (IC95 % [13,77 ; 23,45] ;p<0,0001) pour la qualité du sommeil et de –7,45 (IC95 % [-10,86; –4,23] ; p<0,0001) pour la somnolence diurne.

L’efficacité à long terme a été évaluée dans une étude clinique sur26 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. Lesrésultats globaux sont difficiles à interpréter en raison d’un effet centreet de la forte proportion de données manquantes. Un maintien de l'efficacitéà 26 semaines, comparativement au placebo n’a pu être démontré.

Une étude approfondie conduite chez des volontaires sains, hommes et femmes,recevant les doses 0,5 mg, 1 mg, 2 mg et 4 mg de ropinirole comprimépelliculé (à libération immédiate) une fois par jour a montré, par rapportau placebo, une augmentation maximum de la durée de l'intervalle QT de3,46 millise­condes (meilleur estimateur de la vraie différence) à la dose de1 mg. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% pour le plusgrand effet moyen était inférieure à 7,5 millisecondes. L'effet duropinirole à des doses plus élevées n'a pas été systématiquemen­tévalué.

Les données cliniques disponibles issues de l’étude sur l’intervalle QTne permettent pas d’indiquer un risque de prolongation de l’intervalle QTpour des doses de ropinirole supérieures à 4 mg/jour. Un risque deprolongation de l’intervalle QT ne peut pas être exclu car une étudejusqu’aux doses de 24 mg/jour n'a pas été menée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité du ropinirole est d'environ 50 % (36 % à 57 %).L'absorption orale du ropinirole comprimé pelliculé (à libérationimmé­diate) est rapide avec une Cmax obtenue en moyenne 1,5 heure après laprise. Un repas riche en graisse diminue l'absorption de ropinirole, commel'indique le retard du Tmax moyen de 2,6 heures et la diminution moyenne de25 % de la Cmax.

La fixation du ropinirole aux protéines plasmatiques est faible (10 –40 %).

En raison de sa forte lipophilie, le volume de distribution du ropinirole estimportant (approximativement 7 l/kg).

Le ropinirole est principalement métabolisé par l'enzyme CYP1A2 ducytochrome P450 et ses métabolites sont essentiellement éliminés par voieurinaire. Le métabolite principal est au moins 100 fois moins puissant que leropinirole dans les modèles animaux explorant la fonction dopaminergique.

La demi-vie d'élimination moyenne du ropinirole de la circulationsys­témique est d'environ 6 heures. Aucun changement dans la clairance duropinirole n'est observé après une administration orale unique ou répétée.Une large variabilité inter-individuelle des paramètres pharmacocinétiques aété observée.

La pharmacocinétique du ropinirole est globalement linéaire (Cmax et ASC)dans l’intervalle thérapeutique entre 0,25 mg et 4 mg après dose unique etdoses répétées.

La clairance du ropinirole orale est réduite d'environ 15% chez les patientsâgés (65 ans ou plus) par rapport aux patients plus jeunes. Une adaptationposo­logique n'est pas nécessaire chez les sujets âgés.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), aucun changementde la pharmacocinétique du ropinirole n'est observé.

La clairance du ropinirole orale est réduite d'environ 30 % chez lespatients présentant une insuffisance rénale terminale, hémodialysésré­gulièrement. La clairance orale des métabolites SKF-104557 etSKF-89124 est également réduite d'environ 80 % et 60 %, respectivement. Parconséquent, chez les patients parkinsoniens, la dose maximale recommandée estlimitée à 18 mg/jour et 3 mg par jour chez les patients présentant unSyndrome des Jambes Sans Repos (voir rubrique 4.2).

ll est attendu que les changements physiologiques pendant la grossesse (ycompris une diminution de l'activité du CYP1A2) entraînent une augmentation del'exposition systémique maternelle au ropinirole (voir aussirubrique 4.6).

Des données limitées de pharmacocinétiques obtenues chez des adolescents(12 à 17 ans, n = 9) ont montré qu’après l’administration de dosesuniques de 0.125 mg et 0.25 mg, l’exposition systémique a été similaireà celle observée chez l’adulte (voir aussi le sous paragraphe « Populationpédi­atrique » de la rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de fertilité chez la rate ont montré des effets surl’implantation. Cela s’explique par l’effet du ropinirole à diminuer letaux de prolactine. Chez l’humain, il convient de noter que la prolactinen’est pas essentielle lors de l’implantation.

L'administration de ropinirole chez la rate gravide à des doses toxiques amontré une diminution du poids fœtal à la dose de 60 mg/kg/j (ASC moyennechez les rats approximativement 2 fois l’ASC la plus élevée à la DoseMaximale Recommandée chez les Humains (DMRH)), une augmentation de la mortfœtale à la dose de 90 mg/kg/j (approximativement 3 fois l'ASC la plusélevée à la DMRH) et des malformations des doigts à la dose de 150 mg/kg(appro­ximativement 5 fois l'ASC la plus élevée à la DMRH). Il n'a pas étémis en évidence d'effet tératogène chez le rat à la dose de 120 mg/kg/j(ap­proximativement 4 fois l'ASC la plus élevée à la DMRH) et aucun indice nelaisse supposer un effet durant l’organogénèse chez le lapin lorsque leropinirole est donné seul à la dose de 20 mg/kg (9,5 fois la Cmax moyennehumaine à la DMRH). Cependant chez le lapin, le ropinirole à la dose de10 mg/kg (4,8 fois la Cmax moyenne humaine à la DMRH) administré enassociation à la L-Dopa par voie orale induit une augmentation de l’incidenceet de la sévérité des malformations des doigts que lors de la prise seule deL-Dopa.

Le profil toxicologique est déterminé principalement par l'activitéphar­macologique du ropinirole : modifications du comportement,hy­poprolactinémi­e, diminution de la pression artérielle et de la fréquencecardiaque, ptosis et salivation. Chez le rat albinos seulement, une rétinitedégéné­rative a été observée dans une étude à long terme et à la plusforte dose (50 mg/kg/jour), probablement liée à une surexposition à lalumière.

Aucune génotoxicité n’a été observée lors de la série habituelle detests in vitro et in vivo.

Des études conduites durant deux ans chez la souris et le rat à des dosesallant jusqu'à 50 mg/kg/jour, n’ont pas mis en évidence d'effetcarcinogène chez la souris.

Chez le rat, les seules lésions liées au ropinirole ont été unehyperplasie des cellules de Leydig et des adénomes testiculaires résultant del'hypoprolac­tinémie induite par le ropinirole. Ces lésions ont étéconsidérées comme un phénomène spécifique d’espèce et ne constituent pasun risque pour l'utilisation clinique du ropinirole.

Des études in vitro ont montré que le ropinirole inhibe les canaux hERG.L'IC50 est 5 fois plus élevée que la concentration plasmatique maximumattendue pour des patients traités aux plus fortes doses recommandées(24 mg/jou­r). Voir rubrique 5.1.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïsprégélatinisé, stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY II 85F24026

alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E 171), macrogol 3350, talc, oxydede fer jaune, oxyde de fer rouge.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C, dans l'emballageex­térieur, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC/ACLAR/Alu­minium). Boîtes de 21, 28, 84 ou126 comprimés.

Plaquettes formées à froid (Aluminium/Alu­minium). Boîtes de 21, 28,84 ou 126 comprimés.

Flacon (HDPE). Boîtes de 21, 28, 84 ou 126 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 393 002 4 5: comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/Alu­minium).Boîte de 21.

· 34009 393 003 0 6: comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/Alu­minium).Boîte de 28.

· 34009 393 004 7 4: comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/Alu­minium).Boîte de 84.

· 34009 393 005 3 5: comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/AC­LAR/Aluminium). Boîte de 126.

· 34009 393 007 6 4: comprimés sous plaquettes formées à froid(Alumini­um/Aluminium). Boîte de 21.

· 34009 393 008 2 5: comprimés sous plaquettes formées à froid(Alumini­um/Aluminium). Boîte de 28.

· 34009 393 009 9 3: comprimés sous plaquettes formées à froid(Alumini­um/Aluminium). Boîte de 84.

· 34009 393 010 7 5: comprimés sous plaquettes formées à froid(Alumini­um/Aluminium). Boîte de 126.

· 34009 393 011 3 6: comprimés en flacon (HDPE): Boîte de 21.

· 34009 393 013 6 5: comprimés en flacon (HDPE): Boîte de 28.

· 34009 393 014 2 6: comprimés en flacon (HDPE): Boîte de 84.

· 34009 393 015 9 4: comprimés en flacon (HDPE): Boîte de 126.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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