ROPINIROLE ZENTIVA LP 2 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROPINIROLE ZENTIVA LP 2 mg, comprimé pelliculé à libérationprolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé à libération prolongée contient 2 mg deropinirole (sous forme de chlorhydrate de ropinirole).

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé pelliculé à libérationprolongée contient 1,80 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé à libération prolongée.

Comprimé pelliculé rose, rond, biconvexe de 6,8 ± 0,1 mm de diamètre etde 5,5 ± 0,2 mm d’épaisseur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Maladie de Parkinson dans les conditions suivantes :

· Traitement de première intention en monothérapie pour différer la miseà la dopathérapie,

· Association à la lévodopa en cours d'évolution de la maladie lorsquel'effet de la dopathérapie s'épuise ou devient inconstant, et qu'apparaissentdes fluctuations de l'effet thérapeutique (fluctuations de type „fin dedose“ ou effets „on-off“).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adulte

La posologie de ROPINIROLE ZENTIVA LP doit être adaptée individuellement,en fonction de l'efficacité et de la tolérance.

Initiation du traitement

La dose initiale de ropinirole sous forme de comprimé à libérationprolongée est de 2 mg/jour en une seule prise pendant la première semaine; ladose sera ensuite augmentée à 4 mg une fois par jour à partir de la secondesemaine de traitement. Une réponse thérapeutique peut être observée dès4 mg par jour de ropinirole sous forme de comprimé à libérationpro­longée.

Lors de l'instauration de traitement par une dose de 2 mg/jour de ropinirolesous forme de comprimé à libération prolongée, si les patients éprouventdes effets indésirables qu'ils ne peuvent pas tolérer, leur traitement pourraêtre substitué par du ropinirole comprimé à libération immédiate avec unedose quotidienne plus faible répartie en trois prises par jour.

Schéma thérapeutique

Les patients devront être maintenus à la dose la plus faible de ropinirolesous forme de comprimé à libération prolongée permettant d'obtenir uncontrôle des symptômes.

Si ce contrôle n'est pas suffisant ou maintenu à la dose de 4 mg une foispar jour, la dose journalière de ropinirole sous forme de comprimé àlibération prolongée peut être augmentée par palier de 2 mg par semaine (ousur une durée plus longue), jusqu'à atteindre une dose quotidienne de 8 mg enune seule prise par jour de ropinirole sous forme de comprimé à libérationpro­longée.

Si le contrôle des symptômes n'est toujours pas suffisant ou maintenu à8 mg une fois par jour de ropinirole sous forme de comprimé à libérationpro­longée, la dose journalière peut être augmentée par palier de 2 mg ou4 mg toutes les deux semaines ou plus. La dose maximale quotidienne deropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée est de24 mg/j.

Il est recommandé de prescrire aux patients le nombre minimum de comprimésà libération prolongée nécessaires pour atteindre la dose optimale enutilisant les plus forts dosages des comprimés de ropinirole à libérationprolongée disponibles.

Si le traitement est interrompu pendant 1 jour ou plus d'un jour, il devraêtre envisagé de réinstaurer le traitement selon le schéma d'« initiationdu traitement » ci-dessus.

Lorsque ROPINIROLE ZENTIVA LP comprimé pelliculé à libération prolongéest administré en association à la lévodopa, la dose de lévodopa peut êtreprogressivement réduite en fonction de la réponse clinique. Dans les essaiscliniques, la dose de lévodopa a été progressivement réduite d'environ 30 %chez les patients recevant des comprimés de ropinirole à libérationprolongée en association.

A un stade avancé de la maladie de Parkinson, en association à lalévodopa, des dyskinésies peuvent apparaître lors de la phase d'initiation detraitement par ROPINIROLE ZENTIVA LP comprimé pelliculé à libérationpro­longée. Les essais cliniques ont montré qu'une réduction de la dose delévodopa peut améliorer les dyskinésies (voir rubrique 4.8).

Lorsque le ropinirole est utilisé en remplacement d'un autre agonistedopami­nergique, ce dernier doit être arrêté selon les recommandations dutitulaire de l'autorisation de mise sur le marché qui s'y rattachent avant decommencer le traitement par le ropinirole.

Comme pour les autres agonistes dopaminergiques, il est nécessaired'arrêter progressivement le traitement par le ropinirole en réduisant la dosequotidienne sur une période d'une semaine (voir rubrique 4.4).

Substitution de ropinirole en comprimé pelliculé à libération immédiatepar ROPINIROLE ZENTIVA LP comprimé pelliculé à libération prolongée

Les comprimés à libération immédiate de ropinirole peuvent êtreremplacés du jour au lendemain par des comprimé pelliculé à libérationprolongée de ropinirole. La dose des comprimé pelliculé à libérationprolongée de ropinirole doit être choisie en fonction de la dose quotidiennetotale de ropinirole en comprimé pelliculé à libération immédiate que lepatient prenait. Le tableau ci-dessous indique la dose recommandée deROPINIROLE ZENTIVA LP comprimé pelliculé à libération prolongée pour lespatients prenant des comprimés pelliculés de ropinirole à libérationimmé­diate :

Après substitution par ROPINIROLE ZENTIVA LP comprimé pelliculé àlibération prolongée, la dose peut être ajustée en fonction de la réponsethérape­utique (voir « Initiation du traitement » et « Schéma thérapeutique» ci-dessus).

Population pédiatrique

ROPINIROLE ZENTIVA LP comprimé pelliculé à libération prolongée n'estpas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison de l'absence dedonnées de tolérance et d'efficacité.

Sujets âgés

La clairance du ropinirole est diminuée de 15 % approximativement chez lespatients de 65 ans et plus. Bien qu'un ajustement de la dose ne soit pasnécessaire, la posologie de ropinirole doit être adaptée progressivement etindividuellement pour une réponse clinique optimale avec une surveillanceétroite de la tolérance. Chez les patients de 75 ans et plus, uneaugmentation plus lente de la dose peut être envisagée durant l'instaurationdu traitement.

Insuffisance rénale

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), la clairance duropinirole n'est pas modifiée; par conséquent, chez ces patients, il n'est pasnécessaire d'adapter la posologie.

Une étude sur l'utilisation du ropinirole chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale terminale (patients sous hémodialyse) a montré qu'unajustement de la dose chez ces patients est nécessaire selon le schémaposologique ci-après: la dose initiale recommandée de ROPINIROLE ZENTIVA LPest de 2 mg une fois par jour. Ensuite, les augmentations de doses serontbasées sur la tolérance et l'efficacité.

Chez les patients régulièrement hémodialysés, la dose maximalerecommandée de ROPINIROLE ZENTIVA LP est de 18 mg par jour.

Après l'hémodialyse, des doses supplémentaires ne sont pas nécessaires(voir rubrique 5.2).

L'utilisation du ropinirole chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) sanshémodialyse régulière n'a pas été étudiée.

Voie orale

Les comprimés à libération prolongée de ROPINIROLE ZENTIVA LP doiventêtre pris une fois par jour et à la même heure chaque jour. Les comprimés àlibération prolongée peuvent être pris avec ou sans nourriture (voirrubrique 5.2).

Les comprimés à libération prolongée de ROPINIROLE ZENTIVA LP doiventêtre avalés en entier. Les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasésou divisés.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, le ropinirole ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) sans hémodialyse régulière.

· Insuffisance hépatique

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une somnolence et des accès de sommeil d'apparition soudaine ont étéassociés à un traitement par ropinirole particulièrement chez les patientsatteints de maladie de Parkinson. Un endormissement soudain au coursd’activités quotidiennes, dans certains cas sans prodrome, a été rapportédans quelques cas peu fréquents (voir section 4.8). Les patients doivent êtreinformés de la possibilité de survenue de ces effets et ils doivent êtreavertis d'être prudents lors de la conduite automobile ou l'utilisation demachines pendant le traitement avec ropinirole. Les patients ayant présentéune somnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition soudaine ne doivent pasconduire de véhicules ou utiliser de machine. Une réduction des doses ou unarrêt du traitement peut être envisagé.

Les patients présentant des antécédents ou ayant des troubles psychiquesou psychotiques caractérisés ne doivent être traités par des agonistesdopa­minergiques que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risquesencourus.

Les troubles du contrôle des impulsions et comportements compulsifs doiventfaire l’objet d’une surveillance régulière des patients.

Les patients et les soignants doivent être prévenus des symptômescompor­tementaux des troubles du contrôle des impulsions et des actes impulsifscomprenant les jeux pathologiques, une libido accrue et une hypersexualité, lesachats compulsifs et l’augmentation de la prise de nourriture pouvant survenirchez des patients traités par des agonistes dopaminergiques dont le ropinirole.Une réduction de dosage / un arrêt progressif devrait être envisagé(e) encas de survenue de tels symptômes.

Les patients doivent être régulièrement surveillés à la recherche del’apparition de manie. Les patients et les soignants doivent être informésque les symptômes de manie peuvent apparaitre avec ou sans les symptômes destroubles du contrôle des impulsions chez les patients traités par ROPINIROLEZENTIVA. Une diminution de la dose ou un arrêt progressif du traitement doiventêtre envisagés si de tels symptômes apparaissent.

Des symptômes suggérant un syndrome malin des neuroleptiques ont étérapportés lors de l’arrêt brutal du traitement dopaminergique. Il est doncrecommandé de diminuer le traitement progressivement (voir section 4.2).

Les comprimés de ROPINIROLE ZENTIVA L.P sont conçus pour libérer lemédicament sur une période de 24h. En cas de transit intestinal accéléré,il peut y avoir un risque de libération incomplète du médicament et depassage de résidus de médicaments dans les selles.

En raison du risque d'hypotension, une surveillance de la pressionartérielle est recommandée, en particulier lors de l’instauration dutraitement, chez les patients présentant une affection cardio-vasculairesévère (en particulier insuffisance coronarienne).

Des cas de SSAD ont été rapportés avec des agonistes dopaminergiques, ycompris le ropinirole (voir rubrique 4.8). Pour arrêter le traitement chez despatients atteints de la maladie de Parkinson, la dose de ropinirole doit êtrediminuée progressivement (voir rubrique 4.2). Des données limitées suggèrentque les patients présentant des troubles du contrôle des impulsions et ceuxqui reçoivent une dose journalière élevée et/ou des doses cumulativesélevées d'agonistes dopaminergiques peuvent être plus à risque dedévelopper un SSAD. Les symptômes de sevrage peuvent inclure l'apathie,l'an­xiété, la dépression, la fatigue, la sudation et la douleur et nerépondent pas à la lévodopa. Avant de diminuer progressivement et d'arrêterle ropinirole, les patients doivent être informés des symptômes de sevragepotentiels. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant ladiminution de doses et l'arrêt du traitement. En cas de symptômes de sevragesévères et/ou persistants, une ré-administration temporaire de ropinirole àla dose efficace la plus faible peut être envisagée.

Les hallucinations sont des effets indésirables connus lors d’untraitement par des agonistes dopaminergiques et par la lévodopa. Les patientsdoivent être informés que des hallucinations peuvent survenir.

ROPINIROLE ZENTIVA L.P. 2 mg contient du lactose et du sodium.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il n'existe pas d'interaction pharmacocinétique entre le ropinirole et laL-dopa ou la dompéridone justifiant un ajustement de la posologie de cesmédicaments.

Les neuroleptiques et autres antagonistes dopaminergiques à action centrale,comme le sulpiride ou le métoclopramide, peuvent diminuer l'efficacité duropinirole. Par conséquent, l'association du ropinirole à ces médicamentsdoit être évitée.

Une augmentation des concentrations plasmatiques de ropinirole a étéobservée chez les patientes traitées par de fortes doses d'estrogènes. Chezles patientes recevant déjà une hormonothérapie substitutive, le traitementpar le ropinirole peut être commencé de façon habituelle.

Toutefois, une adaptation de la posologie du ropinirole pourra êtrenécessaire, au regard de la clinique, en cas de début ou d'arrêt del'hormonothérapie substitutive.

Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 ducytochrome P450. Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patientsparkin­soniens (avec du ropinirole comprimé pelliculé à libération immédiateà une posologie de 2 mg, 3 fois par jour), la ciprofloxacine a augmentérespec­tivement la Cmax et l'AUC du ropinirole, de 60 et 84 %, avec un risquepotentiel d'effets indésirables. Ainsi, chez les patients recevant déjà duropinirole, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie du ropinirole quanddes médicaments inhibiteurs du CYP1A2 (tels que la ciprofloxacine, l'énoxacineou la fluvoxamine) sont introduits ou arrêtés.

Une étude d'interaction pharmacocinétique menée chez des patientsparkin­soniens, entre le ropinirole comprimé pelliculé à libérationimmédiate (à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour) et la théophylline, unsubstrat du CYP1A2, n'a pas mis en évidence de modification de lapharmacocinétique du ropinirole ou de la théophylline.

Fumer provoque une induction du métabolisme de l'isoenzyme CYP1A2. Ainsi,lorsqu'un patient arrête ou commence à fumer pendant un traitement parropinirole, une adaptation de la posologie peut être nécessaire.

Chez les patients recevant l’association : antagonistes de vitamine K etropinirole, des cas de déséquilibre de l’INR ont été rapportés. Uneaugmentation de la surveillance clinique et biologique (INR) est justifiée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données sur l’utilisation du ropinirole chez la femmeenceinte. Les concentrations de Ropinirole peuvent augmenter progressivemen­tpendant la grossesse (voir rubrique 5.2).

Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction(voir rubrique 5.3). Le risque potentiel dans l’espèce humaine étantinconnu, le ropinirole n’est pas recommandé pendant la grossesse à moins quele bénéfice attendu pour la patiente l’emporte sur le risque potentielencouru par le fœtus.

Il a été démontré que les éléments relatifs au ropinirole ont ététransférés dans le lait de la rate allaitante. Le passage du ropinirole et deses métabolites dans le lait maternel humain n’est pas connu. Un risque lorsde l’allaitement d’un enfant ne peut être exclu. Le ropinirole ne doit pasêtre utilisé chez les femmes qui allaitent car il peut inhiber lalactation.

Il n’existe pas de données relatives aux effets du ropinirole sur lafertilité chez l’humain. Des études de fertilité chez la rate ont montrédes effets sur l’implantation mais aucun effet n’a été identifié sur lafertilité masculine (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le ropinirole peut altérer l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

Les patients traités par ropinirole présentant des hallucinations, unesomnolence et/ou des accès de sommeil d’apparition soudaine, doivent êtreinformés qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activitéoù une altération de leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes oud’autres personnes à un risque d’accident grave ou de décès (par exemplel’utili­sation de machines), jusqu'à la disparition de ces effets (voirrubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables qui ont été rapportés sont classés ci-dessouspar classe de système d’organe et par fréquence. Il est précisé si ceseffets indésirables, ont été rapportés dans les essais cliniques en cas demonothérapie ou en association à la lévodopa.

Les fréquences sont définies selon la convention suivante: très fréquents(≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000,< 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rares (< 1/10 000),indé­terminé (ne pouvant pas être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des essaiscliniques dans la maladie de Parkinson avec des doses de comprimés àlibération prolongée de ropinirole ou à libération immédiate allantjusqu'à 24 mg par jour, soit après commercialisation :

* Les agressions ont été associées aussi bien à des réactionspsycho­tiques qu’à des symptômes compulsifs.

La somnolence a été rapportée très fréquemment dans les essais cliniquesavec les doses à libération immédiate utilisées en association, etfréquemment dans les essais cliniques avec les doses à libération prolongéeutilisées en association.

Chez les patients ayant une maladie de Parkinson à un stade avancé, lesdyskinésies peuvent survenir pendant la période d’initiation du traitementpar ropinirole. Dans les essais cliniques, il a été montré qu’unediminution de la dose de lévodopa peut améliorer les dyskinésies (voirrubrique 4.2).

**** Les nausées ont été rapportées très fréquemment dans les essaiscliniques avec les doses à libération immédiate utilisées en association, etfréquemment dans les essais cliniques avec les doses à libération prolongéeutilisées en association.

***** Des effets indésirables non-moteurs peuvent apparaître lors de ladiminution de la dose ou de l’arrêt du traitement par des agonistesdopa­minergiques dont le ropinirole (voir rubrique 4.4).

Des effets indésirables non-moteurs peuvent apparaître lors de ladiminution de la dose ou de l’arrêt du traitement par des agonistesdopa­minergiques dont le ropinirole (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes d’un surdosage en ropinirole sont liés à son activitédopami­nergique. Ces symptômes, peuvent être atténués par un traitementapproprié par des antagonistes dopaminergiques, tels que les neuroleptiques oule métoclopramide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiparkinsonien, Agoniste dopaminergique,code ATC : N04BC04.

Le ropinirole est un agoniste dopaminergique non ergoté D2/D3 qui stimuleles récepteurs dopaminergiques du striatum.

Le ropinirole pallie la déplétion en dopamine qui caractérise la maladiede Parkinson par stimulation des récepteurs striataux dopaminergiques.

Le ropinirole inhibe la sécrétion de prolactine par action au niveau del'hypothalamus et de l'hypophyse.

Dans un essai croisé en trois périodes, en double aveugle en monothérapie,d'une durée de 36 semaines et mené chez 161 patients parkinsoniens au stadeinitial de leur maladie, une non-infériorité du ropinirole en comprimépelliculé à libération prolongée par rapport au ropinirole comprimépelliculé à libération immédiate a été démontrée en monothérapie sur lecritère d’évaluation principal : différence entre les traitements de lamodification par rapport à l'état initial du score moteur de l'échelle UPDRS(Unified Parkinson's Disease Rating Scale), (une marge de non- infériorité de3 points au niveau du score moteur de l'échelle UPDRS ayant été définie).La différence moyenne ajustée entre ropinirole comprimé à libérationprolongée et ropinirole comprimé pelliculé à libération immédiate, entrel'état initial et la fin de l'étude, a été de –0,7 points (IC 95% [-1,51; 0,10], p = 0,0842).

Après substitution du jour au lendemain par une dose comparable de l’autreformulation des comprimés, il n'y a eu aucune différence du profil detolérance et moins de 3 % des patients ont nécessité une adaptation de laposologie (toutes les adaptations de posologie étaient des augmentations d'unpalier de dose. Aucun patient n'a nécessité une diminution de laposologie).

Dans un essai en groupes parallèles, en double aveugle, contrôlé contreplacebo, d'une durée de 24 semaines, chez des patients présentant une maladiede Parkinson non contrôlée de manière optimale par la levodopa et prenantropinirole comprimé à libération prolongée, une supérioritésta­tistiquement et cliniquement significative par rapport au placebo a étédémontrée sur le critère d'évaluation principal: modification par rapport àl'état initial de la période « off » à l'éveil (différence moyenneajustée entre traitements: – 1,7 heures (IC 95% [- 2,34; – 1,09], p <0,0001)). Ce résultat a été étayé par les critères secondairesd'ef­ficacité: modification par rapport à l'état initial de la période « on» totale à l'éveil (+ 1,7 heures (IC 95 % [1,06; 2,33], p < 0,0001)) etde la période « on » totale à l'éveil sans dyskinésies gênantes (+1,5 heures (IC 95 % [0,85; 2,13], p < 0,0001)). Il est à noter qu'il n'y apas eu d'augmentation par rapport à l'état initial de la période « on »totale à l'éveil avec dyskinésies gênantes ni au niveau des données ducarnet patient, ni au niveau des items de l'échelle UPDRS.

Une étude approfondie de l’intervalle QT conduite chez des volontairessains, hommes et femmes, recevant les doses 0,5 mg, 1 mg, 2 mg et 4 mg deropinirole comprimé pelliculé à libération immédiate une fois par jour amontré, par rapport au placebo, une augmentation maximum de la durée del'intervalle QT de 3,46 millisecondes (meilleur estimateur de la vraiedifférence) à la dose de 1 mg. La limite supérieure de l'intervalle deconfiance à 95 % pour le plus grand effet moyen était inférieure à7,5 millisecondes. L'effet du ropinirole à des doses plus élevées n'a pasété systématiquement évalué.

Les données cliniques disponibles issues de l'étude approfondie del'intervalle QT ne permettent pas d'indiquer un risque de prolongation del'intervalle QT pour des doses de ropinirole supérieures à 4 mg/jour. Unrisque de prolongation de l'intervalle QT ne peut pas être exclu car une étudejusqu'aux doses de 24 mg/jour n'a pas été menée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité du ropinirole est d'environ 50 % (36 % – 57 %).Après une administration orale de ropinirole sous forme de comprimé àlibération prolongée, les concentrations plasmatiques ont augmenté lentement,avec une Cmax généralement atteinte entre 6 et 10 heures (médiane).

Une étude à l’état d’équilibre menée chez 25 patients parkinsoniensre­cevant 12 mg de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongéeadmi­nistrés une fois par jour, a montré qu'un repas riche en graisse augmentel'expo­sition systémique au ropinirole. En moyenne l'AUC a été augmentée de20 % et la Cmax de 44 %. Le Tmax a été retardé de 3 heures. Cependant, ilest peu probable que ces changements soient cliniquement pertinents (comme, parexemple, par une augmentation de l'incidence des événementsindé­sirables).

Pour la même dose quotidienne, l'exposition systémique du ropinirole sousforme de comprimé à libération prolongée est identique à celle duropinirole sous forme de comprimé à libération immédiate.

La fixation du ropinirole aux protéines plasmatiques est faible (10 –40 %). En raison de sa forte lipophilie, le volume de distribution duropinirole est important (environ 7 l/kg).

Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 et sesmétabolites sont principalement éliminés par voie urinaire. Le métaboliteprincipal est au moins 100 fois moins puissant que le ropinirole dans lesmodèles animaux explorant la fonction dopaminergique.

La demi-vie d'élimination moyenne du ropinirole de la circulationsys­témique est d'environ 6 heures. L'exposition systémique au ropinirole(Cmax et AUC) augmente environ proportionnellement avec la dose dans lafourchette thérapeutique. Aucun changement dans la clairance du ropinirolen'est observé après une administration orale unique ou répétée. Une largevariabilité inter-individuelle des paramètres pharmacocinétiques a étéobservée. Après administration de ropinirole sous forme de comprimé àlibération prolongée, la variabilité inter-individuelle de la Cmax étaitentre 30 % et 55 % et de l'AUC entre 40 % et 70 %, à l'étatd'équilibre.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée,aucun changement de la pharmacocinétique du ropinirole n'est observé.

La clairance du ropinirole orale est réduite d'environ 30 % chez lespatients présentant une insuffisance rénale terminale, hémodialysésré­gulièrement. La clairance orale des métabolites SKF-104557 etSKF-89124 est également réduite d'environ 80 % et 60 %, respectivement. Parconséquent, chez les patients parkinsoniens, la dose maximale recommandée estlimitée à 18 mg/jour (voir rubrique 4.2).

ll est attendu que les changements physiologiques pendant la grossesse (ycompris une diminution de l'activité du CYP1A2) entraînent une augmentation del'exposition systémique maternelle au ropinirole (voir aussirubrique 4.6).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de fertilité chez la rate ont montré des effets surl’implantation. Cela s’explique par l’effet du ropinirole à diminuer letaux de prolactine. Chez l’humain, il convient de noter que la prolactinen’est pas essentielle lors de l’implantation.

L'administration de ropinirole chez la rate gravide à des doses toxiquespour la mère a montré une diminution du poids fœtal à la dose de 60 mg/kg/j(ASC moyenne chez les rats approximativement 2 fois l'ASC la plus élevée àla dose maximale recommandée chez l'humain DMRH), une augmentation de la mortfœtale à la dose de 90 mg/kg/j (approximativement 3 fois l'ASC à la plusélevée à la DMRH) et des malformations digitales à la dose de 150 mg/kg/j(ap­proximativement 5 fois l'ASC la plus élevée à la DMRH).

Il n'a pas été mis en évidence d'effet tératogène chez le rat à la dosede 120 mg/kg/j (approximativement 4 fois l'ASC la plus élevée à la DMRH) etaucun indice ne laisse supposer un effet durant l’organogenèse chez le lapinlorsque le ropinirole est donné seul à la dose de 20 mg/kg (9,5 fois la Cmaxmoyenne humaine à la DMRH). Cependant chez le lapin le ropinirole à la dose de10 mg/kg (4,8 fois la Cmax moyenne humaine à la DMRH) administré enassociation à la L-Dopa par voie orale induit une augmentation de l’incidenceet de la sévérité des malformations des doigts que lors de la prise seulede L-Dopa

Le profil toxicologique est déterminé principalement par l'activitéphar­macologique du ropinirole: modifications du comportement,hy­poprolactinémi­e, diminution de la pression artérielle et de la fréquencecardiaque, ptosis et salivation. Chez le rat albinos seulement, une rétinitedégéné­rative a été observée dans une étude à long terme et à la plusforte dose (50 mg/kg/jour), probablement liée à une surexposition à lalumière.

Des études conduites pendant deux ans chez la souris et le rat à desposologies allant jusqu'à 50 mg/kg/jour n'ont pas mis en évidence d'effetcarcinogène chez la souris. Chez le rat, les seules lésions liées auropinirole ont été une hyperplasie des cellules de Leydig et des adénomestesti­culaires résultant de l'hypoprolactinémie induite par le ropinirole. Ceslésions ont été considérées comme un phénomène spécifique d'espèce etne constituent pas un risque pour l'utilisation clinique du ropinirole.

Des études in vitro ont montré que le ropinirole inhibe les canaux hERG.L'IC50 est 5 fois plus élevée que la concentration plasmatique maximumattendue pour des patients traités aux plus fortes doses recommandées(24 mg/jou­r) (voir rubrique 5.1).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Copolymère d’ammonio méthacrylate type B, hypromellose (E464),lauril­sulfate de sodium, copovidone, stéarate de magnésium (E572).

Pelliculage :

Hypromellose (E464), oxyde de fer rouge (E172), lactose monohydraté, dioxydetitane (E171), triacétine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21, 28, 42 ou 84 comprimés pelliculés à libération prolongée sousplaquettes thermoformées (PVC/PCTFE/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 221 378 6 5 : 21 comprimés sous plaquettes PVCpolychlortri­fluoroéthylène aluminium.

· 34009 221 379 2 6 : 28 comprimés sous plaquettes PVCpolychlortri­fluoroéthylène aluminium.

· 34009 221 380 0 8 : 42 comprimés sous plaquettes PVCpolychlortri­fluoroéthylène aluminium.

· 34009 221 381 7 6 : 84 comprimés sous plaquettes PVCpolychlortri­fluoroéthylène aluminium.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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