ROPINIROLE TEVA LP 2 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROPINIROLE TEVA LP 2 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé à libération prolongée contient 2 mg de ropinirole (sousforme de chlorhydrate).

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé à libération prolongée contient 156,48 mg de lactose.Contient de l’huile de ricin.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimés ovales roses, biconvexes (longueur : env. 15,1 mm, largeur : env.8,1 mm, épaisseur : env. 6,0 mm).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la maladie de Parkinson dans les conditions suivantes :

· traitement de première intention en monothérapie pour différerl’intro­duction de la lévodopa ;

· association à la lévodopa, au cours de l’évolution de la maladie,lorsque l'effet de la dopathérapie s'épuise ou devient inconstant, etqu’apparaissent des fluctuations de l'effet thérapeutique (fluctuations detype « fin de dose » ou effets « on-off »).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La posologie doit être adaptée individuellement, en fonction del'efficacité et de la tolérance.

Début du traitement

La dose initiale de ropinirole sous forme de comprimés à libérationprolongée est de 2 mg/jour en une seule prise pendant la première semaine. Ladose sera ensuite augmentée à 4 mg une fois par jour à partir de ladeuxième semaine de traitement. Une réponse thérapeutique peut êtreobservée dès 4 mg par jour de ropinirole sous forme de comprimé àlibération prolongée.

Lors de l'instauration du traitement par une dose de 2 mg/jour de ropinirolesous forme de comprimé à libération prolongée, si les patients éprouventdes effets indésirables qu'ils ne peuvent pas tolérer, leur traitement pourraêtre substitué par du ropinirole comprimé pelliculé (à libérationimmé­diate) avec une dose quotidienne plus faible divisée en trois prisespar jour.

Poursuite du traitement

Les patients devront être maintenus à la dose la plus faible de ropinirolesous forme de comprimé à libération prolongée permettant d'obtenir uncontrôle des symptômes.

Si ce contrôle n'est pas suffisant ou maintenu à la dose de 4 mg une foispar jour, la dose journalière de ropinirole sous forme de comprimé àlibération prolongée peut être augmentée par palier de 2 mg par semaine (ousur une durée plus longue), jusqu'à atteindre une dose quotidienne de 8 mg enune seule prise par jour de ropinirole sous forme de comprimé à libérationpro­longée.

Si le contrôle des symptômes n'est toujours pas suffisant ou maintenu à8 mg une fois par jour de ropinirole sous forme de comprimé à libérationpro­longée, la dose journalière peut être augmentée par palier de 2 mg ou4 mg toutes les deux semaines ou plus.

La dose maximale de ropinirole sous forme de comprimé à libérationprolongée est de 24 mg par jour.

Il est recommandé de prescrire aux patients le nombre minimum de comprimésà libération prolongée nécessaire pour atteindre la dose optimale enutilisant les plus forts dosages de ropinirole en comprimé à libérationpro­longée.

Si le traitement est interrompu pendant 1 jour ou plus d'un jour, la reprisedu traitement devra se faire selon le même schéma posologique (décritplus haut).

Lorsque ROPINIROLE TEVA LP comprimé à libération prolongée estadministré en association à la lévodopa, la dose de lévodopa peut êtreprogressivement réduite en fonction de la réponse clinique. Dans les essaiscliniques, la dose de lévodopa a été progressivement réduite d'environ 30 %chez les patients recevant simultanément des comprimés à libérationprolongée de ropinirole. Chez les patients présentant une maladie de Parkinsonà un stade avancé recevant le ropinirole en comprimé à libérationprolongée en association à la lévodopa, des dyskinésies peuvent apparaîtrelors de la phase initiale d’instauration du traitement par ROPINIROLE TEVA LPcomprimé à libération prolongée. Dans les essais cliniques, il a étémontré qu’une réduction de la dose de lévodopa peut améliorer ladyskinésie (se reporter à la rubrique 4.8).

Lorsque le ropinirole est utilisé en remplacement d'un autre agonistedopami­nergique, ce dernier doit être arrêté selon les recommandations dutitulaire de son autorisation de mise sur le marché avant de commencer letraitement par le ropinirole.

Comme pour les autres agonistes dopaminergiques, il est nécessaired'arrêter progressivement le traitement par le ropinirole en réduisant la dosequotidienne sur une période d'une semaine (voir rubrique 4.4).

Substitution du ropinirole en comprimé à libération immédiate parROPINIROLE TEVA LP comprimé à libération prolongée.

Le ropinirole en comprimé à libération immédiate peut être remplacé dujour au lendemain par ROPINIROLE TEVA LP comprimé à libération prolongée. Ladose de ROPINIROLE TEVA LP comprimé à libération prolongée doit êtrechoisie en fonction de la dose quotidienne totale de ropinirole en comprimépelliculé (à libération immédiate) que le patient prenait. Le tableausuivant présente les recommandations posologiques pour la substitution duropinirole en comprimé à libération immédiate par ROPINIROLE TEVA LPcomprimé à libération prolongée :

Substitution de ropinirole en comprimé à libération immédiate parROPINIROLE TEVA LP comprimé à libération prolongée.

Après substitution par ROPINIROLE TEVA LP comprimé à libérationpro­longée, la dose peut être ajustée en fonction de la réponsethérape­utique (voir « Début du traitement » et « Poursuite du traitement »ci-dessus).

Population pédiatrique

ROPINIROLE TEVA LP comprimé à libération prolongée n'est pas recommandéchez les enfants de moins de 18 ans en raison de l'absence de données desécurité d'emploi et d'efficacité.

Personnes âgées

La clairance du ropinirole est diminuée de 15 % approximativement chez lespatients de 65 ans et plus. Bien qu'un ajustement de la dose ne soit pasnécessaire, la posologie de ropinirole doit être adaptée individuellemen­tpour une réponse clinique optimale avec une surveillance étroite de latolérance. Chez les patients âgés de 75 ans et plus, une augmentation pluslente de la dose peut être envisagée durant l'instauration du traitement.

Insuffisants rénaux

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), il n'est pasnécessaire d'adapter la posologie, aucune modification de la clairance duropinirole n'ayant été observée dans cette population.

Une étude sur l'utilisation du ropinirole chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale terminale (patients sous hémodialyse) a montré qu'unajustement de la dose chez ces patients est nécessaire selon la descriptionci-après : la dose initiale recommandée de ROPINIROLE TEVA LP est de 2 mg enune prise par jour. Ensuite, les augmentations de doses seront basées sur latolérance et l'efficacité. Chez les patients régulièrement hémodialysés,la dose maximale recommandée est de 18 mg par jour. Après l'hémodialyse, desdoses supplémentaires ne sont pas nécessaires (voir rubrique 5.2).

L'utilisation du ropinirole chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) sanshémodialyse régulière n'a pas été étudiée.

Voie orale.

ROPINIROLE TEVA LP comprimé à libération prolongée doit être pris unefois par jour à la même heure chaque jour. Les comprimés à libérationprolongée peuvent être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).

Les comprimés à libération prolongée de ROPINIROLE TEVA LP doivent êtreavalés en entier. Les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés oudivisés.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) sans hémodialyse régulière ;

· Insuffisance hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une somnolence et des accès de sommeil d'apparition soudaine ont étérapportés lors du traitement par ropinirole, particulièrement chez lespatients atteints de maladie de Parkinson. Un endormissement soudain pendant lesactivités quotidiennes, dans certains cas sans prodrome ou signe d’alerte, aété rapporté dans quelques cas peu fréquents. Les patients doivent êtreinformés de la possibilité de survenue de ces effets et ils doivent êtreavertis d'être prudents lors de la conduite automobile ou l'utilisation demachines pendant le traitement avec ropinirole. Les patients ayant présentéune somnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition soudaine ne doivent pasconduire de véhicules ou utiliser de machines. Une réduction des doses ou unarrêt du traitement peut être envisagé.

Les patients présentant des antécédents ou ayant des troubles psychiquesou psychotiques majeurs ne doivent être traités par des agonistesdopa­minergiques que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risquesencourus.

Troubles du contrôle des impulsions

Le développement de troubles du contrôle des impulsions doit êtresurveillé régulièrement. Les patients et leurs soignants doivent êtreinformés de la possibilité d’apparition de symptômes comportementaux detype troubles du contrôle des impulsions, incluant une dépendance pathologiqueau jeu, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ouachats compulsifs, une boulimie et une alimentation compulsive, chez lespatients traités par des agonistes dopaminergiques, dont le ropinirole. Uneréduction posologique/un arrêt progressif doivent être envisagés en cas dedéveloppement de symptômes de ce type.

Les comprimés de ROPINIROLE TEVA LP sont conçus pour libérer lemédicament sur une période de 24 heures. En cas de transit intestinalaccéléré, il peut y avoir un risque de libération incomplète du médicamentet de passage de résidus de médicament dans les selles.

En raison du risque d'hypotension, une surveillance de la pressionartérielle est recommandée, en particulier lors de l’instauration dutraitement, chez les patients présentant une affection cardio‑vascula­iresévère (en particulier insuffisance coronarienne).

Syndrome malin des neuroleptiques

Des symptômes évocateurs d’un syndrome malin des neuroleptiques ont étérapportés en cas d’arrêt brutal des agonistes dopaminergiques. C'estpourquoi l'arrêt du traitement doit se faire progressivement (voirrubrique 4.2).

Les hallucinations sont des effets indésirables connus lors d’untraitement par des agonistes dopaminergiques et par la lévodopa. Les patientsdoivent être informés que des hallucinations peuvent survenir.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament contient de l’huile de ricin et peut provoquer des troublesdigestifs (effet laxatif léger, diarrhée).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il n'existe pas d’interaction pharmacocinétique entre le ropinirole et lalévodopa ou la dompéridone justifiant un ajustement de la posologie de l'un oul'autre de ces médicaments.

Les neuroleptiques et autres antagonistes dopaminergiques d’actioncentrale, comme le sulpiride ou le métoclopramide, peuvent diminuerl'effi­cacité du ropinirole. Par conséquent, l’utilisation concomitante duropinirole avec ces médicaments doit être évitée.

Une augmentation des concentrations plasmatiques du ropinirole a étéobservée chez les patientes traitées par de fortes doses d'estrogènes. Chezles patientes recevant déjà une hormonothérapie substitutive, le traitementpar le ropinirole peut être commencé de façon habituelle. Toutefois, uneadaptation de la posologie du ropinirole pourra être nécessaire, selon laréponse clinique, en cas de début ou d'arrêt de l’hormonothéra­piesubstituti­ve pendant un traitement par ropinirole.

Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 ducytochrome P450. Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patientsparkin­soniens (avec du ropinirole comprimé pelliculé [à libérationimmé­diate] à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour), la ciprofloxacine aaugmenté respectivement la Cmax et l'ASC du ropinirole de 60 et 84 % avec unrisque potentiel d'effets indésirables. Ainsi, chez les patients recevantdéjà du ropinirole, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie duropinirole quand des médicaments inhibiteurs du CYP1A2 (tels que laciprofloxacine, l'énoxacine ou la fluvoxamine) sont introduits ouarrêtés.

Une étude d'interaction pharmacocinétique menée chez des patientsparkin­soniens, entre le ropinirole comprimé à libération immédiate (à uneposologie de 2 mg, 3 fois par jour) et la théophylline, un substrat duCYP1A2, n'a pas mis en évidence de modification de la pharmacocinétique duropinirole ou de la théophylline.

Fumer provoque une induction du métabolisme de l'isoenzyme CYP1A2. Ainsi,lorsqu'un patient arrête ou commence à fumer pendant un traitement parropinirole, une adaptation de la posologie peut être nécessaire.

Chez les patients recevant des antagonistes de la vitamine K en associationavec le ropinirole, des cas de déséquilibre de l’INR ont été rapportés.Une augmentation de la surveillance clinique et biologique (INR) estjustifiée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données sur l’utilisation du ropinirole chez la femmeenceinte.

Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction(voir rubrique 5.3). Le risque potentiel dans l’espèce humaine étantinconnu, le ropinirole n’est pas recommandé pendant la grossesse sauf si lebénéfice attendu pour la patiente est supérieur au risque potentiel encourupar le fœtus.

Le ropinirole ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent car ilpeut inhiber la lactation.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ROPINIROLE TEVA LP a une influence importante sur l’aptitude à conduiredes véhicules ou à utiliser des machines. Les patients traités par ropinirolepré­sentant une somnolence et/ou des accès de sommeil d’apparition soudainedoivent être informés qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercerune activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposereux-mêmes ou d’autres personnes à un risque d’accident grave ou de décès(par exemple l’utilisation de machines) jusqu'à la disparition de ces effets(voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables qui ont été rapportés sont classés ci-dessouspar classe de systèmes d’organes et par fréquence. Il est précisé si ceseffets indésirables ont été rapportés dans les essais cliniques enmonothérapie ou en association à la lévodopa.

Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à< 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le ropinirole encomprimé pelliculés (à libération immédiate) ou en comprimé à libérationprolongée chez des patients atteints de la maladie de Parkinson au cours desessais cliniques à des doses allant jusqu'à 24 mg/jour ou aprèscommerci­alisation.

* L’agressivité a été associée à des réactions psychotiques ainsi quedes symptômes compulsifs.

La somnolence a été rapportée très fréquemment dans les essais cliniquesavec les doses à libération immédiate utilisées en association, etfréquemment dans les essais cliniques avec les doses à libération prolongéeutilisées en association.

Chez les patients présentant une maladie de Parkinson à un stade avancé,des dyskinésies sont possibles durant la phase initiale d’instauration dutraitement par ropinirole. Dans les essais cliniques, il a été montréqu’une réduction de la dose de lévodopa peut améliorer la dyskinésie (sereporter à la rubrique 4.2).

**** Les nausées ont été rapportées très fréquemment dans les essaiscliniques avec les doses à libération immédiate utilisées en association, etfréquemment dans les essais cliniques avec les doses à libération prolongéeutilisées en association.

Syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiques

Des effets indésirables non-moteurs peuvent apparaître lors de ladiminution de la dose ou de l’arrêt du traitement par des agonistesdopa­minergiques dont le ropinirole (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes d'un surdosage en ropinirole sont liés à son activitédopami­nergique. Ces symptômes peuvent être atténués par un traitementapproprié par des antagonistes dopaminergiques, tels que les neuroleptiques oule métoclopramide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agonistes dopaminergiques, code ATC :N04BC04.

Le ropinirole est un agoniste dopaminergique non ergoté des récepteursD2/D3 qui stimule les récepteurs dopaminergiques du striatum.

Le ropinirole pallie la déplétion en dopamine qui caractérise la maladiede Parkinson par stimulation des récepteurs striataux dopaminergiques.

Le ropinirole inhibe la sécrétion de prolactine par action au niveau del'hypothalamus et de l'hypophyse.

Dans un essai croisé en trois périodes, en double aveugle en monothérapie,d'une durée de 36 semaines et mené chez 161 patients parkinsoniens au stadeinitial de leur maladie, une non‑infériorité du ropinirole en comprimé àlibération prolongée par rapport au ropinirole comprimé pelliculé (àlibération immédiate) a été démontrée en monothérapie sur le critèred'évaluation principal : différence entre traitements de la modification parrapport à l'état initial du score moteur de l'échelle UPDRS (UnifiedParkin­son's Disease Rating Scale) (une marge de non-infériorité de 3 pointsau niveau du score moteur de l’échelle UPDRS ayant été définie). Ladifférence moyenne ajustée entre le ropinirole en comprimé à libérationprolongée et le ropinirole en comprimé pelliculé (à libération immédiate),entre l'état initial et la fin de l'étude a été de –0,7 points (IC à95 % : [-1,51 ; 0,10], p = 0,0842).

Après substitution du jour au lendemain par une dose comparable de ladeuxième formulation, il n'y a eu aucune différence du profil de tolérance etmoins de 3 % des patients ont nécessité une adaptation de la posologie(toutes les adaptations de posologie étaient des augmentations d'un palier.Aucun patient n'a nécessité une diminution de la posologie).

Dans un essai en groupes parallèles, en double aveugle, contrôlé contreplacebo, d'une durée de 24 semaines, chez des patients présentant une maladiede Parkinson non contrôlée de manière optimale par la lévodopa et prenant duropinirole en comprimé à libération prolongée, une supérioritésta­tistiquement et cliniquement significative par rapport au placebo a étédémontrée sur le critère d'évaluation principal : modification par rapportà l'état initial de la période « off » à l'éveil (différence moyenneajustée entre traitements : –1,7 heures (IC à 95 % : [-2,34 ; –1,09],p < 0,0001)). Ce résultat a été étayé par les critères secondairesd'ef­ficacité : modification par rapport à l'état initial de la période « on» totale à l'éveil (+1,7 heures (IC à 95 % [1,06 ; 2,33], p < 0,0001)et de la période « on » totale à l'éveil sans dyskinésies gênantes(+1,5 he­ures (IC95% [0,85 ; 2,13], p < 0,0001)).

Il est à noter qu'il n'y a pas eu d'augmentation par rapport à l'étatinitial de la période « on » totale à l'éveil avec dyskinésies gênantesni au niveau des données du carnet patient, ni au niveau des items del'échelle UPDRS.

Une étude approfondie conduite chez des volontaires sains, hommes et femmes,recevant les doses 0,5 mg, 1 mg, 2 mg et 4 mg de ropinirole comprimépelliculé (à libération immédiate) une fois par jour a montré, par rapportau placebo, une augmentation maximum de la durée de l'intervalle QT de3,46 millise­condes (estimation ponctuelle) à la dose de 1 mg.

La limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95 % pourl’effet moyen maximal était inférieure à 7,5 millisecondes. L'effet duropinirole à des doses plus élevées n'a pas été systématiquemen­tévalué.

Les données cliniques disponibles issues de l'étude approfondie surl'intervalle QT ne permettent pas d'indiquer un risque de prolongation del'intervalle QT pour des doses de ropinirole allant jusqu’à 4 mg/jour. Unrisque de prolongation de l'intervalle QT ne peut pas être exclu car une étudejusqu'aux doses de 24 mg/jour n'a pas été menée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité du ropinirole est d'environ 50 % (36 % – 57 %).Après une administration orale de ropinirole sous forme de comprimé àlibération prolongée, les concentrations plasmatiques ont augmenté lentement,avec une Cmax médiane généralement atteinte entre 6 et 10 heures.

Dans une étude à l’état d’équilibre réalisée chez 25 patientsatteints de la maladie de Parkinson recevant 12 mg de ropinirole en compriméà libération prolongée une fois par jour, un repas riche en lipides a accrul'exposition systémique au ropinirole, comme l’a montré une augmentationmoyenne de 20 % de l’ASC et une augmentation moyenne de 44 % de la Cmax. LeTmax a été retardé de 3,0 heures. Cependant, ces modifications ne devraientpas être cliniquement pertinentes (par ex. augmentation de l’incidenced’é­vénements indésirables).

Pour la même dose quotidienne, l'exposition systémique du ropinirole sousforme de comprimé à libération prolongée est identique à celle duropinirole sous forme de comprimé pelliculé à libération immédiate.

La fixation du ropinirole aux protéines plasmatiques est faible (10–40 %).En raison de sa forte lipophilie, le volume de distribution du ropinirole estimportant (environ 7 L/kg).

Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 et sesmétabolites sont principalement éliminés par voie urinaire. Le métaboliteprincipal est au moins 100 fois moins puissant que le ropinirole dans lesmodèles animaux explorant la fonction dopaminergique.

La demi-vie d'élimination moyenne du ropinirole de la circulationsys­témique est d'environ 6 heures.

L'exposition systémique au ropinirole (Cmax et aire sous la courbe) augmentepropor­tionnellement avec la dose dans la fourchette thérapeutique. Aucunchangement dans la clairance du ropinirole n'est observé après uneadministration orale unique ou répétée. Une large variabilitéinter-individuelle des paramètres pharmacocinétiques a été observée. Aprèsadministration de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée,la variabilité inter-individuelle de la Cmax était entre 30 % et 55 % et del'ASC entre 40 % et 70 %, à l'état d'équilibre.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée,aucun changement de la pharmacocinétique du ropinirole n’est observé.

La clairance orale du ropinirole est réduite d'environ 30 % chez lespatients présentant une insuffisance rénale terminale, hémodialysésré­gulièrement. La clairance orale des métabolites SKF-104557 etSKF-89124 est également réduite d'environ 80 % et 60 %, respectivement. Ladose maximale recommandée est donc limitée à 18 mg par jour chez lespatients atteints de maladie de Parkinson (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

L'administration de ropinirole chez la rate gravide à des doses toxiques amontré une diminution du poids fœtal à la dose de 60 mg/kg/j(ap­proximativement 2 fois l'ASC à la dose maximale chez l'humain), uneaugmentation de la mort fœtale à la dose de 90 mg/kg/j (approximativement3 fois l'ASC à la dose maximale chez l'homme) et des malformations digitalesà la dose de 150 mg/kg/j (approximativement 5 fois l'ASC à la dose maximalechez l'homme).

Il n'a pas été mis en évidence d'effet tératogène chez le rat à la dosede 120 mg/kg/j (approximativement 4 fois l'ASC à la dose maximale chezl'homme) et aucun indice ne laisse supposer un effet sur le développement chezle lapin.

Le profil toxicologique est déterminé principalement par l'activitéphar­macologique du ropinirole : modifications du comportement,hy­poprolactinémi­e, diminution de la pression artérielle et de la fréquencecardiaque, ptosis et salivation. Chez le rat albinos seulement, unedégénérescence rétinienne a été observée dans une étude à long terme età la plus forte dose (50 mg/kg/jour), probablement liée à une surexpositionà la lumière.

Aucune génotoxicité n'a été observée lors de la série habituelle detests in vitro et in vivo.

Des études conduites durant deux ans chez la souris et le rat à des dosesallant jusqu'à 50 mg/kg/jour n'ont pas mis en évidence d'effet carcinogènechez la souris. Chez le rat, les seules lésions liées au ropinirole ont étéune hyperplasie des cellules de Leydig et des adénomes testiculaires résultantde l'hypoprolactinémie induite par le ropinirole. Ces lésions ont étéconsidérées comme un phénomène spécifique d'espèce et ne constituent pasun risque pour l'utilisation clinique du ropinirole.

Des études in vitro ont montré que le ropinirole inhibe les canaux hERG. LaCI50 est 5 fois plus élevée que la concentration plasmatique maximum attenduepour des patients traités aux plus fortes doses recommandées (24 mg/jour)(voir rubrique 5.1).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Hypromellose type 2208, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre,carbomères 4 000–11 000 mPa.s, huile de ricin hydrogénée, stéarate demagnésium.

Pelliculage :

Hypromellose type 2910, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de ferrouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

36 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 21, 28, 42 et 84 comprimés à libération prolongée sousplaquettes (OPA/AL/PVC/AL).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 416 604 5 0 : 21 comprimés sous plaquettes (OPA/AL/PVC/AL).

· 34009 416 605 1 1 : 28 comprimés sous plaquettes (OPA/AL/PVC/AL).

· 34009 416 606 8 9 : 42 comprimés sous plaquettes (OPA/AL/PVC/AL).

· 34009 416 607 4 0 : 84 comprimés sous plaquettes (OPA/AL/PVC/AL).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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