ROPINIROLE SANDOZ LP 2 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROPINIROLE SANDOZ LP 2 mg, comprimé pelliculé à libérationprolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé à libération prolongée contient 2 mg deropinirole (sous forme de chlorhydrate).

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé à libérationprolongée contient 156,48 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé à libération prolongée.

Comprimés pelliculés ovales, roses, biconvexes (longueur : env. 15,1 mm,largeur: env. 8,1 mm, épaisseur: env. 6,0 mm).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Maladie de Parkinson dans les conditions suivantes :

· traitement de première intention en monothérapie pour différerl’intro­duction de lévodopa,

· en association à la lévodopa, au cours de l’évolution de la maladie,lorsque l'effet de la lévodopa s'épuise ou devient inconstant, etqu'apparaissent des fluctuations de l'effet thérapeutique (fluctuations de type„fin de dose“ ou effets „on-off“).

4.2. Posologie et mode d'administration

Les comprimés à libération prolongée de ropinirole doivent être pris unefois par jour et à la même heure chaque jour. Les comprimés à libérationprolongée peuvent être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).

Les comprimés à libération prolongée doivent être avalés en entier etne doivent pas être mâchés, écrasés ou divisés car le pelliculage permetd’assurer la libération prolongée.

La posologie doit être adaptée individuellement, en fonction del'efficacité et de la tolérance.

Initiation du traitement

La dose initiale de ropinirole sous forme de comprimé pelliculé àlibération prolongée est de 2 mg/jour en une seule prise pendant la premièresemaine. La dose sera ensuite augmentée à 4 mg une fois par jour à partir dela seconde semaine de traitement. Une réponse thérapeutique peut êtreobservée dès 4 mg par jour de ropinirole sous forme de comprimé pelliculéà libération prolongée.

Lors de l’instauration de traitement par une dose de 2 mg/jour deropinirole sous forme de comprimé pelliculé à libération prolongée si lespatients éprouvent des effets indésirables qu'ils ne peuvent pas tolérer,leur traitement pourra être substitué par du ropinirole comprimé àlibération immédiate avec une dose quotidienne plus faible divisée en troisprises par jour.

Poursuite du traitement

Les patients devront être maintenus à la dose la plus faible de ropinirolesous forme de comprimé pelliculé à libération prolongée permettantd’obtenir un contrôle des symptômes.

Si ce contrôle n'est pas suffisant ou maintenu à 4 mg une fois par jour,la dose journalière de ropinirole sous forme de comprimé pelliculé àlibération prolongée peut être augmentée par palier de 2 mg par semaine (ousur une durée plus longue), jusqu'à atteindre une dose quotidienne de 8 mg enune seule prise par jour de ropinirole sous forme de comprimé pelliculé àlibération prolongée.

Si le contrôle des symptômes n’est toujours pas suffisant ou maintenu à8 mg une fois par jour de ropinirole sous forme de comprimé pelliculé àlibération prolongée, la dose journalière peut être augmentée par palier de2 mg ou 4 mg toutes les deux semaines ou plus. La dose maximale quotidienne deropinirole sous forme de comprimé pelliculé à libération prolongée est de24 mg/j.

Il est recommandé de prescrire aux patients le nombre minimum de comprimésà libération prolongée nécessaires pour atteindre la dose optimale enutilisant les plus forts dosages de ropinirole comprimé pelliculé àlibération prolongée.

Si le traitement est interrompu pendant un jour ou plus, il devra êtreenvisagé de réinstaurer le traitement selon le schéma d’« initiation dutraitement » ci-dessus.

Lorsque ROPINIROLE SANDOZ LP comprimé pelliculé à libération prolongéeest administré en association à la lévodopa, la dose de lévodopa peut êtreprogressivement réduite en fonction de la réponse clinique. Dans les essaiscliniques, la dose de lévodopa a été progressivement réduite d’environ30 % chez les patients recevant simultanément des comprimés à libérationprolongée de ropinirole. A un stade avancé de la maladie de Parkinson, enassociation à la lévodopa, des dyskinésies peuvent apparaître lors de laphase d’initiation de traitement par ROPINIROLE SANDOZ LP comprimé pelliculéà libération prolongée. Dans les essais cliniques, il a été montréqu’une diminution de la dose de lévodopa pouvait améliorer les dyskinésies(voir rubrique 4.8).

Lorsque le ropinirole est utilisé en remplacement d'un autre agonistedopami­nergique, ce dernier doit être arrêté selon les recommandations dutitulaire de l’autorisation de mise sur le marché qui s’y rattachent avantde commencer le traitement par le ropinirole.

Comme pour les autres agonistes dopaminergiques, il est nécessaired’arrêter progressivement le traitement par le ropinirole en réduisant ladose quotidienne sur une période d’une semaine (voir rubrique 4.4). Un arrêtbrutal du traitement dopaminergique peut mener au développement d’un syndromemalin des neuroleptiques (voir rubrique 4.4).

Substitution de ropinirole comprimé à libération immédiate parROPINIROLE SANDOZ LP comprimé pelliculé à libération prolongée.

Les comprimés à libération immédiate peuvent être remplacés du jour aulendemain par ROPINIROLE SANDOZ LP comprimé pelliculé à libérationpro­longée. La dose de ROPINIROLE SANDOZ LP comprimé pelliculé à libérationprolongée doit être choisie en fonction de la dose quotidienne totale deropinirole comprimé à libération immédiate que le patient prenait, selon letableau d’équivalence de doses suivant :

Après substitution par ROPINIROLE SANDOZ LP comprimé pelliculé àlibération prolongée, la dose peut être ajustée en fonction de la réponsethérape­utique (voir « Initiation du traitement » et « Poursuite dutraitement » ci-dessus).

Sujets âgés

La clairance du ropinirole diminue d’environ 15 % chez les patients de65 ans et plus. Bien qu’une adaptation des doses ne soit pas nécessaire, ladose de ropinirole doit être adaptée individuellement, en surveillantat­tentivement la tolérance, jusqu’à la réponse clinique optimale. Chez lespatients de 75 ans et plus, une augmentation plus lente de la dose peut êtreenvisagée durant l'instauration du traitement.

Insuffisants rénaux

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), il n'est pasnécessaire d'adapter la posologie, aucune modification de la clairance duropinirole n'ayant été observée dans cette population.

Une étude conduite avec le ropinirole chez des patients ayant uneinsuffisance rénale terminale (patients sous hémodialyse) a montré qu’unajustement des doses est nécessaire chez ces patients : la dose initialerecommandée est de 2 mg une fois par jour. Les augmentations de doseultérieures doivent être basées sur la tolérance et l’efficacité. La dosemaximale de ROPINIROLE SANDOZ LP recommandée chez les patients soushémodialyse régulière est de 18 mg/jour. Des doses supplémentaires aprèsl’hémodialyse ne sont pas nécessaires (voir rubrique 5.2).

L’utilisation du ropinirole chez des patients avec une insuffisance rénalegrave (clairance à la créatinine inférieure à 30 ml/min) sans hémodialyseré­gulière n’a pas été étudiée.

Population pédiatrique

ROPINIROLE SANDOZ LP comprimé pelliculé à libération prolongée n'est pasrecommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison del'absence de données de tolérance et d'efficacité.

Voie orale

Les comprimés pelliculés à libération prolongée de ROPINIROLE SANDOZ LPdoivent être pris 1 fois par jour et à la même heure chaque jour. Lescomprimés à libération prolongée peuvent être pris avec ou sans nourriture(voir rubrique 5.2).

Les comprimés pelliculés à libération prolongée de ROPINIROLE SANDOZ LPdoivent être avalés en entier. Les comprimés ne doivent pas être mâchés,écrasés ou divisés car leur enrobage est conçu pour assurer une libérationpro­longée.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientslistés en rubrique 6.1,

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) sans hémodialyse régulière,

· insuffisance hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients présentant des antécédents ou ayant des troubles psychiquesou psychotiques caractérisés ne doivent être traités par des agonistesdopa­minergiques que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risquesencourus (voir rubrique 4.5).

Une somnolence et des épisodes d’endormissement soudains ont étérapportés lors du traitement par ropinirole particulièrement chez les patientsatteints de maladie de Parkinson. Un endormissement soudain pendant lesactivités quotidiennes, dans certains cas sans prodrome, a été rapporté dansquelques cas peu fréquents. Les patients doivent être informés de lapossibilité de survenue de ces effets et ils doivent être avertis d'êtreprudents lors de la conduite automobile ou l’utilisation des machines pendantle traitement avec du ropinirole. Les patients ayant présenté une somnolenceou des endormissements soudains ne doivent pas conduire de véhicules ouutiliser des machines. Une réduction des doses ou un arrêt du traitement peutêtre envisagé.

Les patients doivent être régulièrement surveillés à la recherche del’apparition de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et lessoignants doivent être informés du risque de survenue des troubles ducontrôle des impulsions comprenant le jeu pathologique, l’augmentation de lalibido, l’hypersexualité, les dépenses ou les achats compulsifs, laconsommation excessive de nourriture et les compulsions alimentaires chez lespatients traités par des agonistes dopaminergiques, dont le ropinirole. Uneréduction de la dose ou un arrêt progressif du traitement doit êtreenvisagé(e) en cas de survenue de tels symptômes.

Le ropinirole peut induire des syndromes de dysrégulation dopaminergiqu­erésultant d’une utilisation excessive du produit.

Un faible nombre de patients souffre de troubles cognitifs et comportementauxqui peuvent être directement attribués à la prise de quantités croissantesde médicament, contre l'avis de leur médecin et à des doses bien supérieuresaux doses nécessaires pour traiter leurs troubles moteurs.

Des symptômes suggérant un syndrome malin des neuroleptiques ont étérapportés lors d’un arrêt brutal de traitement dopaminergique. Enconséquence, il est recommandé de réduire progressivement le traitement (voirrubrique 4.2).

Des cas de SSAD ont été rapportés avec des agonistes dopaminergiques, ycompris le ropinirole (voir rubrique 4.8). Pour arrêter le traitement chez despatients atteints de la maladie de Parkinson, la dose de ropinirole doit êtrediminuée progressivement (voir rubrique 4.2). Des données limitées suggèrentque les patients présentant des troubles du contrôle des impulsions et ceuxqui reçoivent une dose journalière élevée et/ou des doses cumulativesélevées d'agonistes dopaminergiques peuvent être plus à risque dedévelopper un SSAD. Les symptômes de sevrage peuvent inclure l'apathie,l'an­xiété, la dépression, la fatigue, la sudation et la douleur et nerépondent pas à la lévodopa. Avant de diminuer progressivement et d'arrêterle ropinirole, les patients doivent être informés des symptômes de sevragepotentiels. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant ladiminution de doses et l'arrêt du traitement. En cas de symptômes de sevragesévères et/ou persistants, une ré-administration temporaire de ropinirole àla dose efficace la plus faible peut être envisagée.

Les hallucinations sont des effets indésirables connus lors d’untraitement par des agonistes dopaminergiques et par la lévodopa. Les patientsdoivent être informés que des hallucinations peuvent survenir.

Les comprimés pelliculés à libération prolongée de ropinirole sontconçus pour libérer le médicament sur une période de 24 heures. En cas detransit intestinal accéléré, il peut y avoir un risque de libérationincom­plète du médicament et de passage de résidus de médicament dans lesselles.

En raison du risque d’hypotension, une surveillance de la pressionartérielle est recommandée, en particulier à l’initiation du traitement,chez les patients présentant une affection cardio-vasculaire sévère (enparticulier insuffisance coronarienne).

ROPINIROLE SANDOZ LP comprimé pelliculé à libération prolongée contientdu lactose.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les neuroleptiques et autres antagonistes dopaminergiques à action centrale,comme le sulpiride ou métoclopramide, peuvent diminuer l'efficacité duropinirole. Par conséquent, l’association du ropinirole à ces médicamentsdoit être évitée.

Il n’y a aucune interaction pharmacocinétique entre le ropinirole et lalévodopa ou la dompéridone justifiant un ajustement de la posologie de cesmédicaments.

Une augmentation des concentrations plasmatiques du ropinirole a étéobservée chez les patientes traitées par de fortes doses d'estrogènes. Chezles patientes recevant déjà une hormonothérapie substitutive, le traitementpar le ropinirole peut être commencé de façon habituelle. Toutefois, uneadaptation de la posologie du ropinirole pourra être nécessaire, au regard dela clinique, en cas de début ou d'arrêt de l'hormonothéra­piesubstituti­ve.

Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 ducytochrome P450. Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patientsparkin­soniens (avec du ropinirole comprimé à libération immédiate à uneposologie de 2 mg, 3 fois par jour), la ciprofloxacine a augmenté la Cmax etl’AUC du ropinirole, de 60 et 84 % respectivement, avec un risque potentield'effets indésirables. Ainsi, chez les patients recevant déjà du ropinirole,il peut être nécessaire d'ajuster la posologie du ropinirole quand desmédicaments inhibiteurs du CYP1A2 (tels que la ciprofloxacine, l'énoxacine oula fluvoxamine) sont introduits ou arrêtés.

Une étude d'interaction pharmacocinétique menée chez des patientsparkin­soniens, entre le ropinirole comprimé à libération immédiate (à uneposologie de 2 mg, 3 fois par jour) et la théophylline, un substrat duCYP1A2, n'a pas mis en évidence de modification de la pharmacocinétique duropinirole ou de la théophylline.

Fumer provoque une induction du métabolisme de l’isoenzyme CYP1A2. Parconséquent, lorsqu’un patient arrête ou commence à fumer au cours dutraitement par le ropinirole, une adaptation de la posologie pourrait êtrenécessaire.

Chez les sujets recevant l'association : antagonistes de vitamine K etropinirole, des cas de déséquilibre de l’INR ont été rapportés. Uneaugmentation de la surveillance clinique et biologique (INR) est justifiée

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données sur l’utilisation du ropinirole chez la femmeenceinte.

Les concentrations de ropinirole peuvent augmenter progressivement pendant lagrossesse (voir rubrique 5.2).

Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction(voir rubrique 5.3). Le risque potentiel dans l’espèce humaine étantinconnu, le ropinirole n’est pas recommandé pendant la grossesse à moins quele bénéfice attendu pour la patiente l’emporte sur le risque potentielencouru par le fœtus.

Le ropinirole ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent car ilpeut inhiber la lactation.

Il n’y a pas de donnée disponible sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ROPINIROLE SANDOZ LP peut avoir une influence majeure sur la capacité àconduire ou à utiliser des machines.

Les patients traités par ropinirole présentant une somnolence et/ou desépisodes d’endormissement soudains, doivent être informés qu'ils ne doiventpas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altération de leurvigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou d’autres personnes à un risqued’accident grave ou de décès (par exemple l’utilisation de machines),jusqu'à la disparition de ces effets (voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables qui ont été rapportés sont classés ci-dessouspar système organe et par fréquence. Il est, de plus, indiqué si ces effetsindésirables ont été rapportés au cours des essais cliniques enmonothérapie ou en association à la lévodopa.

Les fréquences sont définies selon la convention suivante : trèsfréquents (> 1/10), fréquents (> 1/100, < 1/10), peu fréquents (>1/1 000, < 1/100), rares (> 1/10 000, < 1/1 000), très rares (<1/10 000), indéterminé (ne peut pas être estimé sur la base des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés soit lors des essaiscliniques dans la maladie de Parkinson avec des doses allant jusqu’à 24 mgpar jour, soit après commercialisation.

Lors des essais cliniques, il a été montré que les effets indésirablesles plus fréquents du ropinirole, comprimé à libération prolongée sont lasomnolence et la nausée en monothérapie et la dyskinésie lors del’association avec la lévodopa.

*L’agressivité a été associée aussi bien à des réactions psychotiquesqu’à des symptômes compulsifs.

Chez les patients ayant une maladie de Parkinson à un stade avancé, lesdyskinésies peuvent survenir pendant la période d’initiation du traitementpar ropinirole. Dans les essais cliniques, il a été montré qu’unediminution de la dose de lévodopa peut améliorer les dyskinésies (voirrubrique 4.2).

Syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiques.

Des effets indésirables non-moteurs peuvent apparaître lors de ladiminution de la dose ou de l’arrêt du traitement par des agonistesdopa­minergiques dont le ropinirole (voir rubrique 4.8).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes d’un surdosage en ropinirole sont liés à son activitédopami­nergique. Ces symptômes peuvent être atténués par un traitementapproprié par des antagonistes dopaminergiques, tels que les neuroleptiques oule métoclopramide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AGONISTE DOPAMINERGIQUE, code ATC :N04BC04.

Le ropinirole est un agoniste dopaminergique, non ergoté des récepteursD2/D3 qui stimule les récepteurs dopaminergiques du striatum.

Le ropinirole pallie la déplétion en dopamine qui caractérise la maladiede Parkinson par stimulation des récepteurs striataux dopaminergiques.

Le ropinirole inhibe la sécrétion de prolactine par action au niveau del'hypothalamus et de l'hypophyse.

Dans un essai croisé en trois périodes, en double aveugle en monothérapie,d’une durée de 36 semaines et mené chez 161 patients parkinsoniens austade initial de leur maladie, une non-infériorité du ropinirole comprimé àlibération prolongée par rapport au ropinirole comprimé à libérationimmédiate a été démontrée en monothérapie sur le critère d’évaluationprin­cipal : différence entre traitements de la modification par rapport àl’état initial du score moteur de l’échelle UPDRS (UnifiedParkin­son’s Disease Rating Scale).

La différence moyenne ajustée entre le ropinirole comprimé à libérationprolongée et le ropinirole comprimé à libération immédiate, entre l’étatinitial et la fin de l’étude, a été de –0,7 points (IC95% [‑1,51 ;0,10], p=0,0842) (une marge de non-infériorité de 3 points au niveau du scoremoteur de l’échelle UPDRS ayant été définie).

Après substitution du jour au lendemain par une dose comparable de ladeuxième formulation, il n’y a eu aucune différence du profil de toléranceet moins de 3 % des patients ont nécessité une adaptation de la posologie(toutes les adaptations de posologie étaient des augmentations d’un palier.Aucun patient n’a nécessité une diminution de la posologie).

Dans un essai en groupes parallèles, en double aveugle, contrôlé contreplacebo, d’une durée de 24 semaines, chez des patients présentant unemaladie de Parkinson non contrôlée de manière optimale par la lévodopa etprenant du ropinirole comprimé à libération prolongée, une supérioritésta­tistiquement et cliniquement significative par rapport au placebo a étédémontrée sur le critère d’évaluation principal : modification par rapportà l’état initial de la période « off » à l’éveil (différence moyenneajustée entre traitements : –1,7 heures (IC95% [-2,34 ; –1,09], p <0,0001)). Ce résultat a été étayé par les critères secondairesd’ef­ficacité : modification par rapport à l’état initial de la période« on » totale à l’éveil (+1,7 heures (IC95% [1,06 ; 2,33], p <0,0001)) et de la période « on » totale à l’éveil sans dyskinésiesgênantes (+1,5 heures (IC95% [0,85 ; 2,13], p < 0,0001)).

Il est à noter qu’il n’y a pas eu d’augmentation par rapport àl’état initial de la période « on » totale à l’éveil avec dyskinésiesgênantes ni au niveau des données du carnet patient, ni au niveau des items del’échelle UPDRS.

Une étude approfondie conduite chez des volontaires sains, hommes et femmes,recevant les doses 0,5 mg, 1 mg, 2 mg et 4 mg de ropinirole comprimépelliculé (à libération immédiate) une fois par jour a montré, par rapportau placebo, une augmentation maximum de la durée de l'intervalle QT de3,46 millise­condes (meilleur estimateur de la vraie différence) à la dose de1 mg. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour le plusgrand effet moyen était inférieure à 7,5 millisecondes. L'effet duropinirole à des doses plus élevées n'a pas été systématiquemen­tévalué.

Les données cliniques disponibles issues de l'étude sur l'intervalle QT nepermettent pas d'indiquer un risque de prolongation de l'intervalle QT pour desdoses de ropinirole supérieures à 4 mg/jour. Un risque de prolongation del'intervalle QT ne peut pas être exclu car une étude jusqu'aux doses de24 mg/jour n'a pas été menée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité du ropinirole est d'environ 50 % (36 % – 57 %).Après une administration orale de ropinirole sous forme de comprimé àlibération prolongée, les concentrations plasmatiques ont augmenté lentement,avec une Cmax généralement atteinte entre 6 et 10 heures (médiane).

Dans une étude à l’état d’équilibre, chez 25 patients parkinsoniens,re­cevant une administration quotidienne de 12 mg de ropinirole sous forme decomprimé à libération prolongée, un repas riche en lipides augmentel'expo­sition systémique au ropinirole, comme mis en évidence par uneaugmentation moyenne de 20 % de l’ASC et une augmentation moyenne de 44 % dela Cmax. Le Tmax a été retardé de 3,0 heures. Cependant, ces modificationsne devraient pas être cliniquement significatives.

Pour la même dose quotidienne, l'exposition systémique du ropinirole sousforme de comprimé à libération prolongée est identique à celle duropinirole sous forme de comprimé pelliculé à libération immédiate.

La fixation du ropinirole aux protéines plasmatiques est faible (10 –40 %). En raison de sa forte lipophilie, le volume de distribution duropinirole est important (environ 7 l/kg).

Le ropinirole est principalement métabolisé par l’isoenzyme CYP1A2 et sesmétabolites sont principalement éliminés par voie urinaire. Le métaboliteprincipal est au moins 100 fois moins puissant que le ropinirole dans lesmodèles animaux de la fonction dopaminergique.

La demi-vie d'élimination moyenne de la circulation systémique estd'environ 6 heures.

L’exposition systémique au ropinirole (Cmax et Aire Sous la Courbe)augmente proportionnellement avec la dose dans la fourchette thérapeutique.Aucun changement dans la clairance du ropinirole n’est observé après uneadministration orale unique ou répétée. Une large variabilitéinter-individuelle des paramètres pharmacocinétiques a été observée.

Après administration de ropinirole sous forme de comprimé à libérationpro­longée, la variabilité inter-individuelle de la Cmax était entre 30 % et55 % et de l’AUC entre 40 % et 70 %, à l'état d’équilibre.

Aucune modification de la pharmacocinétique du ropinirole n’a étéobservée chez des patients atteints de la maladie de Parkinson ayant uneinsuffisance rénale légère à modérée.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale et soushémodialyse régulière, la clairance orale du ropinirole est réduited’environ 30 %. La clairance orale des métabolites SKF-104557 etSKF‑89124 est également réduite d’environ 80 % et 60 %, respectivement.En conséquence, la dose maximale recommandée est limitée à 18 mg/jour chezces patients parkinsoniens (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

L'administration de ropinirole chez la rate gravide à des doses toxiques amontré une diminution du poids fœtal à la dose de 60 mg/kg/jour (soitapproxima­tivement l'AUC de la dose maximale chez l’homme), une augmentation dela mort fœtale à la dose de 90 mg/kg/jour (approximativement 2 fois l’AUCà la dose maximale chez l'homme) et des malformations digitales à la dose de150 mg/kg/jour (approximativement 3 fois l’AUC à la dose maximale chezl'homme).

Il n’a pas été mis en évidence d’effet tératogène chez le rat à ladose de 120 mg/kg/jour (approximativement 2,5 fois l’AUC à la dose maximalechez l'homme) et aucun indice ne laisse supposer un effet sur le développementchez le lapin.

Le profil toxicologique est déterminé principalement par l'activitéphar­macologique du ropinirole : modifications du comportement,hy­poprolactinémi­e, diminution de la pression artérielle et de la fréquencecardiaque, ptosis et salivation. Chez le rat albinos seulement, une rétinitedégéné­rative a été observée dans une étude au long cours et à la plusforte dose (50 mg/kg/jour), probablement liée à une surexposition à lalumière.

Les tests habituels in vitro et in vivo pratiqués n'ont mis en évidenceaucune génotoxicité.

Au cours des études de deux ans conduites chez la souris et le rat à desdoses allant jusqu'à 50 mg/kg/jour, il n'a pas été mis en évidence d'effetcarcinogène chez la souris. Chez le rat, les seules lésions liées auropinirole ont été une hyperplasie des cellules de Leydig et des adénomestesti­culaires résultant de l'hypoprolactinémie induite par le ropinirole. Ceslésions sont considérées comme un phénomène propre à l'espèce et neconstituent pas un risque pour l'utilisation clinique du ropinirole.

Des études in vitro ont montré que le ropinirole inhibe les canaux hERG.L’IC50 est 5 fois plus élevée que la concentration plasmatique maximumattendue pour des patients traités aux plus fortes doses recommandées(24 mg/jou­r) (voir rubrique 5.1).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Hypromellose type 2208, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre,carbomères, huile de ricin hydrogénée, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose type 2910, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de ferrouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21, 28, 42 et 84 comprimés pelliculés à libération prolongée sousplaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 416 377 9 7 : 21 comprimés pelliculés à libération prolongéesous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 416 378 5 8 : 28 comprimés pelliculés à libération prolongéesous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 416 379 1 9 : 42 comprimés à libération prolongée sousplaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 416 381 6 9 : 84 comprimés pelliculés à libération prolongéesous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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