ROPINIROLE KRKA LP 8 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROPINIROLE KRKA LP 8 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé à libération prolongée contient 8 mg de ropinirole (sousforme de chlorhydrate).

Excipients: chaque comprimé à libération prolongée contient 149,99 mg delactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimés ovales brun-rouge, biconvexes (longueur: env. 15,1 mm, largeur:env. 8,1 mm, épaisseur: env. 6,0 mm).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Maladie de Parkinson dans les conditions suivantes:

· traitement de première intention en monothérapie pour différer la miseà la dopathérapie,

· association à la lévodopa en cours d'évolution de la maladie lorsquel'effet de la dopathérapie s'épuise ou devient inconstant, et qu'apparaissentdes fluctuations de l'effet thérapeutique (fluctuations de type „fin dedose“ ou effets „on-off“).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La posologie doit être adaptée individuellement, en fonction del'efficacité et de la tolérance.

Initiation du traitement

La dose initiale de ropinirole sous forme de comprimé à libérationprolongée est de 2 mg/jour en une seule prise pendant la première semaine. Ladose sera ensuite augmentée à 4 mg une fois par jour à partir de la secondesemaine de traitement. Une réponse thérapeutique peut être observée dès4 mg par jour de ropinirole sous forme de comprimé à libérationpro­longée.

Lors de l'instauration de traitement par une dose de 2 mg/jour de ropinirolesous forme de comprimé à libération prolongée si les patients éprouvent deseffets indésirables qu'ils ne peuvent pas tolérer, leur traitement pourraêtre substituer par du ropinirole comprimé à libération immédiate avec unedose quotidienne plus faible divisée en trois prises par jour.

Poursuite du traitement

Les patients devront être maintenus à la dose la plus faible de ropinirolesous forme de comprimé à libération prolongée permettant d'obtenir uncontrôle des symptômes.

Si ce contrôle n'est pas suffisant ou maintenu à 4 mg une fois par jour,la dose journalière de ropinirole sous forme de comprimé à libérationprolongée peut être augmentée par palier de 2 mg par semaine (ou sur unedurée plus longue), jusqu'à atteindre une dose quotidienne de 8 mg en uneseule prise par jour de ropinirole sous forme de comprimé à libérationpro­longée.

Si le contrôle des symptômes n'est toujours pas suffisant ou maintenu à8 mg une fois par jour de ropinirole sous forme de comprimé à libérationpro­longée, la dose journalière peut être augmentée par palier de 2 mg ou4 mg toutes les deux semaines ou plus. La dose maximale quotidienne deropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée est de24 mg/j.

Il est recommandé de prescrire aux patients le nombre minimum de comprimésà libération prolongée nécessaires pour atteindre la dose optimale enutilisant les plus forts dosages de ce médicament.

Si le traitement est interrompu pendant 1 jour ou plus d'un jour, il devraêtre envisagé de ré-instaurer le traitement selon le schéma d'« initiationdu traitement » ci-dessus.

Lorsque ce médicament est administré en association à la lévodopa, ladose de lévodopa peut être progressivement réduite en fonction de la réponseclinique. Dans les essais cliniques, la dose de lévodopa a étéprogressivement réduite d'environ 30 % chez les patients recevantsimul­tanément des comprimés à libération prolongée de ce médicament. A unstade avancé de la maladie de Parkinson, en association à la lévodopa, desdyskinésies peuvent apparaître lors de la phase d'initiation de traitement parce médicament. Dans ce cas, la dose de lévodopa doit être réduite.

Lorsque le ropinirole est utilisé en remplacement d'un autre agonistedopami­nergique, ce dernier doit être arrêté selon les recommandations dutitulaire de l'autorisation de mise sur le marché qui s'y rattachent avant decommencer le traitement par le ropinirole.

Comme pour les autres agonistes dopaminergiques, il est nécessaired'arrêter progressivement le traitement par le ropinirole en réduisant la dosequotidienne sur une période d'une semaine.

Substitution de ropinirole comprimé à libération immédiate par ropinirolecomprimé à libération prolongée.

Les comprimés à libération immédiate peuvent être remplacés du jour aulendemain par le comprimé à libération prolongée. La dose de ropinirolecomprimé à libération prolongée doit être choisie en fonction de la dosequotidienne totale de ropinirole comprimé à libération immédiate que lepatient prenait, selon le tableau d'équivalence de doses suivant:

Après substitution par ropinirole comprimé à libération prolongée, ladose peut être ajustée en fonction de la réponse thérapeutique (voir «Initiation du traitement » et « Poursuite du traitement » ci-dessus).

Populations particulières

Sujets âgés

La clairance du ropinirole diminue d'environ 15 % chez les patients de65 ans et plus. Bien qu'une adaptation des doses ne soit pas nécessaire, ladose de ropinirole doit être adaptée individuellement, en surveillantat­tentivement la tolérance, jusqu'à la réponse clinique optimale. Chez lespatients de 75 ans et plus, une augmentation plus lente de la dose peut êtreenvisagée durant l'instauration du traitement.

Insuffisants rénaux

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), il n'est pasnécessaire d'adapter la posologie, aucune modification de la clairance duropinirole n'ayant été observée dans cette population.

Une étude conduite avec le ropinirole chez des patients ayant uneinsuffisance rénale terminale (patients sous hémodialyse) a montré qu'unajustement des doses est nécessaire chez ces patients: la dose initialerecommandée est de 2 mg une fois par jour. Les augmentations de doseultérieures doivent être basées sur la tolérance et l'efficacité. La dosemaximale recommandée chez les patients sous hémodialyse régulière est de18 mg/jour. Des doses supplémentaires après l'hémodialyse ne sont pasnécessaires (voir rubrique 5.2).

L'utilisation du ropinirole chez des patients avec une insuffisance rénalegrave (clairance à la créatinine inférieure à 30 ml/min) sans hémodialyseré­gulière n'a pas été étudiée.

Population pédiatrique

Ce médicament n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents demoins de 18 ans en raison de l'absence de données de tolérance etd'efficacité.

Mode d'administration

Voie orale

Les comprimés à libération prolongée de ce médicament doivent être pris1 fois par jour et à la même heure chaque jour. Les comprimés à libérationprolongée peuvent être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).

Les comprimés à libération prolongée de ce médicament doivent êtreavalés en entier. Les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés oudivisés car leur enrobage est conçu pour assurer une libérationpro­longée.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) sans hémodialyse.

· Insuffisance hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une somnolence et des accès de sommeil d'apparition soudaine ont étérapportés lors du traitement par ropinirole particulièrement chez les patientsatteints de maladie de Parkinson.

Un endormissement soudain pendant les activités quotidiennes, dans certainscas sans prodrome, a été rapporté dans quelques cas peu fréquents. Lespatients doivent être informés de la possibilité de survenue de ces effets etils doivent être avertis d'être prudents lors de la conduite automobile oul'utilisation des machines pendant le traitement avec ropinirole. Les patientsayant présenté une somnolence ou des accès de sommeil d'apparition soudainene doivent pas conduire de véhicules ou utiliser des machines. Une réductiondes doses ou un arrêt du traitement peut être envisagé.

Les patients présentant des antécédents ou ayant des troubles psychiquesou psychotiques caractérisés ne doivent être traités par des agonistesdopa­minergiques que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risquesencourus.

Des troubles du contrôle des impulsions incluant le jeu pathologique etl'hypersexualité, et une augmentation de la libido, ont été décrits chez despatients traités par agonistes dopaminergiques y compris le ropinirole,prin­cipalement chez des patients atteints de la maladie de Parkinson. Cestroubles ont été rapportés spécialement à doses élevées et étaientgénéralement réversibles lors de la diminution de la dose ou de l'arrêt dutraitement. Dans quelques cas, d'autres facteurs étaient présents, tels quedes antécédents de comportements compulsifs (voir rubrique 4.8).

En raison du risque d'hypotension, une surveillance de la pressionartérielle est recommandée, particulièrement à l'initiation du traitement,chez les patients présentant une affection cardio-vasculaire sévère (enparticulier insuffisance coronarienne). L'administration conjointe du ropiniroleavec des antihypertenseurs ou des antiarythmiques n'a pas été étudiée. Laprudence s'impose lorsque ces traitements sont administrés en même temps quele ropinirole en raison de l'absence de connaissance sur l'apparitionpo­tentielle d'hypotension, de bradycardie ou d'autres arythmies.

Fumer provoque une induction du métabolisme de l'isoenzyme CYP1A2. Ainsi,lorsqu'un patient arrête ou commence à fumer pendant un traitement parropinirole, une adaptation de la posologie peut être nécessaire.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmeshéré­ditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lappou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ne doivent pasprendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il n'y a aucune interaction pharmacocinétique entre le ropinirole et lalévodopa ou la dompéridone justifiant un ajustement de la posologie de cesmédicaments.

Les neuroleptiques et autres antagonistes dopaminergiques à action centrale,comme le sulpiride ou métoclopramide, peuvent diminuer l'efficacité duropinirole. Par conséquent, l'association du ropinirole à ces médicamentsdoit être évitée.

Une augmentation des concentrations plasmatiques du ropinirole a étéobservée chez les patientes traitées par de fortes doses d'estrogènes. Chezles patientes recevant déjà une hormonothérapie substitutive, le traitementpar le ropinirole peut être commencé de façon habituelle. Toutefois, uneadaptation de la posologie du ropinirole pourra être nécessaire, au regard dela clinique, en cas de début ou d'arrêt de l'hormonothéra­piesubstituti­ve.

Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 ducytochrome P450. Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patientsparkin­soniens (avec du ropinirole comprimé à libération immédiate à uneposologie de 2 mg, 3 fois par jour), la ciprofloxacine a augmenté la Cmax etl'AUC du ropinirole, de 60 et 84 % respectivement, avec un risque potentield'effets indésirables. Ainsi, chez les patients recevant déjà du ropinirole,il peut être nécessaire d'ajuster la posologie du ropinirole quand desmédicaments inhibiteurs du CYP1A2 (tels que la ciprofloxacine, l'énoxacine oula fluvoxamine) sont introduits ou arrêtés.

Une étude d'interaction pharmacocinétique menée chez des patientsparkin­soniens, entre le ropinirole comprimé à libération immédiate (à uneposologie de 2 mg, 3 fois par jour) et la théophylline, un substrat duCYP1A2, n'a pas mis en évidence de modification de la pharmacocinétique duropinirole ou de la théophylline.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a pas de données sur l'utilisation du ropinirole chez la femmeenceinte.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3). Le risque potentiel dans l'espèce humaine étant inconnu, leropinirole n'est pas recommandé pendant la grossesse à moins que le bénéficeattendu pour la patiente l'emporte sur le risque potentiel encouru parle fœtus.

Allaitement

Le ropinirole ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent car ilpeut inhiber la lactation.

Fécondité

Il n'y a pas de donnée disponible sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients traités par ropinirole présentant une somnolence et/ou desaccès de sommeil d'apparition soudaine, doivent être informés qu'ils nedoivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altérationde leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou d'autres personnes à unrisque d'accident grave ou de décès (par exemple l'utilisation de machines),jusqu'à la disparition de ces effets (voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables qui ont été rapportés sont classés ci-dessouspar système organe et par fréquence. Il est de plus indiqué si ces effetsindésirables ont été rapportés au cours des essais cliniques enmonothérapie ou en association à la levodopa.

Les fréquences sont définies selon la convention suivante: très fréquents(> 1/10), fréquents (> 1/100, < 1/10), peu fréquents (>1/1 000,< 1/100), rares (> 1/10 000, < 1/1 000), très rares (<1/10 000), indéterminé (ne peut pas être estimé sur la base des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques dans la maladie deParkinson avec des doses de ce médicament allant jusqu'à 24 mg par jour.

Par ailleurs, les évènements indésirables suivants ont été rapportésavec ropinirole comprimé à libération immédiate, chez les patients atteintsde maladie de Parkinson au cours des essais cliniques (à des doses allantjusqu'à 24 mg/jour) et/ou après commercialisation.

*Le ropinirole est associé à une somnolence et peu fréquemment à unesomnolence diurne excessive et à des accès de sommeil d'apparitionsou­daine.

4.9. Surdosage

Les symptômes d'un surdosage en ropinirole sont liés à son activitédopami­nergique. Ces symptômes peuvent être atténués par un traitementapproprié par des antagonistes dopaminergiques, tels que les neuroleptiques oule métoclopramide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: AGONISTE DOPAMINERGIQUE, Code ATC:N04BC04.

Le ropinirole est un agoniste dopaminergique, non ergoté des récepteursD2/D3 qui stimule les récepteurs dopaminergiques du striatum.

Le ropinirole pallie la déplétion en dopamine qui caractérise la maladiede Parkinson par stimulation des récepteurs striataux dopaminergiques.

Le ropinirole inhibe la sécrétion de prolactine par action au niveau del'hypothalamus et de l'hypophyse.

Efficacité clinique

Dans un essai croisé en trois périodes, en double aveugle en monothérapie,d'une durée de 36 semaines et mené chez 161 patients parkinsoniens au stadeinitial de leur maladie, une non-infériorité du ropinirole comprimé àlibération prolongée par rapport au ropinirole comprimé à libérationimmédiate a été démontrée en monothérapie sur le critère d'évaluationprin­cipal: différence entre traitements de la modification par rapport àl'état initial du score moteur de l'échelle UPDRS (UnifiedParkin­son's Disease Rating Scale).

La différence moyenne ajustée entre le ropinirole comprimé à libérationprolongée et le ropinirole comprimé à libération immédiate, entre l'étatinitial et la fin de l'étude, a été de –0,7 points (IC95 % [-1,51; 0,10],p=0,0842) (une marge de non-infériorité de 3 points au niveau du score moteurde l'échelle UPDRS ayant été définie).

Après substitution du jour au lendemain par une dose comparable de ladeuxième formulation, il n'y a eu aucune différence du profil de tolérance etmoins de 3 % des patients ont nécessité une adaptation de la posologie(toutes les adaptations de posologie étaient des augmentations d'un palier.Aucun patient n'a nécessité une diminution de la posologie).

Dans un essai en groupes parallèles, en double aveugle, contrôlé contreplacebo, d'une durée de 24 semaines, chez des patients présentant une maladiede Parkinson non contrôlée de manière optimale par la lévodopa et prenantropinirole comprimé à libération prolongée, une supérioritésta­tistiquement et cliniquement significative par rapport au placebo a étédémontrée sur le critère d'évaluation principal: modification par rapport àl'état initial de la période « off » à l'éveil (différence moyenneajustée entre traitements: –1,7 heures (IC95 % [-2,34; –1,09], p <0,0001)). Ce résultat a été étayé par les critères secondairesd'ef­ficacité: modification par rapport à l'état initial de la période « on» totale à l'éveil (+1,7 heures (IC95 % [1,06; 2,33], p < 0,0001)) et dela période « on » totale à l'éveil sans dyskinésies gênantes(+1,5 he­ures (IC95 % [0,85; 2,13], p < 0,0001)). Il est à noter qu'il n'y apas eu d'augmentation par rapport à l'état initial de la période « on »totale à l'éveil avec dyskinésies gênantes ni au niveau des données ducarnet patient, ni au niveau des items de l'échelle UPDRS.

Etude de l'effet du ropinirole sur la repolarisation cardiaque

Une étude approfondie conduite chez des volontaires sains, hommes et femmes,recevant les doses 0,5 mg, 1 mg, 2 mg et 4 mg de ropinirole comprimépelliculé (à libération immédiate) une fois par jour a montré, par rapportau placebo, une augmentation maximum de la durée de l'intervalle QT de3,46 millise­condes (meilleur estimateur de la vraie différence) à la dose de1 mg.

La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour le plusgrand effet moyen était inférieure à 7,5 millisecondes. L'effet duropinirole à des doses plus élevées n'a pas été systématiquemen­tévalué.

Les données cliniques disponibles issues de l'étude sur l'intervalle QT nepermettent pas d'indiquer un risque de prolongation de l'intervalle QT pour desdoses de ropinirole supérieures à 4 mg/jour. Un risque de prolongation del'intervalle QT ne peut pas être exclu car une étude jusqu'aux doses de24 mg/jour n'a pas été menée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

La biodisponibilité du ropinirole est d'environ 50 % (36 % – 57 %).Après une administration orale de ropinirole sous forme de comprimé àlibération prolongée, les concentrations plasmatiques ont augmenté lentement,avec une Cmax généralement atteinte entre 6 et 10 heures (médiane).

Dans une étude à l'état d'équilibre, chez 25 patients parkinsoniens,re­cevant une administration quotidienne de 12 mg de ropinirole sous forme decomprimé à libération prolongée, un repas riche en lipides augmentel'expo­sition systémique au ropinirole, comme mis en évidence par uneaugmentation moyenne de 20 % de l'ASC et une augmentation moyenne de 44 % dela Cmax. Le Tmax a été retardé de 3,0 heures. Cependant, ces modificationsne devraient pas être cliniquement significatives.

Pour la même dose quotidienne, l'exposition systémique du ropinirole sousforme de comprimé à libération prolongée est identique à celle duropinirole sous forme de comprimé pelliculé à libération immédiate.

Distribution

La fixation du ropinirole aux protéines plasmatiques est faible (10 –40 %). En raison de sa forte lipophilie, le volume de distribution duropinirole est important (environ 7 l/kg).

Métabolisme

Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 et sesmétabolites sont principalement éliminés par voie urinaire. Le métaboliteprincipal est au moins 100 fois moins puissant que le ropinirole dans lesmodèles animaux de la fonction dopaminergique.

Elimination

La demi-vie d'élimination moyenne de la circulation systémique estd'environ 6 heures. L'exposition systémique au ropinirole (Cmax et Aire Sousla Courbe) augmente proportionnellement avec la dose dans la fourchettethé­rapeutique.

Aucun changement dans la clairance du ropinirole n'est observé après uneadministration orale unique ou répétée. Une large variabilitéinter-individuelle des paramètres pharmacocinétiques a été observée.

Après administration de ropinirole sous forme de comprimé à libérationpro­longée, la variabilité inter-individuelle de la Cmax était entre 30 % et55 % et de l'AUC entre 40 % et 70 %, à l'état d'équilibre.

Insuffisance rénale

Aucune modification de la pharmacocinétique du ropinirole n'a étéobservée chez des patients atteints de la maladie de Parkinson ayant uneinsuffisance rénale légère à modérée.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale et soushémodialyse régulière, la clairance orale du ropinirole est réduited'environ 30 %. La clairance orale des métabolites SKF-104557 etSKF-89124 est également réduite d'environ 80 % et 60 %, respectivement. Enconséquence, la dose maximale recommandée est limitée à 18 mg/jour chez cespatients parkinsoniens (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité sur la reproduction

L'administration de ropinirole chez la rate gravide à des doses toxiques amontré une diminution du poids fœtal à la dose de 60 mg/kg/jour (soitapproxima­tivement l'AUC de la dose maximale chez l'homme) une augmentation de lamort fœtale à la dose de 90 mg/kg/jour (approximativement 2 fois l'AUC à ladose maximale chez l'homme) et des malformations digitales à la dose de150 mg/kg/jour (approximativement 3 fois l'AUC à la dose maximale chezl'homme).

Il n'a pas été mis en évidence d'effet tératogène chez le rat à la dosede 120 mg/kg/jour (approximativement 2,5 fois l'AUC à la dose maximale chezl'homme) et aucun indice ne laisse supposer un effet sur le développement chezle lapin.

Toxicologie

Le profil toxicologique est déterminé principalement par l'activitéphar­macologique du ropinirole: modifications du comportement,hy­poprolactinémi­e, diminution de la pression artérielle et de la fréquencecardiaque, ptosis et salivation. Chez le rat albinos seulement, une rétinitedégéné­rative a été observée dans une étude au long cours et à la plusforte dose (50 mg/kg/jour), probablement liée à une surexposition à lalumière.

Génotoxicité

Les tests habituels in vitro et in vivo pratiqués n'ont mis en évidenceaucune génotoxicité.

Pouvoir carcinogène

Au cours des études de deux ans conduites chez la souris et le rat à desdoses allant jusqu'à 50 mg/kg/jour, il n'a pas été mis en évidence d'effetcarcinogène chez la souris. Chez le rat, les seules lésions liées auropinirole ont été une hyperplasie des cellules de Leydig et des adénomestesti­culaires résultant de l'hypoprolactinémie induite par le ropinirole. Ceslésions sont considérées comme un phénomène propre à l'espèce et neconstituent pas un risque pour l'utilisation clinique du ropinirole.

Sécurité pharmacologique

Des études in vitro ont montré que le ropinirole inhibe les canaux hERG.L'IC50 est 5 fois plus élevée que la concentration plasmatique maximumattendue pour des patients traités aux plus fortes doses recommandées(24 mg/jou­r) (voir rubrique 5.1).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau:

Hypromellose, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, carbomères(4 000–1 000 mPa.s), huile de ricin hydrogénée, stéarate demagnésium.

Pelliculage:

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer rouge(E172), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21, 28, 42 et 84 comprimés à libération prolongée sous plaquettesther­moformées (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA D.D. NOVO MESTO

SMARJESKA CESTA 6

8000 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 416 404–6 ou 34009 416 404 6 9: 21 comprimés à libérationprolongée sous plaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 416 405–2 ou 34009 416 405 2 0: 28 comprimés à libérationprolongée sous plaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 416 406–9 ou 34009 416 406 9 8: 42 comprimés à libérationprolongée sous plaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 416 407–5 ou 34009 416 407 5 9: 84 comprimés à libérationprolongée sous plaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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