ROPIVACAINE MYLAN 2 mg/ml, solution injectable en ampoule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROPIVACAINE MYLAN 2 mg/ml, solution injectable en ampoule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate deropivacaine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........2 mg

Pour 1 ml de solution.

1 ml de solution injectable contient 1,77 mg de ropivacaine basecorrespondant à 2 mg de chlorhydrate de ropivacaine.

Chaque ampoule de 10 ml contient 20 mg de chlorhydrate de ropivacaine.

Chaque ampoule de 20 ml contient 40 mg de chlorhydrate de ropivacaine

Excipient à effet notoire :

Ce médicament contient 3.4 mg de sodium par ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide, incolore, avec un pH compris entre 4,0 et 6,0 et uneosmolalité comprise entre 267 et 310 mOsm/Kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ROPIVACAIN MYLAN 2 mg/mL, solution injectable en ampoule est indiqué dansla prise en charge de la douleur aiguë

Adultes et enfants de plus de 12 ans :

· Perfusion péridurale continue ou administration intermittente en bolus(douleur post-opératoire ou de l'accouchement par voie basse).

· Infiltration pariétale

· Bloc périphérique nerveux continu soit par perfusion continue soit paradministration intermittente en bolus (douleur post-opératoire).

Enfants de 1 à 12 ans inclus (douleur pré et post-opératoire)

· Bloc périphérique nerveux unique et continu

Nouveau-nées, nourrissons et enfants jusqu’à 12 ans compris inclus(douleur pré et post-opératoire)

· Bloc péridural caudal.

· Perfusion péridurale continue.

4.2. Posologie et mode d'administration

La ropivacaine devra être uniquement utilisée par, ou sous laresponsabilité de médecins expérimentés dans les techniques d'anesthésies­locorégionales.

Adultes et adolescents âgés de plus de 12 ans :

Le tableau suivant donne à titre indicatif les posologies administrées pourles blocs les plus couramment utilisés. Il est recommandé d'utiliser la pluspetite dose nécessaire pour produire un bloc efficace. L'expérience dumédecin et la connaissance de l'état clinique du patient sont importants pourle choix de la dose.

Tableau 1 – Adultes et enfants âgés de plus de 12 ans

L'anesthésie chirurgicale (par exemple par administration péridurale)né­cessite en général le recours à des concentrations et à des doses plusélevées. La ropivacaine à la concentration de 10 mg/ml est recommandée pourl'anesthésie péridurale pour laquelle un bloc moteur profond est essentiellors de l'intervention chirurgicale. Des concentrations et des doses plusfaibles sont recommandées en analgésie (par exemple administration périduralepour le traitement des douleurs aiguës).

Une aspiration soigneuse avant et pendant l'injection est recommandée en vuede prévenir toute injection intravasculaire. Lorsqu'une dose importante doitêtre injectée, il est conseillé de procéder à l'injection d'une dose-testde 3 à 5 ml de lidocaïne adrénalinée (épinéphrine). Une injectionintra­vasculaire accidentelle peut être reconnue par une accélérationtran­sitoire de la fréquence cardiaque et une injection intrathécaleac­cidentelle par des signes de rachi-anesthésie.

L'aspiration devra être effectuée avant et pendant l'administration de ladose principale qui devra être injectée lentement ou à doses croissantes àune vitesse de 25–50 mg/min tout en surveillant étroitement les fonctionsvitales du patient et en maintenant un contact verbal avec lui. Si dessymptômes toxiques apparaissent, l'injection devra être arrêtéeimmédi­atement.

Dans les blocs périduraux en vue d'une intervention chirurgicale, des dosesuniques allant jusqu'à 250 mg de ropivacaine ont été utilisées et bientolérées.

Dans le bloc plexique brachial, une dose unique de 300 mg a été utiliséechez un nombre limité de patients et a été bien tolérée.

Lorsque sont réalisés des blocs prolongés par perfusion périduralecontinue ou par administration répétée en bolus, les risques d'atteindre uneconcentration plasmatique toxique ou d'induire un traumatisme nerveux localdevront être pris en considération. En chirurgie et lors d'analgésiepost-opératoire, des doses cumulées allant jusqu'à 675 mg de ropivacaine,ad­ministrées en 24 heures, ont été bien tolérées chez les adultes, toutcomme l'ont été des perfusions péridurales continues à une vitesse allantjusqu'à 28 mg/heure pendant 72 heures. Sur un nombre limité de patients, desdoses plus élevées jusqu'à 800 mg par jour ont été administrées avecrelativement peu d'effets indésirables.

Dans le traitement des douleurs post-opératoires, la technique suivante peutêtre recommandée: sauf s'il est institué en pré-opératoire, un blocpéridural peut être réalisé par la ropivacaine à la concentration de7,5 mg/ml à l'aide d'un cathéter péridural. L'analgésie est maintenue parune perfusion de ropivacaine à la concentration de 2 mg/ml. Une vitesse deperfusion de 6 à 14 ml (12–28 mg) par heure permet une analgésiesatis­faisante, avec un bloc moteur de faible intensité et stable dans laplupart des douleurs post-opératoires modérées à sévères. En blocpéridural, la durée maximale d'administration est de 3 jours.

Cependant, une surveillance étroite de l'effet analgésique devra être miseen place afin de pouvoir retirer le cathéter dès que la diminution de ladouleur le permet.

Grâce à cette technique, une réduction significative des besoins enmorphiniques a été observée.

Dans les études cliniques, une perfusion péridurale de ropivacaine 2 mg/mlseule ou mélangée à du fentanyl 1 à 4 μg/ml a été administrée dans letraitement post opératoire dans les 72 heures. L'association de ropivacaine etfentanyl améliore l'analgésie mais entraîne les effets indésirables desopiacés. L'association de ropivacaine et du fentanyl a été étudiéeuniquement pour la ropivacaine 2 mg/ml.

Lorsque les blocs périphériques nerveux sont réalisés aussi bien enperfusion continue qu'en injections répétées, les risques d'atteindre uneconcentration plasmatique toxique ou d'induire localement un traumatisme nerveuxdoivent être considérés.

Dans les études cliniques, le bloc nerveux fémoral a été établi avec300 mg de ropivacaine 7,5 mg/ml et le bloc interscalénique avec 225 mg deropivacaine 7,5 mg/ml avant la chirurgie. L'analgésie était maintenue avec laropivacaine 2 mg/ml. Le niveau de perfusion ou d'injection répétées de10–20 mg par heure pendant 48 heures a permis une analgésie adéquate etbien tolérée.

Des concentrations supérieures à 7,5 mg/ml n'ont pas été étudiées dansles césariennes.

Population pédiatrique

Tableau 2 – Bloc péridural: Pour les enfants âgés de 0 (nouveau-nés àterme) à 12 ans inclus

a Les plus faibles doses sont recommandées pour les blocs péridurauxtho­raciques alors que les plus fortes doses sont recommandées pour les blocspériduraux lombaires et caudaux.

b Recommandée pour les blocs périduraux lombaires. En pratique, la dosebolus doit être réduite pour l'analgésie péridurale thoracique.

Les doses indiquées dans ce tableau constituent un guide d'utilisation enpédiatrie. Des variations individuelles peuvent survenir. Une réductionpropor­tionnelle de la dose peut être nécessaire chez les enfants ayant unpoids élevé et doit reposer sur le poids idéal. Le volume en injection uniquepéridurale caudale et le volume des doses bolus péridurales ne doivent pasdépasser 25 ml quel que soit le patient.

Consultez la littérature standard pour tout problème relatif aux techniquesspé­cifiques du bloc et aux besoins individuels des patients.

L’utilisation de ropivacaïne 7,5 et 10 mg/ml peut être associée à desévénements toxiques au niveau systémique et central chez les enfants. Desdosages plus faibles (2 mg/ml) sont plus appropriés pour l’administrati­ondans cette population.

L'usage de la ropivacaine chez le prématuré n'a pas été documenté.

Tableau 3 –Bloc périphérique nerveux : Pour les enfants âgés de 1 à12 ans inclus

Les doses indiquées dans ce tableau constituent un guide d'utilisation enpédiatrie. Des variations individuelles peuvent survenir. Une réductionpropor­tionnelle de la dose peut être nécessaire chez les enfants ayant unpoids élevé et doit reposer sur le poids idéal.

Consultez la littérature standard pour tout problème relatif aux techniquesspé­cifiques du bloc et aux besoins individuels des patients.

Des injections uniques pour bloc nerveux périphérique (par ex. bloc nerveuxilio-inguinal, bloc plexus brachial, compartiment du bloc fascia iliaca) nedoivent pas excéder 2,5–3,0 mg/kg.

Les doses pour un bloc périphérique chez les nourrissons et les enfantsfournissent une orientation pour l’utilisation chez les enfants sans maladiegrave. Des doses plus conservatrices et une surveillance étroite sontrecommandées pour les enfants atteints de maladies graves.

Une aspiration soigneuse avant et pendant l'injection est recommandée en vuede prévenir toute injection intravasculaire. Les fonctions vitales du patientdevront être étroitement surveillées, si des symptômes de toxicitéappara­issent, l'injection devra être immédiatement arrêtée.

Une injection unique de ropivacaine 2 mg/ml produit une analgésiepost-opératoire adéquate pour la majorité des patients en dessous de D12lorsque la dose de 2 mg/kg est administrée dans un volume de 1 ml/kg. Levolume de l'injection péridurale caudale peut être ajusté en vue d'obtenirune répartition différente du bloc sensoriel, comme recommandé dans lesréférences. Des doses jusqu'à 3 mg/kg de ropivacaine 3 mg/ml ont étéétudiées chez des enfants de plus de 4 ans. Néanmoins, cette concentrationest associée à une incidence plus élevée du bloc moteur.

Un fractionnement de la dose d'anesthésique local calculée est recommandéquelle que soit la voie d'administration.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la ropivacaine ou aux autres anesthésiques locaux àliaison amide.

· Contre-indications générales propres à l'anesthésie péridurale,in­dépendamment de l'anesthésique local utilisé.

· Anesthésie locorégionale intraveineuse.

· Anesthésie paracervicale obstétricale.

· Hypovolémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les techniques d'anesthésie locorégionale devront toujours êtreréalisées dans des locaux bien équipés, à l'aide d'un personnel compétent.L'é­quipement et les médicaments nécessaires à la surveillance et laréanimation d'urgence devront être immédiatement disponibles. Les patientsdevant subir un bloc périphérique (majeur) doivent être dans des conditionsoptimales et une voie intraveineuse doit être mise en place avant laréalisation du bloc.

Le médecin responsable doit prendre les précautions nécessaires pouréviter toute injection intra-vasculaire (voir rubrique 4.2) et doit êtrecorrectement formé et connaître le diagnostic et le traitement des effetsindésirables, de la toxicité systémique et des autres complications, commepar exemple une injection sous arachnoïdienne accidentelle qui peut entraînerune rachianesthésie étendue avec apnée et hypotension (voir rubriques 4.8 et4.9).Des cas de convulsions ont été observés le plus souvent après blocplexique brachial et bloc péridural. Ceci semble être vraisemblablement lerésultat d'une injection intraveineuse accidentelle ou d'une absorption rapideà partir du site d'injection.

Des précautions devront être prises pour éviter de faire des injectionsdans les zones enflammées.

Cardiovasculaire

Les anesthésies péridurale et intrathécale peuvent entraîner unehypotension et une bradycardie. L'hypotension doit être traitée rapidement parvoie intraveineuse avec un vasopresseur et un remplissage vasculaireadéquat.

Les patients traités par un médicament anti-arythmique de classe III(exemple amiodarone) doivent être étroitement surveillés et un ECG peut êtreenvisagé car les effets cardiaques peuvent être additifs.

De rares cas d'arrêts cardiaques ont été rapportés lors de l'utilisationde la ropivacaine en anesthésie péridurale ou bloc nerveux périphérique, enparticulier après administration accidentelle intra-vasculaire chez lespatients âgés ou présentant une pathologie cardiaque concomitante. Danscertains cas, la réanimation a été difficile.

En cas d'arrêt cardiaque, une réanimation prolongée peut être nécessairepour augmenter les chances de succès.

Bloc au niveau de la tête et du cou

Certaines techniques d'anesthésie locorégionale, telles que l'injection auniveau de la tête et du cou, peuvent entraîner une fréquence plus élevéed'effets indésirables graves, quel que soit l'anesthésique local utilisé.

Blocs nerveux périphériques majeurs

Les blocs périphériques majeurs peuvent impliquer une administration d'unvolume important d'anesthésique local dans des zones très vascularisées,sou­vent proches de gros vaisseaux où existe une augmentation du risqued'injection intra-vasculaire et/ou une absorption systémique rapide pouvantentraîner des concentrations plasmatiques élevées.

Hypersensibilité

La possibilité d'allergie croisée avec d'autres anesthésiques locaux àliaison amide doit être prise en compte.

Hypovolémie

Les patients en état d'hypovolémie (quelle que soit l'origine del'hypovolémie), peuvent développer des hypotensions artérielles soudaines etsévères lors d'anesthésie péridurale, indépendamment de l'anesthésiquelocal utilisé.

Patients qui sont dans un état clinique défavorable

Les patients qui présentent un état général médiocre du fait de leurâge ou d'autres facteurs de risque tels qu'un bloc auriculo-ventriculaire­partiel ou complet, une affection hépatique évoluée ou une insuffisancerénale sévère nécessitent une attention particulière, bien qu'uneanesthésie locorégionale soit fréquemment indiquée chez ces patients.

Patients atteints d’insuffisance hépatique et rénale

La ropivacaine étant métabolisée par le foie, elle doit être utiliséeavec prudence en cas d'insuffisance hépatique sévère, et les ré-injectionsdevront être limitées en raison du retard dans l’élimination.

Chez l'insuffisant rénal, aucune adaptation posologique n'est en principenécessaire en administration unique ou en traitement de courte durée. Uneacidose et une hypoprotidémie plasmatique, souvent associées à l'insuffisance­rénale, peuvent augmenter le risque de toxicité systémique.

Porphyrie aiguë

La ropivacaine peut être porphyrinogénique et ne peut être prescrit auxpatients ayant une porphyrie aiguë que lorsqu’il n’y a pas d’alternativet­hérapeutique plus sûre. Des précautions appropriées (selon les standards,et/ou faisant suite à une consultation d’experts) doivent être prises pourles patients vulnérables.

Chondrolyse

Il a été rapporté après commercialisation des cas de chondrolyse chez despatients recevant une perfusion post-opératoire intra-articulaire continued'anes­thésiques locaux, y compris la ropivacaïne. La majorité des cas dechondrolyse rapportés ont concerné l’articulation de l'épaule. La perfusionintra-articulaire continue avec Ropivacaïne Mylan doit être évitée, étantdonné que l’efficacité et la sécurité d’emploi n’ont pas étéétablies.

Excipients dont l’effet /l’activité est connu

Ce médicament contient 3,4 mg de sodium par ml de solution, ce quiéquivaut à 0,17% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte..

Administration prolongée

Une administration prolongée de ropivacaine devrait être évitée chez lespatients traités de façon concomitante par des inhibiteurs puissants ducytochrome CYP 1A2 comme la fluvoxamine et l'énoxacine (voirrubrique 4.5).

Une attention particulière est recommandée chez le nouveau-né en raison del'immaturité des voies métaboliques. La plus grande variabilité desconcentrations plasmatiques de la ropivacaine observée dans les essaiscliniques chez les nouveau-nés semble indiquer qu'il peut y avoir uneaugmentation du risque de toxicité systémique dans ce groupe d'âge, notammentlors d'une perfusion péridurale continue.

Les doses recommandées chez les nouveau-nés sont basées sur des donnéescliniques limitées. Lorsque la ropivacaine est administrée dans ce grouped'âge, une surveillance régulière de la toxicité systémique (ex: signes detoxicité du SNC, ECG, SpO2) et de la neurotoxicité locale (ex: augmentation dutemps de récupération) est nécessaire ; cette dernière doit être poursuiviemême après l'arrêt de la perfusion, l'élimination de la ropivacaine étantplus lente chez le nouveau-né.

L'efficacité et la sécurité d'emploi de la ropivacaïne 7.5 mg/ml et10 mg/ml chez les enfants jusqu’à 12 ans inclus n’ont pas étédémontrées.

L'efficacité et la sécurité d'emploi de la ropivacaïne 2 mg/ml pour lesinfiltrations pariétales chez les enfants jusqu’à 12 ans inclus n’ont pasété démontrées.

L'efficacité et la sécurité d'emploi de la ropivacaïne 2 mg/ml en blocpériphérique nerveux chez les nourrissons de moins de 1 an, n’ont pas étédémontrées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La ropivacaine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevantd'autres anesthésiques locaux ou des médicaments apparentés sur le plan de lastructure aux anesthésiques locaux à liaison amide, comme par exemple certainsanti-arythmiques tels que la lidocaïne et la mexiletine car les effetssystémiques toxiques sont additifs.

L'administration concomitante de ropivacaine et d'anesthésiques générauxou de morphiniques peut potentialiser chacun des effets (indésirables) de cesproduits.

Des études d'interaction spécifique entre la ropivacaine et lesmédicaments anti-arythmiques de classe III (par exemple amiodarone) n'ont pasété réalisées, mais une attention est conseillée (voir rubrique 4.4).

Le cytochrome P450 (CYP1A2) intervient dans la formation de la3-hydroxyropivacaine, le métabolite principal.

In vivo, la clairance plasmatique de la ropivacaine a été diminuéejusqu'à 77 % lors de l'administration concomitante de fluvoxamine, un puissantinhibiteur sélectif du cytochrome CYP1A2. De ce fait, les inhibiteurs puissantsdu cytochrome CYP1A2 comme la fluvoxamine et l'énoxacine lorsqu'ils sontdonnés concomitamment au cours d'une administration prolongée de ropivacaine,peuvent interagir avec la ropivacaine.

Une administration prolongée de ropivacaine devrait être évitée chez lespatients traités parallèlement avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (voirrubrique 4.4).

In vivo, la clairance plasmatique de ropivacaine a été diminuée de 15 %lors de l'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur sélectifet puissant du cytochrome CYP3A4. Toutefois, une conséquence clinique del'inhibition de cette isoenzyme est peu probable.

In vitro, la ropivacaïne est un inhibiteur compétitif du CYP 2D6 mais ellene semble pas inhiber cette isoenzyme aux concentrations plasmatiquescli­niquement atteintes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En dehors de son administration péridurale en obstétrique, il n'y a pas dedonnées précises sur l'utilisation de la ropivacaine chez la femme enceinte.Les études expérimentales chez l'animal n'ont pas décelé d'effets nocifsdirects ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire et fœtal,l'accou­chement et le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Il n'y a pas de données disponibles sur l'excrétion de la ropivacaine dansle lait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune donnée n'est disponible. Selon la dose administrée, lesanesthésiques locaux peuvent exercer une influence mineure sur la fonctionmentale et la coordination, même en l'absence de toxicité patente pour le SNCet peuvent transitoirement altérer la motricité et la vigilance.

4.8. Effets indésirables

Le profil des effets indésirables de la ropivacaine est analogue à celuides autres anesthésiques locaux à liaison amide, de longue durée d'action.Les effets indésirables devront être différenciés des effets physiologiquesdu bloc lui-même; par exemple une baisse de la pression artérielle et unebradycardie au cours de l'anesthésie péridurale.

Tableau 4 – Tableau des effets indésirables

Les fréquences utilisées dans le tableau de la rubrique 4.8 sont: trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

a) L'hypotension est moins fréquente chez les enfants (>1/100)

b) Les vomissements sont plus fréquents chez les enfants (>1/10)

) Ces symptômes apparaissent généralement en raison d'injectionin­travasculaire accidentelle, d'un surdosage ou d'une absorption rapide (voirrubrique 4.9)

Complications neurologiques

Une neuropathie et des anomalies médullaires (par exemple syndrome del'artère spinale antérieure, arachnoïdite, syndrome de la queue de cheval)qui peuvent aboutir dans de rares cas à des séquelles permanentes, ont étéassociées à l'anesthésie locorégionale, indépendamment de l'anesthésiquelocal utilisé.

Bloc rachidien total

Une rachianesthésie totale peut survenir si une dose péridurale estaccidentellement administrée en intrathécal.

Toxicité systémique aiguë

Les réactions systémiques toxiques impliquent principalement le systèmenerveux central et le système cardiovasculaire. De telles réactions sont duesà une concentration sanguine élevée de l’anesthésique local qui peut êtredue à une injection (accidentelle) intravasculaire ou à un surdosage ou uneabsorption exceptionnellement rapide à partir de zones très vascularisées(voir rubrique 4.4). Les réactions du système nerveux central sont similairespour tous les anesthésiques locaux de type amide, alors que les réactionscardiaques dépendent davantage du médicament, à la fois qualitativement etquantitativement.

Toxicité sur le système nerveux central

La toxicité au niveau du système nerveux central correspond à uneréaction dose-dépendante, comportant des symptômes et des signes de gravitécroissante. On observe initialement des symptômes tels que des troubles de lavue ou de l'audition, un engourdissement péribuccal, des vertiges, dessensations ébrieuses, des fourmillements et des paresthésies. Une dysarthrie,une rigidité musculaire et des secousses musculaires sont des signes plusgraves et peuvent précéder le développement de convulsions généralisées.Ces signes ne doivent pas être interprétés à tort comme un comportementné­vrotique. Peuvent y succéder une perte de conscience et des crisesconvulsives tonico-cloniques, dont la durée peut aller de quelques secondes àplusieurs minutes. Une hypoxie et une hypercapnie surviennent rapidement lorsdes convulsions du fait de l'activité musculaire accrue ainsi que des troublesrespi­ratoires. Une apnée peut survenir dans les cas sévères. L'acidoserespi­ratoire et métabolique augmente et aggrave les effets toxiques desanesthésiques locaux.

La récupération suit la redistribution de l'anesthésique local à partirdu système nerveux central, puis son métabolisme et son excrétion. Larécupération peut être rapide, à moins que des quantités importantes demédicament n'aient été injectées.

Toxicité cardiovasculaire

La toxicité cardiovasculaire correspond à une situation plus grave. Unehypotension artérielle, une bradycardie, une arythmie et même un arrêtcardiaque peuvent être observés du fait de concentrations systémiquesélevées d'anesthésiques locaux. Chez les volontaires, la perfusionintra­veineuse de ropivacaïne a donné lieu à une dépression de la conductionet de la contractilité cardiaques.

Les effets cardiovasculaires toxiques sont généralement précédés designes de toxicité du système nerveux central, sauf si le patient est soumisà une anesthésie générale ou à une sédation majeure par des médicamentstels que des benzodiazépines ou des barbituriques.

Population pédiatrique

Les effets indésirables, leurs fréquences et leurs sévérités chezl’enfant sont sensiblement les mêmes que chez l’adulte, saufl’hypotension qui est moins fréquente (moins d’un enfant sur 10) et lesvomissements qui sont plus fréquents (plus d’un enfant sur 10).

Chez les enfants, les premiers signes de toxicité liés àl’administration d’un anesthésique local peuvent être difficiles àdétecter car ils sont parfois incapables de les exprimer verbalement (voirrubrique 4.4).

Voir rubrique 4.9.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

L'injection intra-vasculaire accidentelle d'anesthésiques locaux peut donnerlieu à des effets toxiques immédiats (quelques secondes à quelques minutes).En cas de surdosage, il se peut que le pic de concentration plasmatique ne soitpas atteint en une à deux heures en fonction du site d'injection et de ce fait,les signes de toxicité peuvent être retardés (Voir section 4.8).

S'il apparaît des signes de toxicité systémique aiguë, l'injection del'anesthésique local devra être arrêtée immédiatement. Les symptômes detoxicité au niveau du SNC (convulsions, dépression du SNC) doivent êtreimmédiatement traités par des mesures de soutien appropriées des voiesrespiratoires et par l’administration d’anticonvulsi­vants.

S'il se produit un arrêt circulatoire, une réanimation cardiopulmona­ireimmédiate doit être instituée. Une oxygénation et une ventilation optimales,le maintien de l'hémodynamique et le traitement de l'acidose sont d'uneimportance vitale.

S'il apparaît une dépression cardiovasculaire (hypotension artérielle,bra­dycardie), un traitement approprié par des liquides intraveineux, des aminesvasopressives et/ou des agents inotropes doit être envisagé. .Les dosesadministrées aux enfants seront proportionnelles à leur âge etleur poids.

En cas d'arrêt cardiaque, une réanimation prolongée peut être nécessairepour augmenter les chances de succès.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANESTHESIQUE LOCAL à liaison amide, codeATC : N01BB09 (N: système nerveux central).

La ropivacaine est un anesthésique local de type amide de longue duréed'action avec des effets anesthésiques et analgésiques. A des dosesélevées, elle induit une anesthésie chirurgicale, alors qu'à des doses plusfaibles, elle donne lieu à un bloc sensitif, associé à un bloc moteur limitéet stable.

Le mécanisme d'action consiste en une diminution réversible de laperméabilité membranaire des fibres nerveuses aux ions sodium. Ainsi, lavitesse de dépolarisation diminue et le seuil d'excitabilité augmente,induisant un blocage local de l'influx nerveux.

La propriété la plus caractéristique de la ropivacaine est sa longuedurée d'action. Le délai d'installation et la durée d'efficacité del'anesthésie sont dépendants du site d'administration mais ne sont pasinfluencés par la présence d'un vasoconstricteur (par exemple, l'adrénaline(é­pinéphrine)). Pour les informations concernant le délai d'installation etla durée d'efficacité de la ropivacaine, voir le tableau 1 de larubrique 4.2.

Les perfusions intraveineuses de ropivacaine chez les volontaires sains ontété bien tolérées à des doses faibles avec les symptômes neurologiquesat­tendus à la dose maximale tolérée. L'expérience clinique dont on disposesur ce médicament montre une bonne marge de sécurité lorsqu'il est utiliséaux doses recommandées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

La ropivacaine présente un centre chiral et est développée sous formed'énantiomère S-(-). Elle est liposoluble. Tous ses métabolites ont un effetanesthésique local mais présentent une puissance d'action considérablemen­tplus faible et une durée d'action plus courte que la ropivacaine.

Il n'existe aucun élément faisant penser à une racémisation in vivo de laropivacaine.

Les concentrations plasmatiques de ropivacaine dépendent de la dose, de lavoie d'administration et de la vascularisation du site d'injection. Laropivacaine présente une pharmacocinétique linéaire et la Cmax plasmatiqueest proportionnelle à la dose.

La ropivacaine présente une absorption complète et biphasique à partir del'espace péridural avec une demi-vie des deux phases de l'ordre de 14 minuteset de 4 heures chez l'adulte. L'absorption lente est le facteur limitant lavitesse d'élimination de la ropivacaine, d'où la demi-vie d'éliminationap­parente plus prolongée après administration péridurale qu'aprèsadminis­tration intraveineuse.

La ropivacaine présente également une absorption biphasique à partir del'espace péridural caudal chez l'enfant.

Distribution

La clairance plasmatique totale moyenne de la ropivacaine est de l'ordre de440 ml/min, la clairance rénale est de 1 ml/min, le volume de distribution àl'état d'équilibre est de 47 litres et la demi-vie terminale de 1,8 heuresaprès une administration intraveineuse. Le taux d'extraction hépatiqueinter­médiaire de la ropivacaine est de l'ordre de 0,4. Le produit estprincipalement lié à l'alpha1-glycoprotéine acide dans le plasma. Lepourcentage de la fraction non liée est de l'ordre de 6 %.

Pendant des perfusions péridurales continues, une élévation desconcentrations plasmatiques totales, liée à une élévation post-opératoirede l'alpha1-glycoprotéine acide a été observée.

Les variations de concentration de la fraction non liée, c'est-à-direpharmacolo­giquement active, ont été bien inférieures à celles desconcentrations plasmatiques totales.

Elimination

Comme la ropivacaine a un taux d'extraction hépatique intermédiaire àfaible, son taux d'élimination devrait dépendre de la concentration­plasmatique de la fraction non liée. L'élévation postopératoire de l'alpha1-glycoprotéine acide diminue la fraction non liée en raison d'une liaison auxprotéines augmentée, ce qui diminue la clairance totale et entraîne uneaugmentation des concentrations plasmatiques totales, comme cela a étéobservé dans les études chez l'enfant et chez l'adulte. La clairance de lafraction non liée de la ropivacaine reste inchangée, comme illustré par lesconcentrations stables de la fraction non liée au cours de la perfusionposto­pératoire. La concentration plasmatique de la fraction non liée estresponsable des effets pharmacodynamiques systémiques et de la toxicité.

La ropivacaine traverse facilement le placenta et l'équilibre desconcentrations de la fraction non liée sera rapidement atteint. La liaison auxprotéines plasmatiques est plus faible chez le fœtus que chez la mère donnantdes concentrations plasmatiques totales plus faibles chez le fœtus que chezla mère.

La ropivacaine subit une métabolisation importante, principalement parhydroxylation aromatique. Au total, 86 % de la dose sont excrétés dans lesurines après administration intraveineuse dont seulement 1 % sous formeinchangée. Le métabolite principal est la 3-hydroxy-ropivacaine dont 37 %sont excrétés dans les urines, principalement sous forme conjuguée.L'ex­crétion urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaine, du métabolite N-déalkylé(PPX) et du métabolite 4-hydroxy-déalkylé représente 1 à 3 % de laquantité excrétée. La 3-hydroxy-ropivacaine conjuguée et non-conjuguéeprésente uniquement des concentrations décelables dans le plasma.

Le profil métabolique est comparable chez les patients âgés de plusd'un an.

Une altération de la fonction rénale a peu ou pas d'influence sur lapharmacocinétique de la ropivacaïne. La clairance rénale du PPX estcorrélée de façon significative à la clairance de la créatinine. Uneabsence de corrélation entre l'exposition totale, exprimée en ASC, et laclairance de la créatinine indique que la clairance totale du PPX comprend uneélimination non rénale, en plus de l'excrétion rénale. Certains patientsatteints d'insuffisance rénale peuvent présenter une exposition accrue au PPXrésultant d'une faible clairance non rénale. En raison de la réduction de latoxicité dans le SNC du PPX par rapport à la ropivacaïne, les conséquencescli­niques sont considérées comme négligeables lors d’un traitement à courtterme. Les patients présentant une maladie rénale en stade terminal, sousdialyse, n’ont pas été étudiés.

La pharmacocinétique de la ropivacaine chez l'enfant a été déterminéepar une analyse de population poolée sur des données recueillies chez192 enfants de 0 à 12 ans. Jusqu'à maturité de la fonction hépatique, laclairance de la fraction non liée de la ropivacaine et du métabolite PPX,ainsi que le volume de distribution de la fraction non liée de la ropivacainedé­pendent à la fois du poids corporel et de l'âge; ensuite ces variablesdépendent principalement du poids corporel.

La maturation de la clairance de la fraction non liée de la ropivacaineparaît être complète à l'âge de 3 ans, celle du PPX à l'âge d'un an, etcelle du volume de distribution de la ropivacaine non liée à l'âge de 2 ans.Le volume de distribution du PPX non lié dépend seulement du poids corporel.Comme le PPX a une demi-vie plus longue et une clairance plus faible, il peuts'accumuler au cours de la perfusion péridurale.

La clairance totale de la ropivacaine non liée (Clu) pour des âgessupérieurs à 6 mois atteint des valeurs dans les limites de celles del'adulte. Les valeurs de la clairance totale de la ropivacaine (CL) mentionnéesdans le tableau 5 sont celles qui ne sont pas influencées par l'élévationpos­topératoire de l'alpha1– glycoprotéine a­cide.

Tableau 5 – Estimation des paramètres pharmacocinétiques obtenus àpartir de l'analyse poolée d'une population pédiatrique

a) Poids médian en fonction de l'âge selon les données OMS

b) Clairance de la ropivacaine non liée

c) Volume de distribution de la ropivacaine non liée

d) Clairance de la ropivacaine totale

e) Demi-vie terminale de la ropivacaine

f) Demi-vie terminale de PPX

La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cumax) nonliée après un bloc caudal unique a tendance à être plus élevée chez lesnouveau-nés et le temps pour atteindre la Cumax (tmax) diminue avec l'âge(Tableau 6). La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale(Cumax) non liée à la fin des 72 heures de la perfusion péridurale continueaux doses recommandées montre aussi des taux plus élevés chez lesnouveau-nés en comparaison aux nourrissons et aux enfants (voirrubrique 4.4).

Tableau 6 – Moyenne simulée et limites observées de la concentration­plasmatique maximale (Cumax) non liée

a) concentration plasmatique maximale non liée

b) temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale non liée

c) concentration plasmatique maximale non liée observée et «dose-normalisée »

A 6 mois, valeur-seuil pour l'adaptation de la dose recommandée lors de laperfusion péridurale continue, la clairance de la ropivacaine non liée atteint34 %, et celle du PPX non lié 71 % de leurs valeurs à maturité.L'ex­position systémique est plus élevée chez le nouveau-né, et est aussi unpeu plus élevée chez le nourrisson entre 1 et 6 mois, par comparaison àl'enfant plus âgé, ce qui est dû à l'immaturité de la fonction hépatique.Cepen­dant, ceci est partiellement compensé par une dose recommandée 50 % plusfaible pour la perfusion continue chez l'enfant de moins de 6 mois.

Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions nonliées de ropivacaine et PPX, basées sur les paramètres cinétiques et leurvariance obtenus dans l'analyse de population, montrent que pour un bloc caudalunique, la dose recommandée doit être multipliée par un facteur 2,7 dans legroupe le plus jeune, et un facteur 7,4 dans le groupe d'âge entre 1 et10 ans pour que la limite supérieure prédite de l'intervalle de confiance à90 % atteigne le seuil de toxicité. Les facteurs de multiplication­correspondants pour la perfusion péridurale sont respectivemen­t1,8 et 3,8.

Les simulations sur la somme des concentrations plasmatiques non liées deropivacaïne et de PPX, selon les paramètres PK et leur variance dansl’analyse de la population, indiquent que pour les nourrissons et enfantsâgés de 1 à 12 ans recevant un bloc nerveux périphérique (ilioinguinal)u­nique de 3 mg/kg, le pic de concentration non liée moyen atteint après0,8 h est de 0,0347 mg/l, soit un dixième du seuil de toxicité (0,34 mg/l).La limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % pour laconcentration plasmatique non liée maximale est de 0,074 mg/l, soit uncinquième du seuil de toxicité. Similairement, pour un bloc périphériquecontinu (0,6 mg de ropivacaine/kg pendant 72 h), précédé par un blocnerveux périphérique unique de 3 mg/kg, le pic de concentration non liéemoyen est de 0,053 mg/l. La limite supérieure de l’intervalle de confianceà 90% pour la concentration plasmatique maximale non liée est de 0,088 mg/l,un quart du seuil de toxicité.

5.3. Données de sécurité préclinique

D'après des études conventionnelles de sécurité pharmacologiqu­e,d'études de toxicité à dose unique et doses répétées, de toxicité dereproduction, de potentiel mutagénique et de tolérance et de toxicité locale,aucun risque pour l'espèce humaine n'a été identifié autre que ceux attendussur la base des données pharmacologiques de l'utilisation de doses élevées deropivacaine (par exemple troubles du système nerveux central incluantconvulsions et cardiotoxicité).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique (E507), hydroxyde de sodium (E524),eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6. Une précipitation peutsurvenir dans les solutions alcalines en raison de la faible solubilité de laropivacaine à pH > 6,0.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture:

La stabilité physico-chimique du produit a été démontrée pendant24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C et à 25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le médicament doit êtreutilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées etconditions de conservation avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25° C.

Ne pas mettre au réfrigérateur, ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoules transparentes en polypropylène de 10 ml stériles avecsuremballage. Boîte de 1, 5 ou 10.

Ampoules transparentes en polypropylène de 20 ml stériles avecsuremballage. Boîte de 1, 5 ou 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

ROPIVACAINE MYLAN 2 mg/ml, solution injectable en ampoule ne contient pas deconservateurs et est destiné à l'usage unique. Tout produit non utilisé doitêtre jeté.

Les ampoules ne doivent pas être re-stérilisées à l'autoclave. Unconditionnement suremballé doit être choisi quand la stérilité extérieuredu conditionnement est nécessaire

Le médicament doit être inspecté visuellement avant usage. La solutionpeut être utilisée uniquement si elle est limpide, sans particules et si lecontenant n’est pas endommagé.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 574 505 8 8: 10 ml en ampoules (polypropylène). Boîtede 1.

· 34009 574 506 4 9: 10 ml en ampoules (polypropylène). Boîtede 5.

· 34009 574 507 0 0: 10 ml en ampoules (polypropylène). Boîtede 10.

· 34009 574 508 7 8: 20 ml en ampoules (polypropylène). Boîtede 1.

· 34009 574 509 3 9: 20 ml en ampoules (polypropylène). Boîtede 5.

· 34009 574 510 1 1: 20 ml en ampoules (polypropylène). Boîtede 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Retour en haut de la page