ROPINIROLE MYLAN 5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROPINIROLE MYLAN 5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg de ropinirole (sous forme dechlorhydrate).

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 54,25 mgde lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé bleu, biconvexe, pelliculé, avec une barre de cassure sur les2 faces.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de la maladie de Parkinson dans les conditions suivantes :

o traitement de première intention en monothérapie pour différer la miseà la lévodopa ;

o association à la lévodopa en cours d'évolution de la maladie lorsquel'effet de la lévodopa s'épuise ou devient inconstant, et qu'apparaissent desfluctuations de l'effet thérapeutique (fluctuations de type « fin de dose »ou effets « on-off »).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie doit être adaptée individuellement, en fonction del'efficacité et de la tolérance.

Le ropinirole doit être administré en trois prises par jour, depréférence au cours des repas pour améliorer la tolérancegastro-intestinale.

Instauration du traitement

La dose initiale de ropinirole recommandée est de 0,25 mg, 3 fois par jourpendant la première semaine. La dose de ropinirole est ensuite augmentée de0,25 mg par prise, 3 fois par jour selon le schéma suivant :

Poursuite du traitement

Après la phase d'instauration du traitement, la dose de ropinirole peutêtre augmentée chaque semaine de 0,5 à 1 mg par prise, 3 fois par jour(soit 1,5 à 3 mg/jour).

Une réponse thérapeutique peut être obtenue pour des doses de ropiniroleallant de 3 à 9 mg/jour. Si les symptômes ne sont pas ou plus suffisammentcon­trôlés après la phase d'instauration décrite ci‑dessus, la dose deropinirole peut être progressivement augmentée jusqu'à 24 mg par jour.

Des doses quotidiennes de ropinirole supérieures à 24 mg n'ont pas étéétudiées.

Si le traitement est interrompu pendant un jour ou plus, la reprise dutraitement devra se faire selon le même schéma posologique (décritplus haut).

Lorsque le ropinirole est administré en association à la lévodopa, il estpossible de réduire progressivement la dose de lévodopa en fonction de laréponse clinique. Dans les essais cliniques, la dose de lévodopa a étéprogressivement réduite d'environ 20 % chez les patients recevant duropinirole en association.

À un stade avancé de la maladie de Parkinson chez les patients recevant duropinirole en association à la lévodopa, des dyskinésies peuvent apparaîtreau cours de la phase d'instauration de traitement par le ropinirole. Les essaiscliniques ont montré qu'une réduction de la dose de lévodopa peut améliorerles dyskinésies (voir rubrique 4.8).

Lorsque le ropinirole est utilisé en remplacement d'un autre agonistedopami­nergique, ce dernier doit être arrêté selon les recommandations qui s'yrattachent avant de commencer le traitement par le ropinirole.

Comme pour les autres agonistes dopaminergiques, le ropinirole doit êtreprogressivement diminué, en réduisant le nombre de doses quotidiennes sur unepériode d'une semaine (voir rubrique 4.4).

Pour des doses non réalisables avec cette spécialité, d'autres dosages dece médicament plus adaptés sont disponibles.

Population pédiatrique

Le ropinirole n'est pas recommandé chez les enfants et adolescents de moinsde 18 ans en raison de l'absence de données de sécurité d'emploi etd'efficacité.

Sujets âgés

La clairance du ropinirole est réduite d'environ 15 % chez les patientsâgés de 65 ans ou plus. Bien qu'un ajustement de la dose ne soit pasnécessaire, la dose de ropinirole doit être ajustée individuellement, ensurveillant soigneusement la tolérance, jusqu'à l'obtention de la réponseclinique optimale.

Insuffisants rénaux

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), la clairance duropinirole n'est pas modifiée ; par conséquent, il n'est pas nécessaired'adapter la posologie dans cette population.

Une étude sur l’utilisation du ropinirole chez des patients atteintsd'insuf­fisance rénale terminale (patients sous hémodialyse) a montré qu'unajustement de la dose chez ces patients est nécessaire selon la descriptionci-après : la dose initiale de ropinirole doit être de 0,25 mg trois fois parjour. Ensuite, les augmentations de doses seront basées sur la tolérance etl'efficacité. Chez les patients régulièrement hémodialysés, la dosemaximale recommandée est de 18 mg par jour. Après l'hémodialyse des dosessupplémen­taires ne sont pas nécessaires (voir rubrique 5.2).

L'utilisation de ropinirole chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) sanshémodialyse régulière n'a pas été étudiée.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) sans hémodialyse régulière.

· Insuffisance hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Somnolence et épisodes d’endormissement soudain

Le ropinirole a été associé à de la somnolence et à des épisodesd’endor­missement soudain, particulièrement chez des patients atteints de lamaladie de Parkinson. Des cas (peu fréquents) d’endormissement soudain ontété décrits au cours d’activités diurnes. Dans certains cas, ces épisodessont survenus sans signe prémonitoire ni prise de conscience par les patients.Il faut donc informer ceux-ci et leur conseiller la prudence lorsqu’ilscon­duisent un véhicule ou utilisent une machine pendant un traitement parropinirole.

Les patients qui ont présenté une somnolence et/ou un endormissemen­tsoudain doivent s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines. Il fauten outre envisager une réduction de la posologie ou un arrêt de lathérapie.

Troubles psychiatriques ou psychotiques

Les patients présentant des troubles psychiatriques ou psychotiques majeursou des antécédents de ces troubles ne doivent être traités par des agonistesdopa­minergiques que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risquesencourus.

Troubles du contrôle des impulsions

Les patients doivent être régulièrement surveillés afin de déceler touteapparition de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et leurssoignants doivent être informés de ce que des symptômes comportementaux detroubles du contrôle des impulsions comportant un jeu pathologique, uneaugmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou des achatscompulsifs, des crises de boulimie et une alimentation compulsive peuvent seproduire chez les patients traités par agonistes dopaminergiques, y compris leropinirole. Une réduction du dosage/un arrêt progressif devrait êtreenvisagé si de tels symptômes se développent.

Hypotension

Étant donné un risque d’hypotension, une surveillance de la pressionartérielle est recommandée, particulièrement au début du traitement, chezles patients qui souffrent d'une maladie cardiovasculaire sévère (enparticulier d’insuffisance coronaire).

Syndrome malin des neuroleptiques

Des symptômes évocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques ont étérapportés avec l'arrêt brutal d'un traitement dopaminergique. Par conséquent,il est recommandé de réduire progressivement le traitement (voirrubrique 4.2).

Des cas de SSAD ont été rapportés avec des agonistes dopaminergiques, ycompris le ropinirole (voir rubrique 4.8). Pour arrêter le traitement chez despatients atteints de la maladie de Parkinson, la dose de ropinirole doit êtrediminuée progressivement (voir rubrique 4.2). Des données limitées suggèrentque les patients présentant des troubles du contrôle des impulsions et ceuxqui reçoivent une dose journalière élevée et/ou des doses cumulativesélevées d'agonistes dopaminergiques peuvent être plus à risque dedévelopper un SSAD. Les symptômes de sevrage peuvent inclure l'apathie,l'an­xiété, la dépression, la fatigue, la sudation et la douleur et nerépondent pas à la lévodopa. Avant de diminuer progressivement et d'arrêterle ropinirole, les patients doivent être informés des symptômes de sevragepotentiels. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant ladiminution de doses et l'arrêt du traitement. En cas de symptômes de sevragesévères et/ou persistants, une ré‑administration temporaire de ropiniroleà la dose efficace la plus faible peut être envisagée.

Hallucinations

Les hallucinations sont des effets indésirables connus lors d’untraitement par des agonistes dopaminergiques et par la lévodopa. Les patientsdoivent être informés que des hallucinations peuvent survenir.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre leropinirole et la lévodopa ou la dompéridone, qui puisse imposer une adaptationde la posologie de l'un ou l'autre médicament.

Les neuroleptiques et autres antagonistes dopaminergiques à action centrale,comme le sulpiride ou le métoclopramide, peuvent diminuer l’efficacité duropinirole. Par conséquent, l’association de ces médicaments doit êtreévitée.

Une élévation des taux plasmatiques du ropinirole a été observée chezles patientes traitées par de fortes doses d'estrogènes. Chez les patientesrecevant déjà un traitement hormonal substitutif (THS), l'administration deropinirole peut être entamée de façon normale. En revanche, si le THS estarrêté ou introduit au cours d'un traitement par ropinirole, celui-ci peutdevoir être ajusté, en fonction de la réaction au traitement.

Le ropinirole est principalement métabolisé par l'iso-enzyme CYP1A2 ducytochrome P450. Une étude pharmacocinétique menée sur des patientsparkin­soniens (qui recevaient 2 mg de ropinirole 3 fois par jour) a révéléqu’après l’administration concomitante de ciprofloxacine, la Cmax et lesvaleurs d’ASC du ropinirole augmentaient de 60 et 84 %, respectivement. Ilexiste donc peut-être un risque d’effets indésirables. Dès lors, chez lespatients déjà traités par du ropinirole, la posologie de celui-ci peut devoirêtre réduite, si des substances actives inhibant le CYP1A2 (comme laciprofloxacine, l’énoxacine ou la fluvoxamine) sont administrées enconcomitance. Cette précaution s’applique également lors du retrait de cesmédicaments.

Une étude pharmacocinétique menée chez des patients parkinsoniens pourévaluer les interactions entre le ropinirole (à une posologie de 2 mg,3 fois par jour) et la théophylline (un substrat du CYP1A2) n'a révéléaucune modification de la pharmacocinétique du ropinirole ou de lathéophylline.

Comme on sait que le tabagisme accélère le métabolisme par le CYP1A2, laposologie du ropinirole peut devoir être adaptée si les patients arrêtent oucommencent une consommation de tabac en cours de traitement.

Chez les sujets recevant l'association antagonistes de vitamine K etropinirole, des cas de déséquilibre de l’INR ont été rapportés. Uneaugmentation de la surveillance clinique et biologique (INR) est justifiée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

On ne dispose pas de données adéquates concernant l’utilisation duropinirole chez les femmes enceintes. Les concentrations de ropinirole peuventaugmenter progressivement pendant la grossesse (voir rubrique 5.2).

Les études animales ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction(voir rubrique 5.3). Le risque potentiel dans l'espèce humaine étant inconnu,le ropinirole n'est pas recommandé pendant la grossesse à moins que lebénéfice potentiel pour la patiente l'emporte sur le risque potentiel encourupar le fœtus.

Il a été démontré que des éléments relatifs au ropinirole ont ététransférés dans le lait de la rate allaitante. Le passage du ropinirole et deses métabolites dans le lait maternel humain n’est pas connu. Un risque lorsde l’allaitement d’un enfant ne peut être exclu. Le ropinirole ne doit pasêtre utilisé chez les femmes qui allaitent car il peut inhiber lalactation.

Il n’existe pas de données relatives aux effets du ropinirole sur lafertilité chez l’humain. Des études de fertilité chez la rate ont montrédes effets sur l’implantation mais aucun effet n’a été identifié sur lafertilité masculine (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients traités par ropinirole présentant des hallucinations, unesomnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition soudaine doivent êtreinformés qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activitéoù une altération de leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes oud'autres personnes à un risque d'accident grave ou de décès (par exemple,l'uti­lisation de machines), jusqu'à la disparition de ces effets (voirrubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classes desystèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies commesuit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), trèsrare (< 1/10 000), indéterminée (ne pouvant pas être estimée à partirdes données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre décroissant de gravité.

* Agression associée à des réactions psychotiques ainsi que des symptômescompulsifs

Syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiques

Des effets indésirables non moteurs peuvent apparaître lors de ladiminution de la dose ou de l’arrêt du traitement par des agonistesdopa­minergiques dont le ropinirole (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes d'un surdosage en ropinirole sont liés à son activitédopami­nergique.

Ces symptômes peuvent être soulagés par un traitement adéquat faisantappel aux antagonistes de la dopamine, tels que les neuroleptiques ou dumétoclopramide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents dopaminergiques, agonistesdopa­minergiques, code ATC : N04BC04.

Le ropinirole est un agoniste de la dopamine D2/D3 non dérivé del’ergoline, qui stimule les récepteurs dopaminergiques du striatum.

Le ropinirole soulage les symptômes du déficit en dopamine qui caractérisela maladie de Parkinson en stimulant les récepteurs striatauxdopa­minergiques.

Par son action sur l’hypothalamus et l’hypophyse, le ropinirole inhibe lasécrétion de prolactine.

Étude de l'effet du ropinirole sur la repolarisation cardiaque

Une étude approfondie de l'intervalle QT menée chez des volontaires sainsde sexe masculin et féminin qui ont reçu des doses de 0,5, 1, 2 et 4 mg deropinirole sous forme de comprimés pelliculés (à libération immédiate) unefois par jour a montré, par rapport au placebo, une augmentation maximale de ladurée de l'intervalle QT de 3,46 millisecondes (estimation ponctuelle) avec ladose de 1 mg. La limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à95 % pour le plus grand effet moyen était inférieure à 7,5 millisecon­des.L'effet du ropinirole à des doses plus élevées n'a pas été évaluésystéma­tiquement.

Les données cliniques disponibles issues d'une étude approfondie del'intervalle QT n'indiquent pas un risque d'allongement de l’intervalle QTpour des doses de ropinirole allant jusqu'à 4 mg/jour. Un risque d'allongementde l’intervalle QT ne peut être exclu, parce qu'on n'a pas réalisé d'étudeapprofondie de l'intervalle QT à des doses allant jusqu'à 24 mg/jour.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption orale du ropinirole est rapide. La biodisponibilité duropinirole est d'environ 50 % (36 % – 57 %) et les concentration­smaximales moyennes sont atteintes après un temps médian de 1,5 heure aprèsl'adminis­tration. Un repas riche en graisses diminue la vitesse d'absorption duropinirole, comme le montrent un retard du Tmax médian de 2,6 heures et unediminution moyenne de 25 % de la Cmax.

La liaison du ropinirole aux protéines plasmatiques est faible (10 à40 %).

Conformément à sa grande lipophilie, le ropinirole présente un largevolume de distribution (environ 7 l/kg).

Le ropinirole est principalement éliminé par l'enzyme CYP1A2 du cytochromeP450, et ses métabolites sont principalement éliminés dans l'urine. Lemétabolite principal s’est révélé au minimum 100 fois moins puissant quele ropinirole dans les modèles animaux du fonctionnement dopaminergique.

Le ropinirole est éliminé de la circulation systémique avec une demi-vied'élimination moyenne d'environ 6 heures. L'augmentation de l'expositionsys­témique (Cmax et ASC) au ropinirole est à peu près proportionnelle dans laplage des doses thérapeutiques. On n'observe pas de modification de laclairance orale du ropinirole après administration orale unique et répétée.On a observé une importante variabilité inter-individuelle des paramètresphar­macocinétiques.

Insuffisance rénale

On n'a pas observé de modification de la pharmacocinétique du ropinirolechez les patients atteints de la maladie de Parkinson avec altération rénalelégère à modérée.

Chez les patients en insuffisance rénale terminale recevant une hémodialyseré­gulière, la clairance orale du ropinirole est réduite d'environ 30 %. Lesclairances orales des métabolites SKF-104557 et SKF-89124 ont elles aussiété réduites respectivement d'environ 80 % et 60 %. Dès lors, la dosemaximale recommandée est limitée à 18 mg/jour chez les patients atteints dela maladie de Parkinson (voir rubrique 4.2).

Il est attendu que les changements physiologiques pendant la grossesse (ycompris une diminution de l'activité du CYP1A2) entraînent une augmentation del'exposition systémique maternelle au ropinirole (voir aussirubrique 4.6).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de fertilité chez le rat ont montré des effets surl’implantation. Cela s’explique par l’effet du ropinirole à diminuer letaux de prolactine. Chez l’humain, il convient de noter que la prolactinen’est pas essentielle lors de l’implantation.

L’administration de ropinirole chez la rate gravide à des dosesmaternelles toxiques a montré une diminution du poids fœtal à la dose de60 mg/kg/j (ASC moyenne chez les rats approximativement 2 fois l’ASC la plusélevée à la Dose Maximale Recommandée chez l’Humain (DMRH)), uneaugmentation de la mort fœtale à la dose de 90 mg/kg/j (approximativement3 fois l’ASC la plus élevée à la DMRH) et des malformations digitales àla dose de 150 mg/kg/j (approximativement 5 fois l’ASC la plus élevée àla DMRH). Il n’a pas été mis en évidence d’effet tératogène chez le ratà la dose de 120 mg/kg/j (approximativement 4 fois l’ASC la plus élevéeà la DMRH) et aucun indice ne laisse supposer un effet durantl’organo­génèse chez le lapin lorsque le ropinirole est donné seul à ladose de 20 mg/kg (9,5 fois la Cmax moyenne humaine à la DMRH). Cependant chezle lapin, le ropinirole à la dose de 10 mg/kg (4,8 fois la Cmax moyennehumaine à la DMRH) administré en association à la L-Dopa par voie oraleinduit une augmentation de l’incidence et de la sévérité des malformationsdes doigts que lors de la prise seule de L-Dopa.

Toxicologie

Le profil toxicologique est principalement déterminé par l'activitéphar­macologique du ropinirole : modifications du comportement,hy­poprolactinémi­e, diminution de la pression artérielle et de la fréquencecardiaque, ptosis et salivation. Seulement chez le rat albinos, unedégénérescence rétinienne, probablement associée à une augmentation del’exposition à la lumière, a été observée au cours d’une étude à longterme portant sur l’administration répétée de la plus forte dose(50 mg/kg/­jour).

Génotoxicité

On n’a pas observé de génotoxicité dans la batterie habituelle de testsin vitro et in vivo.

Carcinogénicité

Au cours des études de deux ans conduites chez la souris et le rat à desdoses allant jusqu'à 50 mg/kg/jour, il n'a pas été mis en évidence d'effetcarcinogène chez la souris.

Chez le rat, les seules lésions liées au ropinirole ont été unehyperplasie des cellules de Leydig et des adénomes testiculaires résultant del'hypoprolac­tinémie induite par le ropinirole. Ces lésions sont considéréescomme un phénomène propre à l'espèce et ne constituent pas un risque pourl'utilisation clinique du ropinirole.

Pharmacologie de sécurité

Des études in vitro ont montré que le ropinirole inhibe les courantsmédiés par le gène hERG. L'IC50 est 5 fois plus élevée que laconcentration plasmatique maximale attendue chez les patients traités avec laplus forte dose recommandée (24 mg/jour) (voir rubrique 5.1).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, lactose monohydraté,cros­carmellose sodique, hypromellose, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol, polysorbate,in­digotine (E132).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon multidose en PEHD avec fermeture de sécurité pour lesenfants (PP).

Sachet de gel de silice.

21, 28, 84 et 126 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLÉE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 387 241 0 3 : 21 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 274 454 9 1 : 28 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 385 141 9 3 : 84 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 388 232 5 7 : 126 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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