ROPINIROLE MYLAN PHARMA LP 2 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROPINIROLE MYLAN PHARMA LP 2 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé à libération prolongée contient 2 mg de ropinirole (sousforme de chlorhydrate).

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé à libération prolongée contient 64,97 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé rose, moucheté, ovale, de dimensions 16,0 × 8,20 mm, gravé «2× » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la maladie de Parkinson dans les conditions suivantes :

· traitement de première intention en monothérapie pour différer la miseà la dopathérapie,

· association à la lévodopa en cours d'évolution de la maladie lorsquel'effet de la dopathérapie s'épuise ou devient inconstant, et qu'apparaissentdes fluctuations de l'effet thérapeutique (fluctuations de type „fin dedose“ ou effets „on-off“).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La posologie doit être adaptée individuellement, en fonction del'efficacité et de la tolérance. Les comprimés à libération prolongée deROPINIROLE MYLAN PHARMA LP doivent être pris 1 fois par jour et à la mêmeheure chaque jour.

Initiation du traitement

La dose initiale de ropinirole sous forme de comprimé à libérationprolongée est de 2 mg/jour en une seule prise pendant la première semaine. Ladose sera ensuite augmentée à 4 mg une fois par jour à partir de la secondesemaine de traitement. Une réponse thérapeutique peut être observée dès4 mg par jour de ropinirole sous forme de comprimé à libérationpro­longée.

Lors de l’instauration de traitement par une dose de 2 mg/jour deropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée si les patientséprouvent des effets indésirables qu'ils ne peuvent pas tolérer, leurtraitement pourra être substitué par du ropinirole comprimé pelliculé (àlibération immédiate) avec une dose quotidienne plus faible divisée en troisprises par jour.

Poursuite du traitement

Les patients devront être maintenus à la dose la plus faible de ropinirolesous forme de comprimé à libération prolongée permettant d’obtenir uncontrôle des symptômes.

Si ce contrôle n'est pas suffisant ou maintenu à 4 mg une fois par jour,la dose journalière de ropinirole sous forme de comprimé à libérationprolongée peut être augmentée par palier de 2 mg par semaine ou sur unedurée plus longue, jusqu'à atteindre une dose quotidienne de 8 mg en uneseule prise par jour de ropinirole sous forme de comprimé à libérationpro­longée.

Si le contrôle des symptômes n’est toujours pas suffisant ou maintenu à8 mg une fois par jour de ropinirole sous forme de comprimé à libérationpro­longée, la dose journalière peut être augmentée par palier de 2 mg à4 mg toutes les deux semaines ou plus. La dose maximale quotidienne deropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée est de 24 mg.

Il est recommandé de prescrire aux patients le nombre minimum de comprimésà libération prolongée nécessaires pour atteindre la dose optimale enutilisant les plus forts dosages de ropinirole comprimé à libérationpro­longée.

Si le traitement est interrompu pendant 1 jour ou plus d’un jour, ilfaudra envisager de réinstaurer le traitement selon le schéma d’initiationdu traitement (voir ci-dessus).

Lorsque ROPINIROLE MYLAN PHARMA LP comprimé à libération prolongée estadministré en association à la lévodopa, la dose de lévodopa peutéventuellement être progressivement réduite en fonction de la réponseclinique. Dans les essais cliniques, la dose de lévodopa a étéprogressivement réduite d’environ 30 % chez les patients recevantsimul­tanément des comprimés à libération prolongée de ropinirole.

A un stade avancé de la maladie de Parkinson, chez les patients recevant duropinirole comprimé à libération prolongée en association à la lévodopa,des dyskinésies peuvent apparaître lors de la phase d’initiation detraitement par ropinirole comprimé à libération prolongée. Les essaiscliniques ont montré qu'une réduction de la dose de lévodopa peut améliorerles dyskinésies (voir rubrique 4.8).

Lorsque le ropinirole est utilisé en remplacement d'un autre agonistedopami­nergique, ce dernier doit être arrêté selon les recommandations dutitulaire de l’autorisation de mise sur le marché qui s’y rattachent avantde commencer le traitement par le ropinirole.

Comme pour les autres agonistes dopaminergiques, il est nécessaired’arrêter progressivement le traitement par le ropinirole en réduisant ladose quotidienne sur une période d’une semaine (voir rubrique 4.4).

Substitution de ropinirole comprimé pelliculé (à libération immédiate)par ROPINIROLE MYLAN PHARMA LP comprimé à libération prolongée

Le ropinirole comprimé pelliculé (à libération immédiate) peut êtreremplacé du jour au lendemain par ROPINIROLE MYLAN PHARMA LP comprimé àlibération prolongée. La dose de ROPINIROLE MYLAN PHARMA LP comprimé àlibération prolongée doit être choisie en fonction de la dose quotidiennetotale de ropinirole comprimé pelliculé (à libération immédiate) que lepatient prenait. Le tableau ci-dessous montre les doses recommandées deROPINIROLE MYLAN PHARMA LP comprimé à libération prolongée pour les patientsqui prenaient du ropinirole comprimé pelliculé (à libérationimmé­diate) :

Après substitution par ROPINIROLE MYLAN PHARMA LP comprimé à libérationpro­longée, la dose peut être ajustée en fonction de la réponsethérape­utique (voir « Initiation du traitement » et « Poursuite dutraitement » ci-dessus).

Population pédiatrique

ROPINIROLE MYLAN PHARMA LP n’est pas recommandé chez les enfants etadolescents de moins de 18 ans en raison de l’absence de données desécurité et d’efficacité.

Sujets âgés

La clairance du ropinirole est diminuée de 15 % approximativement chez lespatients de 65 ans et plus. Bien qu'un ajustement de la dose ne soit pasnécessaire, la posologie de ropinirole doit être adaptée individuellemen­tjusqu’à l’obtention d’une réponse clinique optimale tout en surveillantétro­itement la tolérance. Chez les patients de 75 ans et plus, uneaugmentation plus lente de la dose peut être envisagée durant l’instaurationdu traitement.

Insuffisance rénale

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), aucunemodification de la clairance du ropinirole n'a été observée, indiquantqu’il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie.

Une étude sur l'utilisation du ropinirole chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale terminale (patients sous hémodialyse) a montré qu'unajustement de la dose chez ces patients est nécessaire selon la descriptionci-après : la dose initiale recommandée de ropinirole est de 2 mg une foispar jour. Ensuite, les augmentations de doses seront basées sur la toléranceet l'efficacité. Chez les patients régulièrement hémodialysés, la dosemaximale recommandée de ropinirole est de 18 mg par jour. Aprèsl'hémodialyse, des doses supplémentaires ne sont pas nécessaires (voirrubrique 5.2).

L'utilisation du ropinirole chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) sanshémodialyse régulière n'a pas été étudiée.

Voie orale. Les comprimés à libération prolongée peuvent être pris avecou sans nourriture (voir rubrique 5.2).

Les comprimés à libération prolongée de ROPINIROLE MYLAN PHARMA LPdoivent être avalés entiers et ne doivent pas être mâchés, écrasés oudivisés.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) sans hémodialyse régulière.

· Insuffisance hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une somnolence et des accès de sommeil d’apparition soudaine ont étérapportés lors du traitement par ropinirole particulièrement chez les patientsatteints de maladie de Parkinson. Un endormissement soudain pendant lesactivités quotidiennes, dans certains cas sans prodrome, a été rapporté demanière peu fréquente. Les patients doivent être informés de la possibilitéde survenue de ces effets et ils doivent être avertis d'être prudents lors dela conduite automobile ou l’utilisation de machines pendant le traitement avecropinirole. Les patients ayant présenté une somnolence ou des accès desommeil d’apparition soudaine ne doivent pas conduire de véhicules ouutiliser de machines. Une réduction des doses ou un arrêt du traitement peutêtre envisagé.

Les patients présentant des antécédents ou ayant des troubles psychiquesou psychotiques sérieux ne doivent être traités par des agonistesdopa­minergiques que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risquesencourus.

Les patients devront faire l'objet d'une surveillance régulière visant àdéceler l’apparition de troubles du contrôle des impulsions. Les patients etles soignants doivent être informés du risque de survenue des troubles ducontrôle des impulsions et de leurs symptômes comportementaux comprenant lejeu pathologique, l’hypersexualité, l’augmentation de la libido, lesdépenses ou les achats compulsifs, la consommation excessive de nourriture etles compulsions alimentaires chez les patients traités par des agonistesdopa­minergiques, dont ROPINIROLE MYLAN PHARMA LP. Une réduction de la dose ouun arrêt progressif du traitement doit être envisagé(e) en cas de survenue detels symptômes.

En raison du risque d’hypotension, une surveillance de la pressionartérielle est recommandée, en particulier à l’initiation du traitement,chez les patients présentant une affection cardio-vasculaire sévère (enparticulier insuffisance coronarienne).

Des symptômes suggérant un syndrome malin des neuroleptiques ont étérapportés lors d’un arrêt brutal de traitement dopaminergique. Enconséquence, il est recommandé de réduire progressivement le traitement (voirrubrique 4.2).

Des cas de SSAD ont été rapportés avec des agonistes dopaminergiques, ycompris le ropinirole (voir rubrique 4.8). Pour arrêter le traitement chez despatients atteints de la maladie de Parkinson, la dose de ropinirole doit êtrediminuée progressivement (voir rubrique 4.2). Des données limitées suggèrentque les patients présentant des troubles du contrôle des impulsions et ceuxqui reçoivent une dose journalière élevée et/ou des doses cumulativesélevées d'agonistes dopaminergiques peuvent être plus à risque dedévelopper un SSAD. Les symptômes de sevrage peuvent inclure l'apathie,l'an­xiété, la dépression, la fatigue, la sudation et la douleur et nerépondent pas à la lévodopa. Avant de diminuer progressivement et d'arrêterle ropinirole, les patients doivent être informés des symptômes de sevragepotentiels. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant ladiminution de doses et l'arrêt du traitement. En cas de symptômes de sevragesévères et/ou persistants, une ré‑administration temporaire de ropiniroleà la dose efficace la plus faible peut être envisagée.

Les hallucinations sont des effets indésirables connus lors d’untraitement par des agonistes dopaminergiques et par la lévodopa. Les patientsdoivent être informés que des hallucinations peuvent survenir.

Les comprimés de ROPINIROLE MYLAN PHARMA LP sont conçus pour libérer lemédicament sur une période de 24 heures. En cas de transit intestinalaccéléré, il peut y avoir un risque de libération incomplète du médicamentet de passage de résidus de médicament dans les selles.

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il n'existe pas d’interaction pharmacocinétique entre le ropinirole et lalévodopa ou la dompéridone justifiant un ajustement de la posologie de cesmédicaments.

Les neuroleptiques et autres antagonistes dopaminergiques à action centrale,comme le sulpiride ou le métoclopramide, peuvent diminuer l’efficacité duropinirole. Par conséquent, l’association du ropinirole à ces médicamentsdoit être évitée.

Une augmentation des concentrations plasmatiques du ropinirole a étéobservée chez les patientes traitées par de fortes doses d'estrogènes. Chezles patientes recevant déjà une hormonothérapie substitutive (THS), letraitement par le ropinirole peut être commencé de façon habituelle.Tou­tefois, une adaptation de la posologie du ropinirole pourra êtrenécessaire, au regard de la réponse clinique, en cas de début ou d'arrêt del'hormonothérapie substitutive pendant le traitement par ropinirole.

Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 ducytochrome P450. Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patientsatteints de maladie de Parkinson (avec du ropinirole comprimé pelliculé (àlibération immédiate) à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour), laciprofloxacine a augmenté la Cmax et l'aire sous la courbe (ASC) du ropinirole,res­pectivement de 60 % et 84 %, avec un risque potentiel d'effetsindési­rables. Ainsi, chez les patients recevant déjà du ropinirole, il peutêtre nécessaire d'ajuster la posologie du ropinirole quand des médicamentsin­hibiteurs connus du CYP1A2, tels que la ciprofloxacine, l'énoxacine ou lafluvoxamine, sont introduits ou arrêtés.

Une étude d'interaction pharmacocinétique menée chez des patientsparkin­soniens, entre le ropinirole (comprimé pelliculé (libérationim­médiate) à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour) et la théophylline, unsubstrat du CYP1A2, n'a pas mis en évidence de modification de lapharmacocinétique du ropinirole ou de la théophylline.

Fumer provoque une induction du métabolisme de l’isoenzyme CYP1A2. Ainsi,lorsqu’un patient arrête ou commence à fumer pendant un traitement parropinirole, une adaptation de la posologie peut être nécessaire.

Chez les sujets recevant l'association antagonistes de vitamine K etropinirole, des cas de déséquilibre de l’INR ont été rapportés. Uneaugmentation de la surveillance clinique et biologique (INR) est justifiée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données sur l’utilisation du ropinirole chez la femmeenceinte. Les concentrations de ropinirole peuvent augmenter progressivemen­tpendant la grossesse (voir rubrique 5.2).

Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction(voir rubrique 5.3). Le risque potentiel dans l’espèce humaine étantinconnu, le ropinirole n’est pas recommandé pendant la grossesse à moins quele bénéfice attendu pour la patiente l’emporte sur le risque potentielencouru par le fœtus.

Il a été démontré que des éléments relatifs au ropinirole ont ététransférés dans le lait de la rate allaitante. Le passage du ropinirole et deses métabolites dans le lait maternel humain n’est pas connu. Un risque lorsde l’allaitement d’un enfant ne peut être exclu. Le ropinirole ne doit pasêtre utilisé chez les femmes qui allaitent car il peut inhiber lalactation.

Il n’existe pas de données relatives aux effets du ropinirole sur lafertilité chez l’humain. Des études de fertilité chez la rate ont montrédes effets sur l’implantation mais aucun effet n’a été identifié sur lafertilité masculine (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients traités par ropinirole présentant des hallucinations, unesomnolence et/ou des accès de sommeil d’apparition soudaine, doivent êtreinformés qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activitéoù une altération de leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes oud’autres personnes à un risque d’accident grave ou de décès (par exemplel’utili­sation de machines), jusqu'à la disparition de ces accès de sommeilet de somnolence (voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables qui ont été rapportés sont classés ci-dessouspar système organe et par fréquence. Il est précisé si ces effetsindésirables, ont été rapportés dans les essais cliniques en cas demonothérapie ou en association à la lévodopa.

Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),indé­terminée (ne pouvant pas être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés soit lors des essaiscliniques dans la maladie de Parkinson avec des doses de ropinirole, compriméà libération prolongée ou de ropinirole, comprimé pelliculé (à libérationimmé­diate) allant jusqu’à 24 mg par jour, soit aprèscommerci­alisation :

* Les agressions ont été associées aussi bien à des réactionspsycho­tiques qu’à des symptômes compulsifs.

La somnolence a été rapportée très fréquemment dans les essais cliniquesavec les doses à libération immédiate utilisées en association, etfréquemment dans les essais cliniques avec les doses à libération prolongéeutilisées en association.

Chez les patients ayant une maladie de Parkinson à un stade avancé, lesdyskinésies peuvent survenir pendant la période d’initiation du traitementpar ropinirole. Dans les essais cliniques, il a été montré qu’unediminution de la dose de lévodopa peut améliorer les dyskinésies (voirrubrique 4.2).

**** Les nausées ont été rapportées très fréquemment dans les essaiscliniques avec les doses à libération immédiate utilisées en association, etfréquemment dans les essais cliniques avec les doses à libération prolongéeutilisées en association.

***** Des effets indésirables non-moteurs peuvent apparaître lors de ladiminution de la dose ou de l’arrêt du traitement par des agonistesdopa­minergiques dont le ropinirole (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes d’un surdosage en ropinirole sont liés à son activitédopami­nergique. Ces symptômes pourront être atténués par un traitementapproprié par des antagonistes dopaminergiques, tels que les neuroleptiques oule métoclopramide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agoniste dopaminergique, code ATC :N04BC04.

Le ropinirole est un agoniste dopaminergique non ergoté des récepteursD2/D3 qui stimule les récepteurs dopaminergiques du striatum.

Le ropinirole pallie la déplétion en dopamine qui caractérise la maladiede Parkinson par stimulation des récepteurs striataux dopaminergiques.

Le ropinirole inhibe la sécrétion de prolactine par action au niveau del'hypothalamus et de l'hypophyse.

Dans un essai croisé en trois périodes, en double aveugle en monothérapie,d’une durée de 36 semaines et mené chez 161 patients parkinsoniens austade initial de leur maladie, une non-infériorité de ropinirole comprimé àlibération prolongée par rapport au ropinirole comprimé pelliculé (àlibération immédiate) a été démontrée sur le critère d’évaluationprin­cipal : différence entre traitements de la modification par rapport àl’état initial du score moteur de l’échelle UPDRS (UnifiedParkin­son’s Disease Rating Scale) (une marge de non-infériorité de3 points au niveau du score moteur de l’échelle UPDRS ayant été définie).La différence moyenne ajustée entre ropinirole comprimé à libérationprolongée et ropinirole comprimé pelliculé (à libération immédiate), à lafin de l’étude, a été de –0,7 points (IC95 % [- 1,51 ; 0,10], p =0,0842).

Après substitution du jour au lendemain par une dose comparable de ladeuxième formulation, il n’y a eu aucune différence du profil de toléranceet moins de 3 % des patients ont nécessité une adaptation de la posologie(toutes les adaptations de posologie étaient des augmentations d’un palier.Aucun patient n’a nécessité une diminution de la posologie).

Dans un essai en groupes parallèles, en double aveugle, contrôlé contreplacebo, d’une durée de 24 semaines, chez des patients présentant unemaladie de Parkinson non contrôlée de manière optimale par la lévodopa etprenant du ropinirole comprimé à libération prolongée, une supérioritésta­tistiquement et cliniquement significative par rapport au placebo a étédémontrée sur le critère d’évaluation principal : modification par rapportà l’état initial de la période « off » à l’éveil (différence moyenneajustée entre traitements : – 1,7 heure (IC95 % [- 2,34 ; – 1,09], p< 0,0001)). Ce résultat a été étayé par les critères secondairesd’ef­ficacité : modification par rapport à l’état initial de la période« on » totale à l’éveil (+ 1,7 heure (IC95 % [1,06 ; 2,33], p <0,0001)) et de la période « on » totale à l’éveil sans dyskinésiesgênantes (+ 1,5 heure (IC95 % [0,85 ; 2,13], p < 0,0001)). Il est à noterqu’il n’y a pas eu de signes d’augmentation par rapport à l’étatinitial de la période « on » totale à l’éveil avec dyskinésies gênantesni au niveau des données du carnet patient, ni au niveau des items del’échelle UPDRS.

Une étude approfondie conduite chez des volontaires sains, hommes et femmes,recevant les doses de 0,5 mg, 1 mg, 2 mg et 4 mg de ropinirole comprimépelliculé (à libération immédiate) une fois par jour a montré, par rapportau placebo, une augmentation maximum de la durée de l'intervalle QT de3,46 millise­condes (meilleur estimateur de la vraie différence) à la dose de1 mg. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% pour le plusgrand effet moyen était inférieure à 7,5 millisecondes. L'effet duropinirole à des doses plus élevées n'a pas été systématiquemen­tévalué.

Les données cliniques disponibles issues de l’étude approfondie surl'intervalle QT ne permettent pas d’indiquer un risque de prolongation del’intervalle QT pour des doses de ropinirole supérieures à 4 mg/jour. Unrisque de prolongation de l’intervalle QT ne peut pas être exclu car uneétude jusqu’aux doses de 24 mg/jour n'a pas été menée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité du ropinirole est d'environ 50 % (36 % – 57 %).Après une administration orale de ropinirole sous forme de comprimé àlibération prolongée, les concentrations plasmatiques ont augmenté lentement,avec une Cmax généralement atteinte entre 6 et 10 heures (médiane).

Une étude à l'état d'équilibre menée chez 25 patients parkinsoniensre­cevant 12 mg de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongéeadmi­nistrés une fois par jour, a montré qu’un repas riche en graisseaugmente l’exposition systémique au ropinirole. En moyenne l’ASC a étéaugmentée de 20 % et la Cmax de 44 %. Le Tmax a été retardé de3,0 heures. Cependant, il est peu probable que ces changements soientcliniquement pertinents (comme, par exemple, par une augmentation de l'incidencedes événements indésirables).

Pour la même dose quotidienne, l'exposition systémique du ropinirole sousforme de comprimé à libération prolongée est identique à celle duropinirole sous forme de comprimé pelliculé (à libération immédiate).

La fixation du ropinirole aux protéines plasmatiques est faible (10 –40 %). En raison de sa forte lipophilie, le volume de distribution duropinirole est important (environ 7 l/kg).

Le ropinirole est principalement métabolisé par l’isoenzyme CYP1A2 et sesmétabolites sont principalement éliminés par voie urinaire. Le métaboliteprincipal est au moins 100 fois moins puissant que le ropinirole dans lesmodèles animaux explorant la fonction dopaminergique.

La demi-vie d'élimination moyenne du ropinirole de la circulationsys­témique est d'environ 6 heures. L’exposition systémique au ropinirole(Cmax et Aire Sous la Courbe) augmente plus ou moins proportionnellement avec ladose dans la fourchette thérapeutique. Aucun changement dans la clairance oraledu ropinirole n’est observé après une administration orale unique ourépétée. Une large variabilité inter-individuelle des paramètresphar­macocinétiques a été observée. Après administration de ropinirole sousforme de comprimé à libération prolongée, la variabilité inter-individuellede la Cmax était entre 30 % et 55 % et de l’ASC entre 40 % et 70 %, àl'état d’équilibre.

Chez les patients parkinsoniens présentant une insuffisance rénale légèreà modérée, aucun changement de la pharmacocinétique du ropinirole n’estobservé.

La clairance orale du ropinirole est réduite d'environ 30 % chez lespatients présentant une insuffisance rénale terminale, hémodialysésré­gulièrement. La clairance orale des métabolites SKF-104557 et SKF‑89124est également réduite d'environ 80% et 60%, respectivement. Par conséquent,chez les patients parkinsoniens, la dose maximale recommandée est limitée à18 mg /jour (voir rubrique 4.2).

Il est attendu que les changements physiologiques pendant la grossesse (ycompris une diminution de l'activité du CYP1A2) entraînent une augmentation del'exposition systémique maternelle au ropinirole (voir aussirubrique 4.6).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de fertilité chez le rat ont montré des effets surl’implantation. Cela s’explique par l’effet du ropinirole à diminuer letaux de prolactine. Chez l’humain, il convient de noter que la prolactinen’est pas essentielle lors de l’implantation.

L’administration de ropinirole chez la rate gravide à des dosesmaternelles toxiques a montré une diminution du poids fœtal à la dose de60 mg/kg/j (ASC moyenne chez les rats approximativement 2 fois l’ASC la plusélevée à la Dose Maximale Recommandée chez l’Humain (DMRH)), uneaugmentation de la mort fœtale à la dose de 90 mg/kg/j (approximativement3 fois l’ASC la plus élevée à la DMRH) et des malformations digitales àla dose de 150 mg/kg/j (approximativement 5 fois l’ASC la plus élevée àla DMRH). Il n’a pas été mis en évidence d’effet tératogène chez le ratà la dose de 120 mg/kg/j (approximativement 4 fois l’ASC la plus élevéeà la DMRH) et aucun indice ne laisse supposer un effet durantl’organo­génèse chez le lapin lorsque le ropinirole est donné seul à ladose de 20 mg/kg (9,5 fois la Cmax moyenne humaine à la DMRH). Cependant chezle lapin, le ropinirole à la dose de 10 mg/kg (4,8 fois la Cmax moyennehumaine à la DMRH) administré en association à la L-Dopa par voie oraleinduit une augmentation de l’incidence et de la sévérité des malformationsdes doigts que lors de la prise seule de L-Dopa.

Le profil toxicologique est déterminé principalement par l'activitéphar­macologique du ropinirole : modifications du comportement,hy­poprolactinémi­e, diminution de la pression artérielle et de la fréquencecardiaque, ptosis et salivation. Chez le rat albinos seulement, une rétinitedégéné­rative, probablement liée à une surexposition à la lumière, a étéobservée dans une étude à long terme et à la plus forte dose(50 mg/kg/­jour).

Aucune génotoxicité n'a été observée lors de la série habituelle detests in vitro et in vivo.

Des études conduites durant deux ans chez la souris et le rat à des dosesallant jusqu’à 50 mg/kg/jour n’ont pas mis en évidence d’effetcarcinogène chez la souris. Chez le rat, les seules lésions liées auropinirole ont été une hyperplasie des cellules de Leydig et des adénomestesti­culaires résultant de l'hypoprolactinémie induite par le ropinirole. Ceslésions ont été considérées comme un phénomène spécifique d’espèce etne constituent pas un risque pour l'utilisation clinique du ropinirole.

Des études in vitro ont montré que le ropinirole inhibe les canaux hERG.L'IC50 est 5 fois plus élevée que la concentration plasmatique maximumattendue pour des patients traités aux plus fortes doses recommandées(24 mg/jou­r). Voir rubrique 5.1.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hypromellose

Croscarmellose sodique

Maltodextrine

Lactose monohydraté

Huile de ricin hydrogénée

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Colorant:

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer jaune(E172)

Lactose monohydraté

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 21, 28, 30, 42, 56, 84 et 90 comprimés à libérationprolongée sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 825 2 2 : 21 comprimé(s) à libération prolongée sousplaquette(s) (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 300 825 3 9 : 28 comprimé(s) à libération prolongée sousplaquette(s) (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 300 825 4 6 : 30 comprimé(s) à libération prolongée sousplaquette(s) (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 300 825 6 0 : 42 comprimé(s) à libération prolongée sousplaquette(s) (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 300 825 7 7 : 56 comprimé(s) à libération prolongée sousplaquette(s) (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 300 825 8 4 : 84 comprimé(s) à libération prolongée sousplaquette(s) (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 300 825 9 1 : 90 comprimé(s) à libération prolongée sousplaquette(s) (Aluminium/Alu­minium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page