ROPINIROLE EG 1 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROPINIROLE EG 1 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate deropinirole.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......1,140 mg

Equivalent à 1 mg de ropinirole.

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 101,04 mgde lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés verts et ronds.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ROPINIROLE EG est indiqué dans :

· Le traitement de la maladie de Parkinson dans les conditionssui­vantes :

o traitement de première intention en monothérapie, pour retarderl’intro­duction de la lévodopa ;

o en association à la lévodopa en cours d'évolution de la maladie lorsquel'effet de la dopathérapie s'épuise ou devient inconstant, et qu'apparaissentdes fluctuations de l'effet thérapeutique (fluctuations de type „fin dedose“ ou effets „on-off“).

· Le traitement symptomatique du syndrome des jambes sans repos (SJSR)idiopathique modéré à sévère (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

ROPINIROLE EG peut être pris au cours des repas afin d'améliorer latolérance gastro-intestinale.

La posologie doit être adaptée individuellement, en fonction del'efficacité et de la tolérance.

Le ropinirole doit être administré en trois prises par jour.

Instauration du traitement

La dose initiale de ropinirole recommandée est de 0,25 mg, 3 fois par jourpendant une semaine. La dose de ropinirole est ensuite augmentée de 0,25 mgpar prise, 3 fois par jour selon le schéma suivant :

Poursuite du traitement

Après la phase d'instauration du traitement, la dose de ropinirole peutêtre augmentée chaque semaine de 0,5 à 1 mg par prise, 3 fois par jour(soit 1,5 à 3 mg/jour).

Une réponse thérapeutique peut être obtenue pour des doses allant de 3 à9 mg/jour. Si les symptômes ne sont pas ou plus suffisamment contrôlésaprès la phase d'instauration décrite ci-dessus, la dose de ropinirole peutêtre progressivement augmentée jusqu'à 24 mg par jour.

Des doses quotidiennes de ropinirole supérieures à 24 mg n'ont pas étéétudiées.

Si le traitement est interrompu pendant un jour ou plus, il conviendrad’en­visager la reprise du traitement selon le même schéma posologique (voirci-dessus).

Lorsque ROPINIROLE EG est administré en association à la lévodopa, laposologie de la lévodopa peut être réduite progressivement en fonction de laréponse symptomatique. Au cours des essais cliniques, la posologie de lalévodopa a été réduite progressivement d’environ 20 % chez les patientsrecevant ROPINIROLE EG en tant que traitement adjuvant. Chez les patientsatteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé et recevant duropinirole en association à la lévodopa, des dyskinésies peuvent apparaîtreau cours de l’ajustement initial de la posologie du ropinirole. Les essaiscliniques ont montré qu’une diminution de la posologie de la lévodopa peutaméliorer les dyskinésies (voir rubrique 4.8).

Lorsque le ropinirole est utilisé en remplacement d'un autre agonistedopami­nergique, ce dernier doit être arrêté selon les recommandations dutitulaire de l’autorisation de mise sur le marché avant l’instauration dutraitement par le ropinirole.

Comme pour les autres agonistes dopaminergiques, s'il est nécessaire,l'arrêt du traitement par le ropinirole doit se faire progressivement enréduisant le nombre de prises quotidiennes sur une période d'une semaine(rubrique 4.4).

Le ropinirole doit être administré au moment du coucher mais pas plus de3 heures avant celui-ci.

Instauration du traitement (semaine 1) :

La dose initiale recommandée est de 0,25 mg, une fois par jour (commeindiqué ci-dessus) pendant deux jours. Si cette dose est bien tolérée, ellesera augmentée à 0,5 mg, une fois par jour jusqu'à la fin de la premièresemaine.

Poursuite du traitement (à partir de la semaine 2) :

Après la phase d'instauration du traitement, la dose quotidienne seraaugmentée jusqu'à l'obtention d'une réponse thérapeutique optimale. Dans lesessais cliniques, la dose moyenne utilisée, chez les patients ayant un syndromedes jambes sans repos modéré à sévère, a été de 2 mg une foispar jour.

La dose peut être augmentée jusqu'à 1 mg une fois par jour à ladeuxième semaine. La dose peut ensuite être augmentée de 0,5 mg par semainesur les deux semaines suivantes, jusqu'à atteindre une dose de 2 mg une foispar jour. Chez certains patients, pour obtenir une amélioration optimale, ladose pourra être augmentée progressivement jusqu'à 4 mg au maximum, en uneprise par jour. Au cours des essais cliniques, la dose a été augmentée de0,5 mg par semaine jusqu'à atteindre la dose de 3 mg une fois par jour, puisde 1 mg jusqu'à atteindre la dose maximale recommandée de 4 mg une fois parjour, comme le montre le tableau ci-dessous.

Des doses supérieures à 4 mg une fois par jour n'ont pas été étudiéeschez les patients ayant un syndrome des jambes sans repos (SJSR).

Schéma posologique

* Pour atteindre une amélioration optimale chez certains patients.

L’efficacité du traitement par ropinirole n’a pas été démontréeau-delà de 12 semaines (voir rubrique 5.1). Après 12 semaines de traitement,la réponse du patient au ropinirole et la nécessité de continuer letraitement devront être réévaluées. Si le traitement est interrompu pendantplus de quelques jours, la reprise du traitement devra se faire selon le mêmeschéma posologique décrit plus haut.

Informations générales pour toutes les indications thérapeutiques

Arrêt du traitement

L’arrêt brutal d’une thérapie dopaminergique peut conduire audéveloppement d’un syndrome malin des neuroleptiques (voirrubrique 4.4).

Populations particulières

Sujets âgés

La clairance du ropinirole est réduite d’approximativement 15 % chez lespatients de 65 ans ou plus. Bien qu’aucun ajustement de la posologie ne soitnécessaire, la posologie du ropinirole doit être adaptée individuellemen­t,avec une surveillance attentive de la tolérance, jusqu’à obtention de laréponse clinique optimale.

Insuffisance rénale

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), aucunealtération de la clairance du ropinirole n’a été observée, indiquantqu’aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire dans cettepopulation.

L’utilisation du ropinirole chez les patients ayant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) sanshémodialyse régulière n’a pas été étudiée.

Maladie de Parkinson

Une étude sur l'utilisation du ropinirole chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale terminale (patients sous hémodialyse) a montré qu'unajustement de la dose chez ces patients est nécessaire selon la descriptionci-après : la dose initiale recommandée de ROPINIROLE EG est de 0,25 mg troisfois par jour. Ensuite, les augmentations de doses seront basées sur latolérance et l'efficacité. Chez les patients régulièrement hémodialysés,la dose maximale recommandée de ROPINIROLE EG est de 18 mg/jour. Aprèsl'hémodialyse, des doses supplémentaires ne sont pas nécessaires (voirrubrique 5.2).

Syndrome des jambes sans repos

Une étude sur l'utilisation du ropinirole chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale terminale (patients sous hémodialyse) a montré qu'unajustement de la dose chez ces patients est nécessaire selon la descriptionci-après : la dose initiale recommandée de ROPINIROLE EG est de 0,25 mg unefois par jour. Ensuite, les augmentations de doses seront basées sur latolérance et l'efficacité. Chez les patients régulièrement hémodialysés,la dose maximale recommandée de ROPINIROLE EG est de 3 mg/jour. Aprèsl'hémodialyse, des doses supplémentaires ne sont pas nécessaires (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique

ROPINIROLE EG n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans enraison de l’absence de données de sécurité d’emploi etd’efficacité.

Pour les posologies non réalisables/fa­isables avec ce dosage, d'autresdosages sont disponibles pour ce médicament.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) sans hémodialyse régulière.

· Insuffisance hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une somnolence et des accès de sommeil d'apparition soudaine ont étérapportés lors du traitement par ropinirole particulièrement chez les patientsatteints de la maladie de Parkinson (voir rubrique 4.8). Un endormissemen­tsoudain pendant les activités quotidiennes, dans certains cas sans prodrome, aété rapporté dans quelques cas peu fréquents. Néanmoins, dans le syndromedes jambes sans repos, ce phénomène est très rare. Les patients doivent êtreinformés de la possibilité de survenue de ces effets et ils doivent êtreavertis d'être prudents lors de la conduite automobile ou l'utilisation desmachines pendant le traitement par ropinirole. Les patients ayant présenté unesomnolence ou des accès de sommeil d'apparition soudaine ne doivent pasconduire de véhicules ou utiliser des machines. Une réduction des doses ou unarrêt du traitement peut être envisagé.

Le ropinirole peut entraîner un syndrome de dérégulation dopaminergique(SDD) provoquant un usage excessif de ce médicament.

Il convient de surveiller les patients régulièrement pour détecter toutdéveloppement de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et lesaidants doivent être avertis que des symptômes comportementaux de troubles ducontrôle des impulsions, incluant le jeu pathologique, l’augmentation de lalibido, l'hypersexualité, l’achat ou les dépenses compulsifs,l’hy­perphagie boulimique et la compulsion alimentaire, peuvent apparaîtrechez les patients traités par des agonistes dopaminergiques, y comprisROPINIROLE EG. Une diminution de la posologie/un arrêt progressif du traitementdoit être envisagé si de tels symptômes apparaissent.

Des symptômes suggérant un syndrome malin des neuroleptiques ont étérapportés lors d’un arrêt brutal de la thérapie dopaminergique. C’estpourquoi il est recommandé de réduire progressivement le traitement (voirrubrique 4.2).

Le ropinirole ne devra pas être utilisé pour traiter l'akathisie, latasikinésie (tendance compulsive à la marche induite par les neuroleptiques)ou un syndrome des jambes sans repos secondaire (par exemple : lié à uneinsuffisance rénale, à une anémie par carence martiale ou à unegrossesse).

Une aggravation paradoxale des symptômes du syndrome des jambes sans repos,comme une augmentation (début plus précoce, intensité augmentée, ou étenduedes symptômes n’affectant pas les membres auparavant) ou une réapparitiondes symptômes tôt le matin (rebond en début de matinée), peuvent êtreobservés au cours du traitement par le ropinirole. Dans ce cas, le traitementdevra être réévalué et une adaptation de la posologie ou un arrêt dutraitement devront être envisagés (voir rubrique 4.8).

Les patients présentant des troubles psychiatriques ou psychotiques majeursou ayant des antécédents ne doivent être traités par des agonistesdopa­minergiques que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risquesencourus.

En raison du risque d'hypotension, une surveillance de la pressionartérielle est recommandée, en particulier lors de l'instauration dutraitement, chez les patients présentant une affection cardio-vasculairesévère (en particulier une insuffisance coronarienne).

Des cas de SSAD ont été rapportés avec des agonistes dopaminergiques, ycompris le ropinirole (voir rubrique 4.8). Pour arrêter le traitement chez despatients atteints de la maladie de Parkinson, la dose de ropinirole doit êtrediminuée progressivement (voir rubrique 4.2). Des données limitées suggèrentque les patients présentant des troubles du contrôle des impulsions et ceuxqui reçoivent une dose journalière élevée et/ou des doses cumulativesélevées d'agonistes dopaminergiques peuvent être plus à risque dedévelopper un SSAD. Les symptômes de sevrage peuvent inclure l'apathie,l'an­xiété, la dépression, la fatigue, la sudation et la douleur et nerépondent pas à la lévodopa. Avant de diminuer progressivement et d'arrêterle ropinirole, les patients doivent être informés des symptômes de sevragepotentiels. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant ladiminution de doses et l'arrêt du traitement. En cas de symptômes de sevragesévères et/ou persistants, une ré-administration temporaire de ropinirole àla dose efficace la plus faible peut être envisagée.

Les hallucinations sont des effets indésirables connus lors d’untraitement par des agonistes dopaminergiques et par la lévodopa. Les patientsdoivent être informés que des hallucinations peuvent survenir.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient du lactose monohydraté.

Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 ducytochrome P450.

Dans une étude pharmacocinétique (avec du ropinirole à une posologie de2 mg, 3 fois par jour) la ciprofloxacine a augmenté la Cmax et l'aire sous lacourbe du ropinirole, respectivement de 60 et 84 %, avec un risque potentield'effets indésirables. Ainsi, chez les patients recevant déjà du ropinirole,il peut être nécessaire d'ajuster la posologie du ropinirole quand desmédicaments inhibiteurs du CYP1A2, tels que la ciprofloxacine, l'énoxacine, lacimétidine ou la fluvoxamine, sont introduits ou arrêtés.

Une étude d'interaction pharmacocinétique entre le ropinirole (à uneposologie de 2 mg, 3 fois par jour) et la théophylline, un substrat duCYP1A2, n'a pas mis en évidence de modification de la pharmacocinétique duropinirole ou de la théophylline. Par conséquent, il n'est pas attendu que leropinirole entre en compétition avec les autres médicaments métabolisés parle CYP1A2.

Sur la base de données in vitro, le ropinirole ne présente qu'un faiblepotentiel inhibiteur du cytochrome P450 à des posologies thérapeutiques. Ilest donc peu probable que le ropinirole affecte la pharmacocinétique des autresmédicaments, par la voie du cytochrome P450.

Fumer provoque une induction du métabolisme de l'isoenzyme CYP1A2. Ainsi,lorsqu'un patient arrête ou commence à fumer pendant un traitement parropinirole, une adaptation de la posologie peut être nécessaire.

Une augmentation des concentrations plasmatiques du ropinirole a étéobservée chez les patientes recevant un traitement hormonal substitutif (THS).Chez les patientes recevant déjà un traitement hormonal substitutif, letraitement par ropinirole peut être commencé de façon habituelle. Toutefois,une adaptation de la posologie du ropinirole pourra être nécessaire, au regardde la réponse clinique, en cas de début ou d'arrêt du THS pendant letraitement par ropinirole.

Il n'existe pas d'interaction pharmacocinétique entre le ropinirole et lalévodopa ou la dompéridone justifiant un ajustement de la posologie de l'un oul'autre de ces médicaments.

Les neuroleptiques et autres antagonistes dopaminergiques à action centrale,comme le sulpiride ou le métoclopramide, peuvent diminuer l'efficacité duropinirole et, par conséquent, l'usage concomitant de ces médicaments avec leropinirole doit être évité.

Chez les patients recevant l'association : antagonistes de vitamine K etropinirole, des cas de déséquilibre de l’INR ont été rapportés. Uneaugmentation de la surveillance clinique et biologique (INR) est justifiée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données suffisantes sur l'utilisation du ropinirole chez lafemme enceinte.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3). Le risque potentiel dans l'espèce humaine étant inconnu, leropinirole n'est pas recommandé pendant la grossesse à moins que le bénéficeattendu pour la patiente l'emporte sur le risque potentiel encouru parle fœtus.

Le ropinirole ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent car ilpeut inhiber la lactation.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients traités par ropinirole présentant une somnolence et/ou desaccès de sommeil d'apparition soudaine doivent être informés qu'ils nedoivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altérationde leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou d'autres personnes à unrisque d'accident grave ou de décès (par exemple l'utilisation de machines),jusqu'à la disparition de ces accès récurrents d’endormissement ou de cettesomnolence (voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables qui ont été rapportés sont répertoriésci-dessous par classe de systèmes d’organes et par fréquence.

Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à< 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Au cours des essais cliniques chez les patients ayant un syndrome des jambessans repos, l’effet indésirable le plus fréquemment observé a été desnausées (environ 30 % des patients). En général, les effets indésirablesont été d'intensité légère à modérée et sont survenus en début detraitement ou lors de l'augmentation de la posologie. Peu de patients sontsortis des essais en raison d'effets indésirables.

Le tableau 1 ci-dessous présente les effets indésirables rapportés à unefréquence supérieure à 1 % par rapport à celle du placebo lors des essaiscliniques sur 12 semaines chez les patients traités par ropinirole, ou ceuxrapportés de manière peu fréquente mais connus pour être associés auropinirole.

Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques sur 12 semaineschez les patients ayant un syndrome des jambes sans repos (ropinirole : n = 309; placebo : n = 307)

Effets indésirables rapportés lors d’autres essais cliniques chez lespatients ayant un syndrome des jambes sans repos

Une réduction de la dose doit être envisagée si les patients présententdes effets indésirables significatifs. Si l'effet indésirable disparaît, unetitration progressive à la hausse peut être réinstaurée. On peut utiliserdes médicaments anti-nauséeux qui ne sont pas des antagonistes dopaminergiquesà action centrale tels que la dompéridone, si nécessaire.

Le ropinirole est également indiqué dans le traitement de la maladie deParkinson. Les effets indésirables rapportés chez les patients atteints de lamaladie de Parkinson traités par le ropinirole utilisé en monothérapie ou entraitement adjuvant à des doses allant jusqu’à 24 mg/jour à une incidencesupérieure à celle du placebo sont décrits ci-dessous.

Effets indésirables rapportés lors d’essais cliniques chez les patientsatteints de la maladie de Parkinson à des doses allant jusqu’à24 mg/jour

Réactions d'hypersensibilité (notamment urticaire, angioedème, éruptioncutanée, prurit).

Fréquence indéterminée : syndrome de dérégulation dopaminergique (SDD),agressivité

l’agressivité a été associée à des réactions psychotiques et à dessymptômes compulsifs

Des réactions psychotiques (autres que des hallucinations), notamment undélire, des idées délirantes, une paranoïa, ont été rapportées.

Des symptômes de jeu pathologique, d’augmentation de la libido,d'hyper­sexualité, d’achat compulsif, d’hyperphagie boulimique et decompulsion alimentaire peuvent apparaître chez les patients traités par desagonistes dopaminergiques, y compris ROPINIROLE EG (voir rubrique 4.4).

Dans la maladie de Parkinson, le ropinirole est associé à la somnolence eta été associé de manière peu fréquente (≥ 1/1 000 à < 1/100) à descas de somnolence diurne excessive et des accès de sommeil d'apparitionsou­daine. Néanmoins, dans le syndrome des jambes sans repos, ce phénomène esttrès rare (< 1/10 000).

Après un traitement par ropinirole, des cas d’hypotension orthostatique oud’hypotension ont été peu fréquemment rapportés (≥ 1/1 000 à <1/100) et sont rarement sévères.

De très rares cas de réactions hépatiques (< 1/10 000), principalementune augmentation des enzymes hépatiques, ont été rapportés.

Des effets indésirables non-moteurs peuvent apparaître lors de ladiminution de la dose ou de l’arrêt du traitement par des agonistesdopa­minergiques dont le ropinirole (voir rubrique 4.4).

Il est indiqué si les effets indésirables ont été rapportés dans lecadre d’études cliniques menées sur le ropinirole en monothérapie ou enassociation à la lévodopa.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Fréquence indéterminée : réactions d'hypersensibilité (notammenturti­caire, angioedème, éruption cutanée, prurit).

Fréquent : hallucinations.

Peu fréquent : réactions psychotiques (autres que des hallucination­s),notamment un délire, des idées délirantes, une paranoïa.

Des symptômes de jeu pathologique, d’augmentation de la libido,d'hyper­sexualité, d’achats ou de dépenses compulsifs, d’hyperphagie­boulimique et de compulsion alimentaire peuvent apparaître chez les patientstraités par des agonistes dopaminergiques, y compris ROPINIROLE EG (voirrubrique 4.4).

Utilisation dans le cadre d’études cliniques, en association à lalévodopa :

Fréquent : confusion.

Très fréquent : somnolence.

Fréquent : étourdissements (y compris vertiges).

Peu fréquent : sommeil d'apparition soudaine, somnolence diurne excessive.Le ropinirole est associé à la somnolence et a été associé de manière peufréquente à des cas de somnolence diurne excessive et des accès de sommeild'apparition soudaine.

Utilisation dans le cadre d’études cliniques, en monothérapie:

Très fréquent : syncope.

Utilisation dans le cadre d’études cliniques, en association à lalévodopa:

Très fréquent : dyskinésie. Chez les patients atteints de la maladie deParkinson à un stade avancé, des dyskinésies peuvent apparaître au cours dela phase initiale d’instauration du traitement par le ropinirole. Les essaiscliniques ont montré qu’une diminution de la dose de lévodopa peutaméliorer les dyskinésies (voir rubrique 4.2).

Peu fréquent : hypotension orthostatique, hypotension.

L'hypotension orthostatique ou l'hypotension sont rarement sévères.

Très fréquent : nausées.

Fréquent : brûlures d'estomac.

Utilisation dans le cadre d’études cliniques, en monothérapie:

Fréquent : vomissements, douleurs abdominales.

Fréquence indéterminée : réactions hépatiques, principalemen­taugmentation des enzymes hépatiques.

Fréquence indéterminée : syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiqu­esincluant apathie, anxiété, dépression, fatigue, sueurs et douleur.

Utilisation dans le cadre d’études cliniques, en monothérapie:

Fréquent : œdème des membres inférieurs.

Des effets indésirables non-moteurs peuvent apparaître lors de ladiminution de la dose ou de l’arrêt du traitement par des agonistesdopa­minergiques dont le ropinirole (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes d'un surdosage en ropinirole sont liés à son activitédopami­nergique. Ces symptômes peuvent être atténués par un traitementapproprié par des antagonistes dopaminergiques, tels que les neuroleptiques oule métoclopramide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agoniste dopaminergique, code ATC :N04BC04.

Le ropinirole est un agoniste dopaminergique non ergoté D2/D3 qui stimuleles récepteurs dopaminergiques du striatum.

Le ropinirole pallie la déplétion en dopamine qui caractérise la maladiede Parkinson par stimulation des récepteurs dopaminergiques du striatum.

Le ropinirole doit être seulement prescrit aux patients présentant unsyndrome des jambes sans repos idiopathique modéré à sévère. Les patientsayant un syndrome des jambes sans repos idiopathique modéré à sévère seplaignent généralement d'insomnie ou de gêne sévère au niveau desmembres.

Dans quatre études randomisées sur 12 semaines évaluant le ropiniroleversus placebo chez des patients présentant un syndrome des jambes sans repos,les effets sur les scores de l'échelle IRLS (International Restless SyndromeScale) ont été comparés à la 12ème semaine par rapport à l'état initial.La dose moyenne de ropinirole chez les patients modérés à sévères était de2,0 mg/jour. Dans une analyse regroupée de ces quatre études chez lespatients présentant un syndrome des jambes sans repos modéré à sévère, ladifférence ajustée entre les deux groupes de traitement pour le score del'échelle IRLS, à la semaine 12, en analyse LOCF (Last Observation CarriedForward) dans la population en intention de traiter a été, entre l'étatinitial et la semaine 12, de –4,0 points (IC à 95 % [-5,6 ; –2,4], p< 0,0001). Chez ces patients, le score moyen d'IRLS est passé de 28,4 à13,5 dans le groupe ropinirole et de 28,2 à 17,4 dans le groupe placebo.

Une étude de polysomnographie sur 12 semaines, contrôlée contre placebo,chez des patients ayant un syndrome des jambes sans repos, a évalué l'effet dutraitement par le ropinirole sur les mouvements périodiques des jambes durantle sommeil. Des différences statistiquement significatives ont été observéesentre l'état initial et la semaine 12 pour l'indice des mouvementspéri­odiques des jambes durant le sommeil.

L'analyse regroupée des données des quatre études randomisées sur12 semaines évaluant le ropinirole versus placebo chez des patientsprésentant un syndrome des jambes sans repos modéré à sévère, a montréque les patients traités par ropinirole ont présenté une améliorationsig­nificative par rapport au placebo sur les domaines de l'échelle MOS Sleep(Medical Outcome Study Sleep) (Scores de 0 à 100 pour chaque domaine exceptépour la quantité de sommeil). Les différences ajustées entre les brasropinirole et placebo ont été : de –15,2 (IC à 95 % [-19,37 ; –10,94]; p < 0,0001) pour les troubles du sommeil, de 0,7 heure (IC à 95 % [0,49; 0,94]; p < 0,0001) pour la quantité de sommeil, de 18,6 (IC à 95 %[13,77 ; 23,45] ; p < 0,0001) pour la qualité du sommeil et de –7,45 (ICà 95 % [-10,86 ; –4,23] ; p < 0,0001) pour la somnolence diurne.

L'efficacité à long terme a été évaluée dans une étude cliniquerandomisée, en double aveugle, contre placebo, d'une durée de 26 semaines.Les résultats globaux ont été difficiles à interpréter en raison d'uneinteraction significative des centres de traitement et de la proportion élevéede données manquantes. On n'a pas pu démontrer de maintien de l'efficacité à26 semaines par rapport au placebo.

Dans les études cliniques, la plupart des patients étaient d'originecauca­sienne.

Le ropinirole inhibe la sécrétion de prolactine par action au niveau del'hypothalamus et de l'hypophyse.

Une étude approfondie de l’intervalle QT conduite chez des volontairessains, hommes et femmes, recevant des doses de 0,5 mg, 1 mg, 2 mg et 4 mg deropinirole, comprimé pelliculé (à libération immédiate) une fois par jour amontré, par rapport au placebo, une augmentation maximale de la durée del'intervalle QT de 3,46 millisecondes (estimation ponctuelle) à la dose de1 mg. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour le plusgrand effet moyen était inférieure à 7,5 millisecondes. L'effet duropinirole à des doses plus élevées n'a pas été systématiquemen­tévalué.

Les données cliniques disponibles issues d’une étude approfondie del'intervalle QT n'indiquent pas de risque de prolongation de l'intervalle QTpour des doses de ropinirole allant jusqu’à 4 mg/jour. Un risque deprolongation de l'intervalle QT ne peut pas être exclu car aucune étude allantjusqu'à la posologie de 24 mg/jour n'a été menée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité du ropinirole est d'environ 50 % (36 % à 57 %).L'absorption orale du ropinirole comprimé pelliculé (à libérationimmé­diate) est rapide avec une Cmax obtenue en moyenne 1,5 heure après laprise. Un repas riche en graisse diminue l'absorption de ropinirole, commel'indique le retard du Tmax moyen de 2,6 heures et la diminution moyenne de25 % de la Cmax.

La fixation du ropinirole aux protéines plasmatiques est faible (10 –40 %).

En raison de sa forte lipophilie, le volume de distribution du ropinirole estimportant (approximativement 7 l/kg).

Le ropinirole est principalement métabolisé par l'enzyme CYP1A2 ducytochrome P450 et ses métabolites sont essentiellement éliminés par voieurinaire. Le métabolite principal est au moins 100 fois moins puissant que leropinirole dans les modèles animaux de la fonction dopaminergique.

Le ropinirole est éliminé de la circulation systémique avec une demi-vied’élimination moyenne d’environ 6 heures. L’augmentation del’exposition systémique (Cmax et ASC) au ropinirole est à peu prèsproportionnelle sur la plage de doses thérapeutiques. Aucune variation de laclairance orale du ropinirole n’est observée après administration des dosesorales uniques ou répétées. Une grande variabilité inter-individuelle desparamètres pharmacocinétiques a été observée.

La pharmacocinétique du ropinirole est globalement linéaire (Cmax et ASC)dans l'intervalle thérapeutique entre 0,25 mg et 4 mg, après une dose uniqueet après des doses répétées.

Caractéristiques liées à la population

La clairance orale du ropinirole est réduite d'environ 15 % chez lespatients âgés (65 ans ou plus) par rapport aux patients plus jeunes. Unajustement de la posologie n'est pas nécessaire chez lespersonnes âgées.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), aucun changementde la pharmacocinétique du ropinirole n'a été observé.

Maladie de Parkinson

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale régulièrementhé­modialysés, la clairance orale du ropinirole est réduite d’environ 30 %.La clairance orale des métabolites SKF-104557 et SKF-89124 est égalementréduite d’environ 80 % et 60 %, respectivement. Par conséquent, la dosemaximale recommandée est limitée à 18 mg/jour chez ces patients atteints dela maladie de Parkinson (voir rubrique 4.2).

Syndrome des jambes sans repos

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale régulièrementhé­modialysés, la clairance orale du ropinirole est réduite d’environ 30 %.La clairance orale des métabolites SKF-104557 et SKF-89124 est égalementréduite d’environ 80 % et 60 %, respectivement. Par conséquent, la dosemaximale recommandée est limitée à 3 mg/jour chez ces patients atteints deSJSR (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique (syndrome des jambes sans repos)

Des données limitées de pharmacocinétique obtenues chez des adolescents(12 à 17 ans, n = 9) ont montré qu'après l'administration de doses uniquesde 0,125 mg et 0,25 mg, l'exposition systémique a été similaire à celleobservée chez l'adulte (voir aussi le sous paragraphe « Enfants et adolescents» de la rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil toxicologique est déterminé principalement par l'activitéphar­macologique du ropinirole : modifications du comportement,hy­poprolactinémi­e, diminution de la pression artérielle et de la fréquencecardiaque, ptosis et salivation. Chez le rat albinos seulement, une rétinitedégéné­rative a été observée dans une étude au long cours et à la plusforte dose (50 mg/kg/jour), et a été probablement liée à une surexpositionà la lumière.

Les tests habituels in vitro et in vivo pratiqués n'ont mis en évidenceaucune génotoxicité.

Au cours des études de deux ans conduites chez la souris et le rat à desdoses allant jusqu'à 50 mg/kg/jour il n'a pas été mis en évidence d'effetcarcinogène chez la souris.

Chez le rat, les seules lésions liées au ropinirole ont été unehyperplasie des cellules de Leydig et des adénomes testiculaires résultant del'hypoprolac­tinémie induite par le ropinirole. Ces lésions sont considéréescomme un phénomène propre à l'espèce et ne constituent pas un risque pourl'utilisation clinique du ropinirole.

Maladie de Parkinson

L'administration de ropinirole chez la rate gravide à des doses toxiques amontré une diminution du poids fœtal à la dose de 60 mg/kg/jour(ap­proximativement 2 fois l'ASC à la dose maximale chez l'Homme), uneaugmentation de la mort fœtale à la dose de 90 mg/kg/jour (approximativement3 fois l'ASC à la dose maximale chez l'Homme) et des malformations digitalesà la dose de 150 mg/kg/jour (approximativement 5 fois l'ASC à la dosemaximale chez l'Homme). Il n'a pas été mis en évidence d'effet tératogènechez le rat à la dose de 120 mg/kg/jour (approximativement 4 fois l'ASC à ladose maximale chez l'Homme) et aucun indice ne laisse supposer un effet sur ledéveloppement chez le lapin.

Syndrome des jambes sans repos

L'administration de ropinirole chez la rate gravide à des doses toxiques amontré une diminution du poids fœtal à la dose de 60 mg/kg/jour(ap­proximativement 15 fois l'ASC à la dose maximale chez l'Homme), uneaugmentation de la mort fœtale à la dose de 90 mg/kg/jour (approximative­ment25 fois l'ASC à la dose maximale chez l'Homme) et des malformations digitalesà la dose de 150 mg/kg/jour (approximativement 40 fois l'ASC à la dosemaximale chez l'Homme). Il n'a pas été mis en évidence d'effet tératogènechez le rat à la dose de 120 mg/kg/jour (approximativement 30 fois l'ASC àla dose maximale chez l'Homme) et aucun indice ne laisse supposer un effet surle développement chez le lapin.

Maladie de Parkinson

Les études menées in vitro ont montré que le ropinirole inhibe lescourants médiés par le canal hERG. La CI50 est 5 fois supérieure à laconcentration plasmatique maximale attendue chez les patients traités à ladose recommandée la plus élevée (24 mg/jour), voir rubrique 5.1.

Syndrome des jambes sans repos

Les études menées in vitro ont montré que le ropinirole inhibe lescourants médiés par le canal hERG. La CI50 est 30 fois supérieure à laconcentration plasmatique maximale attendue chez les patients traités à ladose recommandée la plus élevée (4 mg/jour), voir rubrique 5.1.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, polysorbate 80, oxydede fer jaune (E172), laque aluminique d’indigotine (E132).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquette (PVC/Aclar/Alu­minium) : 2 ans.

Plaquette (Aluminium/Alu­minium) : 3 ans.

Flacon (PEHD) : 18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquette (PVC/Aclar/Alu­minium)

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

Flacon (PEHD)

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.

Plaquette (Aluminium/Alu­minium)

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette en Aluminium/Aluminium

Boîte de 7, 21, 30, 50, 60, 84 ou 90 comprimés pelliculés.

Flacon en PEHD avec fermeture de sécurité pour les enfants (PP)

Flacon de 7, 21, 30, 50, 60, 84 ou 90 comprimés pelliculés.

Plaquette en PVC/Aclar/Aluminium

Boîte de 7, 21, 30, 50, 60, 84 ou 90 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 388 965 2 7 : 7 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 388 966 9 5 : 21 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 388 967 5 6 : 30 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 388 968 1 7 : 50 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 388 969 8 5 : 60 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 388 970 6 7 : 84 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 388 971 2 8 : 90 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 417 724 4 3 : 7 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 417 727 3 3 : 21 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 417 729 6 2 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 417 731 0 5 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 417 732 7 3 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 417 735 6 3 : 84 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 417 736 2 4 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 273 534 9 9 : 7 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 273 535 5 0 : 21 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 273 536 1 1 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 273 537 8 9 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 273 538 4 0 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 273 539 0 1 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 273 540 9 0 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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