ROPIVACAINE NORIDEM 10 mg/mL, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROPIVACAINE NORIDEM 10 mg/mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 mL de solution injectable contient 10,58 mg de chlorhydrate deropivacaïne monohydraté (correspondant à 10 mg de chlorhydrate deropivacaïne).

Chaque ampoule de 10 mL de solution injectable contient 105,8 mg dechlorhydrate de ropivacaïne monohydraté (correspondant à 100 mg dechlorhydrate de ropivacaïne).

Chaque ampoule de 20 mL de solution injectable contient 211,6 mg dechlorhydrate de ropivacaïne monohydraté (correspondant à 200 mg dechlorhydrate de ropivacaïne).

Excipient à effet notoire : contient 2,7 mg/mL de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide, incolore.

pH 3,5 – 6,0

Osmolarité : 270 – 320 mOsm/Kg

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ROPIVACAINE NORIDEM 10 mg/mL, solution injectable est indiqué chez lesadultes et les adolescents de plus de 12 ans en anesthésie chirurgicale :

· Bloc péridurale en vue d’une intervention chirurgicale, y compris lorsdes césariennes.

· Bloc périphérique (blocs plexiques et tronculaires).

· Infiltration pariétale (nerfs périphériques et infiltrations).

4.2. Posologie et mode d'administration

ROPIVACAINE NORIDEM devra être uniquement utilisé par, ou sous laresponsabilité de médecins expérimentés dans les techniques d'anesthésies­locorégionales.

Adultes et adolescents âgés de plus de 12 ans

Le tableau suivant donne à titre indicatif les posologies administrées pourles blocs les plus couramment utilisés. Il est recommandé d’utiliser la pluspetite dose nécessaire pour produire un bloc efficace. L’expérience dumédecin et la connaissance de l’état clinique du patient sont importantespour le choix de la dose.

Tableau 1 Adultes et adolescents âgés de plus de 12 ans

L’anesthésie chirurgicale (par ex. administration péridurale) nécessiteen général le recours à des concentrations et à des doses plus élevées. Laropivacaïne 10 mg/mL est recommandée pour l’anesthésie péridurale pourlaquelle un bloc moteur profond est essentiel lors de l’intervention­chirurgicale. Des concentrations et des doses plus faibles sont recommandées enanalgésie (par ex. administration péridurale pour le traitement de la douleuraiguë).

Une aspiration soigneuse avant et pendant l’injection est recommandée envue de prévenir toute injection intravasculaire. Lorsqu’une dose importantedoit être injectée, il est conseillé de procéder à l’injection d’unedose-test de 3 à 5 mL de lidocaïne adrénalinée (épinéphrine). Uneinjection intravasculaire accidentelle peut être reconnue par uneaccélération transitoire de la fréquence cardiaque et une injectionintrat­hécale accidentelle par des signes de bloc rachidien.

L’aspiration devra être effectuée avant et pendant l’administration dela dose principale qui devra être injectée lentement ou à doses croissantesà une vitesse de 25–50 mg/min tout en surveillant étroitement les fonctionsvitales du patient et en maintenant un contact verbal avec lui. Si dessymptômes toxiques apparaissent, l’injection devra être arrêtéeimmédi­atement.

Dans les blocs périduraux en vue d'une intervention chirurgicale, des dosesuniques allant jusqu'à 250 mg de ropivacaïne ont été utilisées et bientolérées.

Dans le bloc du plexus brachial, une dose unique de 300 mg a été utiliséechez un nombre limité de patients et a été bien tolérée.

Lorsque des blocs prolongés sont réalisés par perfusion continue ou paradministration répétée en bolus, les risques d’atteindre une concentration­plasmatique toxique ou d’induire un traumatisme nerveux local devront êtrepris en considération. En chirurgie et en analgésie post-opératoire, desdoses cumulées allant jusqu’à 675 mg de ropivacaïne, administrées en24 heures, ont été bien tolérées chez les adultes, de même que desperfusions péridurales continues à une vitesse allant jusqu’à 28 mg/heurependant 72 heures. Chez un nombre limité de patients, des doses plus élevéesatteignant 800 mg par jour ont été administrées avec relativement peud’effets indésirables.

Dans le traitement des douleurs post-opératoires, la technique suivante peutêtre recommandée : sauf s’il est institué en préopératoire, un blocpéridural peut être réalisé par ROPIVACAINE NORIDEM 7,5 mg/mL à l’aided’un cathéter péridural. L’analgésie est maintenue par une perfusion deROPIVACAINE NORIDEM 2 mg/mL. Une vitesse de perfusion de 6 à 14 mL (12–28mg) par heure procure une analgésie satisfaisante, avec un bloc moteur defaible intensité et stable dans la plupart des douleurs post-opératoiresmodérées à sévères. En bloc péridural, la durée maximaled’admi­nistration est de 3 jours. Cependant, une surveillance étroite del’effet analgésique devra être mise en place afin de pouvoir retirer lecathéter dès que la diminution de la douleur le permet. Grâce à cettetechnique, une réduction significative des besoins en morphiniques a étéobservée.

Dans les études cliniques, une perfusion péridurale de ROPIVACAINE NORIDEM2 mg/mL seul ou mélangé à du fentanyl 1 à 4 µg/mL a été administréepour le traitement de la douleur post opératoire pendant une durée pouvantatteindre 72 heures. L’association de ropivacaïne et de fentanyl aamélioré le soulagement de la douleur mais entraîné les effets indésirablesdes opiacés. L’association de ropivacaïne et de fentanyl a été étudiéeuniquement pour ROPIVACAINE NORIDEM 2 mg/mL.

Lorsque des blocs nerveux périphériques prolongés sont réalisés aussibien en perfusion continue qu’en injections répétées, les risquesd’atteindre une concentration plasmatique toxique ou d’induire untraumatisme nerveux local doivent être pris en considération. Dans les étudescliniques, le bloc nerveux fémoral préopératoire a été établi avec 300 mgde ROPIVACAINE NORIDEM 7,5 mg/mL et le bloc interscalénique avec 225 mg deROPIVACAINE NORIDEM 7,5 mg/mL. L’analgésie a ensuite été maintenue avecROPIVACAINE NORIDEM 2 mg/mL. Des vitesses de perfusion ou des injectionsinter­mittentes de 10–20 mg par heure pendant 48 heures ont procuré uneanalgésie satisfaisante et ont été bien tolérées.

Des concentrations supérieures à 7,5 mg/mL de ROPIVACAINE NORIDEM n’ontpas été documentées dans les césariennes.

Tableau 2 Bloc péridural : patients pédiatriques âgés de 0 (nouveau-nésà terme) à 12 ans inclus

L’utilisation de ropivacaïne 7,5 mg/mL et 10 mg/mL peut être associéeà des événements toxiques systémiques et centraux chez les enfants. Desdosages plus faibles (ROPIVACAINE NORIDEM 2 mg/mL) sont plus appropriés pourl’adminis­tration dans cette population.

L’utilisation de la ropivacaïne chez le prématuré n’a pas étédocumentée.

Tableau 3 Blocs nerveux périphériques : nourrissons et enfants âgés de1 à 12 ans inclus

Les injections uniques pour bloc nerveux périphérique (par ex. bloc nerveuxilio-inguinal, bloc du plexus brachial, bloc du compartiment ilio-fascial) nedoivent pas dépasser 2,5–3,0 mg/kg.

Les doses pour bloc périphérique chez les nourrissons et les enfantsconstituent un guide d’utilisation chez les enfants sans maladie grave. Desdoses plus conservatrices et une surveillance étroite sont recommandées pourles enfants atteints de maladies graves.

Une aspiration soigneuse avant et pendant l’injection est recommandée envue de prévenir toute injection intravasculaire. Les fonctions vitales dupatient devront être étroitement surveillées pendant l’injection. Si dessymptômes toxiques apparaissent, l’injection devra être immédiatementa­rrêtée.

Une injection péridurale caudale unique de 2 mg/mL de ropivacaïne procureune analgésie post-opératoire satisfaisante pour la majorité des patients endessous de T12 lorsque la dose de 2 mg/kg est administrée dans un volume de1 mL/kg. Le volume de l’injection péridurale caudale peut être ajusté envue d’obtenir une répartition différente du bloc sensitif, comme recommandédans les manuels de référence. Des doses jusqu’à 3 mg/kg de ropivacaïne3 mg/mL ont été étudiées chez des enfants de plus de 4 ans. Néanmoins,cette concentration est associée à une incidence plus élevée de blocmoteur.

Un fractionnement de la dose d’anesthésique local calculée estrecommandé, quelle que soit la voie d’administration.

Populations spécifiques

Insuffisant hépatique et rénal.

Lors d’un traitement répété, il peut être nécessaire de diminuer lesdoses en raison d’une élimination retardée. Normalement, aucune adaptationposo­logique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale dans le casd’une dose unique ou d’un traitement de courte durée (voirrubrique 4.4).

Pour utilisation périneurale et péridurale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou aux autres anesthésiqueslocaux à liaison amide.

· Contre-indications générales propres à l’anesthésie péridurale,quel que soit l’anesthésique local utilisé.

· Anesthésie régionale intraveineuse.

· Anesthésie paracervicale obstétricale.

· Hypovolémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les anesthésies régionales devront toujours être réalisées dans deslocaux bien équipés, par un personnel compétent. L’équipement et lesmédicaments nécessaires à la surveillance et la réanimation d’urgencedevront être immédiatement disponibles.

Les patients devant subir un bloc majeur doivent être dans des conditionsoptimales et une voie intraveineuse doit être mise en place avant laréalisation du bloc.

Le médecin responsable doit prendre les précautions nécessaires pouréviter toute injection intravasculaire (voir rubrique 4.2) et doit êtrecorrectement formé et connaître le diagnostic et le traitement des effetsindésirables, de la toxicité systémique et des autres complications (voirrubriques 4.8 et 4.9), comme par exemple une injection sous-arachnoïdienne­accidentelle qui peut entraîner un bloc rachidien haut avec apnée ethypotension. Des cas de convulsions ont été observés le plus souvent aprèsun bloc du plexus brachial ou un bloc péridural. Ceci semble êtrevraisembla­blement le résultat d’une injection intravasculaire accidentelle oud’une absorption rapide à partir du site d’injection.

Des précautions devront être prises pour éviter de faire des injectionsdans les zones enflammées.

Cardiovasculaire

Les patients traités par un médicament antiarythmique de classe III (parex. amiodarone) doivent être étroitement surveillés et un ECG peut êtreenvisagé car les effets cardiaques peuvent être additifs.

De rares cas d’arrêts cardiaques ont été rapportés lors del’utilisation de ROPIVACAINE NORIDEM en anesthésie péridurale ou pour unbloc nerveux périphérique, en particulier après administratio­nintravascula­ire accidentelle chez les patients âgés ou présentant unepathologie cardiaque concomitante. Dans certains cas, la réanimation a étédifficile. En cas d’arrêt cardiaque, une réanimation prolongée peut êtrenécessaire pour augmenter les chances de succès.

Bloc au niveau de la tête et du cou

Certaines procédures d’anesthésie locale, telles que l’injection auniveau de la tête et du cou, peuvent entraîner une fréquence plus élevéed’effets indésirables graves, quel que soit l’anesthésique local utilisé.Il convient d’éviter les injections dans les zones enflammées.

Blocs nerveux périphériques majeurs

Les blocs nerveux périphériques majeurs peuvent impliquer uneadministration d’un volume important d’anesthésique local dans des zoneshypervas­cularisées, souvent proches de gros vaisseaux où existe un risqueaccru d’injection intravasculaire et/ou d’absorption systémique rapidepouvant entraîner des concentrations plasmatiques élevées.

Hypersensibilité

La possibilité d’allergie croisée avec d’autres anesthésiques locauxà liaison amide doit être prise en compte.

Hypovolémie

Les patients en état d’hypovolémie, quelle que soit l’origine del’hypovolémie, peuvent développer des hypotensions artérielles soudaines etsévères lors de l’anesthésie péridurale, quel que soit l’anesthésiquelocal utilisé.

Patients en mauvais état général

Les patients qui présentent un état général médiocre du fait de leurâge ou d’autres facteurs de risque, tels qu’un bloc de conduction cardiaquepartiel ou complet, une maladie hépatique avancée ou une insuffisance rénalesévère, nécessitent une attention particulière, bien qu’une anesthésierégionale soit fréquemment indiquée chez ces patients.

Patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale

La ropivacaïne étant métabolisée par le foie, elle doit être utiliséeavec prudence en cas d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).Une acidose et une hypoprotidémie plasmatique, souvent associées àl’insuffisance rénale chronique, peuvent augmenter le risque de toxicitésystémique.

Porphyrie aiguë

La ropivacaine peut être porphyrinogénique et ne peut être prescrit auxpatients ayant une porphyrie aigüe que lorsqu’il n’y a pas d’alternativet­hérapeutique plus sûre.

Des précautions appropriées (selon les manuels de référence et/ou à lasuite d’une consultation d’experts) doivent être prises pour les patientsvulné­rables.

Chondrolyse

Après la commercialisation du produit, des cas de chondrolyse ont étérapportés chez des patients ayant reçu une perfusion intra-articulairecontinue d’anesthésiques locaux (dont la ropivacaïne) en post-opératoire.La majorité des cas de chondrolyse rapportés concernait l’articulation del’épaule. La perfusion intra-articulaire continue de ROPIVACAINE NORIDEM doitêtre évitée, car son efficacité et sa sécurité d’emploi n’ont pasété établies.

Excipients à effet notoire

Ampoule de 10 mL : ce médicament contient 27,9 mg de sodium par ampoule,ce qui équivaut à 1,40% de l’apport alimentaire quotidien maximalrecommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ampoule de 20 mL : ce médicament contient 55,8 mg de sodium par ampoule,ce qui équivaut à 2,79% de l’apport alimentaire quotidien maximalrecommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Administration prolongée

Une administration prolongée de ropivacaïne devrait être évitée chez lespatients traités de façon concomitante par des inhibiteurs puissants ducytochrome CYP1A2, tels que la fluvoxamine et l’énoxacine (voirrubrique 4.5).

Une attention particulière est recommandée chez le nouveau-né en raison del’immaturité des voies métaboliques. La plus grande variabilité desconcentrations plasmatiques de la ropivacaïne observée dans les essaiscliniques chez les nouveau-nés semble indiquer qu’il peut y avoir uneaugmentation du risque de toxicité systémique dans ce groupe d’âge,notamment lors d’une perfusion péridurale continue. Les doses recommandéeschez les nouveau-nés sont basées sur des données cliniques limitées. Lorsquela ropivacaïne est administrée dans ce groupe d’âge, une surveillanceré­gulière de la toxicité systémique (par ex. signes de toxicité du SNC,ECG, SpO2) et de la neurotoxicité locale (par ex. augmentation du temps derécupération) est nécessaire ; cette dernière doit être poursuivie mêmeaprès l’arrêt de la perfusion, l’élimination de la ropivacaïne étantplus lente chez le nouveau-né.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La ropivacaïne doit être utilisé avec prudence chez les patients recevantd’autres anesthésiques locaux ou des médicaments apparentés sur le planstructurel aux anesthésiques locaux à liaison amide, comme par exemplecertains antiarythmiques tels que la lidocaïne et la mexilétine, car leseffets systémiques toxiques sont additifs. L’administration concomitante deropivacaïne et d’anesthésiques généraux ou d’opiacés peut potentialiserles effets (indésirables) de chacun de ces produits. Aucune étuded’interaction spécifique entre la ropivacaïne et les médicamentsan­tiarythmiques de classe III (par ex. amiodarone) n’a été réalisée, maisla prudence est conseillée (voir aussi rubrique 4.4).

Le cytochrome P450 (CYP) 1A2 intervient dans la formation de la3-hydroxy-rovipacaïne, le métabolite principal. In vivo, la clairanceplas­matique de la ropivacaïne a été diminuée jusqu’à 77 % lors del’administration concomitante de fluvoxamine, un puissant inhibiteur sélectifdu CYP1A2. De ce fait, les inhibiteurs puissants du CYP1A2 tels que lafluvoxamine et l’énoxacine, lorsqu’ils sont administrés simultanément aucours d’une administration prolongée de ropivacaïne, peuvent interagir avecla ropivacaïne. L’administration prolongée de ropivacaïne devra êtreévitée chez les patients qui prennent simultanément des inhibiteurs puissantsdu CYP1A2 (voir aussi rubrique 4.4).

In vivo, la clairance plasmatique de la ropivacaïne a été diminuée de15 % lors de l’administration concomitante de kétoconazole, un puissantinhibiteur sélectif du CYP3A4. Toutefois, une conséquence clinique del’inhibition de cette isoenzyme est peu probable.

In vitro, la ropivacaïne est un inhibiteur compétitif du CYP2D6 mais, auxconcentrations plasmatiques atteintes en clinique, elle ne semble pas inhibercette isoenzyme.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En dehors de son administration péridurale en obstétrique, il n’y a pasde données précises sur l’utilisation de la ropivacaïne chez la femmeenceinte. Les études expérimentales chez l’animal n’ont pas déceléd’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développementem­bryonnaire et fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal (voirrubrique 5.3).

Il n’y a pas de données disponibles sur l’excrétion de la ropivacaïnedans le lait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été conduite sur les effets sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Selon la dose administrée,les anesthésiques locaux peuvent avoir une influence mineure sur la fonctionmentale et la coordination, même en l’absence de toxicité patente pour leSNC, et peuvent transitoirement altérer la motricité et la vigilance.

4.8. Effets indésirables

Le profil des effets indésirables de la ropivacaïne est analogue à celuides autres anesthésiques locaux à liaison amide, de longue duréed’action.

Les effets indésirables devront être différenciés des effetsphysiolo­giques du bloc nerveux lui-même, par exemple une baisse de la pressionartérielle et une bradycardie au cours du bloc rachidien/péri­dural.

Tableau 4 Tableau des effets indésirables

Les fréquences utilisées dans le tableau de la rubrique 4.8 sont : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare(< 1/10 000).

a L’hypotension est moins fréquente chez les enfants (> 1/100).

b Les vomissements sont plus fréquents chez les enfants (> 1/10).

*Ces symptômes apparaissent généralement en raison d’une injectionintra­vasculaire accidentelle, d’un surdosage ou d’une absorption rapide(voir rubrique 4.9).

Complications neurologiques

Une neuropathie et des anomalies médullaires (par ex. syndrome del’artère spinale antérieure, arachnoïdite, syndrome de la queue de cheval)qui peuvent aboutir dans de rares cas à des séquelles permanentes, ont étéassociées à l’anesthésie régionale, quel que soit l’anesthésique localutilisé.

Bloc rachidien total

Un bloc rachidien total peut survenir si une dose péridurale estaccidentellement administrée en intrathécal.

Toxicité systémique aiguë

Les réactions toxiques systémiques impliquent principalement le systèmenerveux central (SNC) et le système cardiovasculaire. De telles réactions sontdues à une concentration sanguine élevée de l’anesthésique local qui peutêtre due à une injection intravasculaire (accidentelle) ou à un surdosage ouune absorption exceptionnellement rapide à partir de zones hypervasculari­sées(voir aussi rubrique 4.4). Les réactions au niveau du SNC sont similaires pourtous les anesthésiques locaux à liaison amide, alors que les réactionscardiaques dépendent davantage de la substance active, à la foisquantitati­vement et qualitativement.

Toxicité sur le système nerveux central

La toxicité sur le système nerveux central correspond à une réactiondose-dépendante, comportant des symptômes et des signes de gravitécroissante. On observe initialement des symptômes tels que des troubles de lavue ou de l’audition, un engourdissement péribuccal, des étourdissements,des sensations ébrieuses, des picotements et des paresthésies. Une dysarthrie,une rigidité musculaire et des secousses musculaires sont des signes plusgraves et peuvent précéder le développement de convulsions généralisées.Ces signes ne doivent pas être interprétés à tort comme un comportementné­vrotique. Peuvent leur succéder une perte de conscience et des convulsionsde type grand mal, dont la durée peut aller de quelques secondes à plusieursminutes. Une hypoxie et une hypercapnie surviennent lors des convulsions du faitde l’activité musculaire accrue ainsi que des troubles respiratoires. Uneapnée peut survenir dans les cas sévères. L’acidose respiratoire etmétabolique augmente et aggrave les effets toxiques des anesthésiques­locaux.

La récupération suit la redistribution de l’anesthésique local à partirdu SNC, puis son métabolisme et son excrétion. La récupération peut êtrerapide, à moins que des quantités importantes de médicament n’aient étéinjectées.

Toxicité sur le système cardiovasculaire

La toxicité cardiovasculaire correspond à une situation plus grave. Unehypotension artérielle, une bradycardie, une arythmie et même un arrêtcardiaque peuvent être observés du fait de concentrations systémiquesélevées d’anesthésiques locaux. Chez des volontaires, la perfusionintra­veineuse de ropivacaïne a donné lieu à une dépression de la conductionet de la contractilité cardiaques.

Les effets toxiques cardiovasculaires sont généralement précédés designes de toxicité sur le SNC, sauf si le patient est soumis à une anesthésiegénérale ou à une sédation majeure par des médicaments tels que desbenzodiazépines ou des barbituriques.

Population pédiatrique

On peut s’attendre à ce que la fréquence, le type et la sévérité deseffets indésirables chez les enfants soient les mêmes que chez les adultes,sauf pour l’hypotension qui survient moins souvent chez les enfants (<1 sur 10) et les vomissements qui surviennent plus souvent chez les enfants(> 1 sur 10).

Chez les enfants, les premiers signes de toxicité liés àl’administration d’un anesthésique local peuvent être difficiles àdétecter car les enfants sont parfois incapables de les exprimer verbalement(voir aussi rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

L’injection intravasculaire accidentelle peut donner lieu à des effetstoxiques systémiques immédiats (quelques secondes à quelques minutes). En casde surdosage, il se peut que le pic de concentration plasmatique ne soit pasatteint en une à deux heures en fonction du site d’injection et, de ce fait,les signes de toxicité peuvent être retardés (voir rubrique 4.8).

Traitement

S’il apparaît des signes de toxicité systémique aiguë, l’injection del’anesthésique local devra être arrêtée immédiatement et en cas desymptômes sur le SNC (convulsions, dépression du SNC), un traitementapproprié par ventilation (respiration) assistée ainsi que par desanticonvul­sivants sera nécessaire.

S’il se produit un arrêt circulatoire, une réanimation cardio-pulmonaireimmédiate peut être nécessaire. Une oxygénation et une ventilation optimaleset une respiration assistée ainsi que le traitement de l’acidose sont d’uneimportance vitale.

S’il apparaît une dépression cardiovasculaire (hypotension artérielle,bra­dycardie), un traitement approprié par solutés de remplissage vasculairepar voie intraveineuse, produits vasopresseurs et/ou inotropes devra êtreenvisagé. Les doses administrées aux enfants seront proportionnelles à leurâge et à leur poids.

En cas d’arrêt cardiaque, une réanimation prolongée peut êtrenécessaire pour augmenter les chances de succès.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anesthésique local à liaison amide, codeATC : N01BB09.

La ropivacaïne est un anesthésique local à liaison amide de longue duréed’action avec des effets anesthésiques et analgésiques. À des dosesélevées, elle induit une anesthésie chirurgicale, alors qu’à des dosesplus faibles, elle donne lieu à un bloc sensitif associé à un bloc moteurlimité et stable.

Le mécanisme d’action consiste en une diminution réversible de laperméabilité membranaire des fibres nerveuses aux ions sodium. Ainsi, lavitesse de dépolarisation diminue et le seuil d’excitabilité augmente,induisant un blocage local de l’influx nerveux.

La propriété la plus caractéristique de la ropivacaïne est sa longuedurée d’action. Le délai d’installation et la durée d’efficacité del’anesthésie locale sont dépendants du site d’administration. La duréed’action n’est pas influencée par la présence d’un vasoconstricteur (parex. l’adrénaline (épinéphrine). Pour plus de détails, voir leTableau 1.

Les perfusions intraveineuses de ropivacaïne chez des volontaires sains ontété bien tolérées à des doses faibles avec les symptômes sur le SNCattendus à la dose maximale tolérée. L’expérience clinique disponible surce médicament montre une large marge de sécurité lorsque celui-ci estutilisé aux doses recommandées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La ropivacaïne présente un centre chiral et est développé sous forme del’énantiomère S-(-). Elle est fortement liposoluble. Tous ses métabolitesont un effet anesthésique local mais présentent une puissance d’actionconsi­dérablement plus faible et une durée d’action plus courte que laropivacaïne.

Les concentrations plasmatiques de ropivacaïne dépendent de la dose, de lavoie d’administration et de la vascularisation du site d’injection. Laropivacaïne présente une pharmacocinétique linéaire et la concentration­plasmatique maximale est proportionnelle à la dose.

La ropivacaïne présente une absorption complète et biphasique à partir del’espace péridural, avec une demi-vie des deux phases, rapide et lente, del’ordre de 14 minutes et de 4 heures chez l’adulte. L’absorption lenteest le facteur limitant la vitesse d’élimination de la ropivacaïne, ce quiexplique la demi-vie terminale apparente plus prolongée après administration­péridurale qu’après administration intraveineuse. La ropivacaïne présenteégalement une absorption biphasique à partir de l’espace péridural caudalchez l’enfant.

La clairance plasmatique totale moyenne de la ropivacaïne est de l’ordrede 440 mL/min, la clairance rénale est de 1 mL/min, le volume de distributionà l’état d’équilibre est de 47 litres et la demi-vie terminale de1,8 heure après une administration IV. Le taux d’extraction hépatiqueinter­médiaire de la ropivacaïne est de l’ordre de 0,4. Le produit estprincipalement lié à l’alpha-1-glycoprotéine acide (AGP) dans le plasma. Lepourcentage de la fraction non liée est de l’ordre de 6 %.

Pendant des perfusions péridurales continues et des perfusionsinter­scaléniques continues, une élévation des concentrations plasmatiquesto­tales, liée à une élévation post-opératoire de l’alpha-1-glycoprotéineacide (AGP), a été observée.

Les variations de la concentration de la fraction non liée, c’est-à-direpharmacolo­giquement active, ont été bien inférieures à celles de laconcentration plasmatique totale.

Comme la ropivacaïne a un taux d’extraction hépatique intermédiaire àfaible, son taux d’élimination devrait dépendre de la concentration­plasmatique de la fraction non liée. L’élévation postopératoire de l’AGPdiminue la fraction non liée en raison d’une liaison aux protéinesaugmentée, ce qui diminue la clairance totale et entraîne une augmentation desconcentrations plasmatiques totales, comme cela a été observé dans lesétudes chez l’enfant et chez l’adulte. La clairance de la fraction nonliée de la ropivacaïne reste inchangée, comme illustré par lesconcentrations stables de la fraction non liée au cours de la perfusionposto­pératoire. La concentration plasmatique de la fraction non liée estresponsable des effets pharmacodynamiques systémiques et de la toxicité.

La ropivacaïne traverse facilement la barrière placentaire etl’équilibre des concentrations plasmatiques de la fraction non liée serarapidement atteint. La liaison aux protéines plasmatiques est plus faible chezle fœtus que chez la mère, donnant des concentrations plasmatiques totalesplus faibles chez le fœtus que chez la mère.

La ropivacaïne subit une métabolisation importante, principalement parhydroxylation aromatique. Au total, 86 % de la dose sont excrétés dans lesurines après administration intraveineuse dont seulement 1 % sous formeinchangée. Le métabolite principal est la 3-hydroxy-ropivacaïne (environ37 %) qui est excrétée dans les urines, principalement sous forme conjuguée.L’ex­crétion urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, du métaboliteN-désalkylé (PPX) et du métabolite 4-hydroxy-désalkylé représente environ1 à 3 % de la quantité excrétée. La 3-hydroxy-ropivacaïne conjuguée etnon conjuguée présente uniquement des concentrations décelables dans leplasma.

Le profil métabolique est comparable chez les enfants âgés de plusd’un an.

Une altération de la fonction rénale a peu ou pas d’influence sur lapharmacocinétique de la ropivacaïne. La clairance rénale du PPX estcorrélée de façon significative à la clairance de la créatinine. Uneabsence de corrélation entre l’exposition totale, exprimée en ASC, et laclairance de la créatinine indique que la clairance totale du PPX comprend uneélimination non rénale, en plus de l’excrétion rénale. Certains patientsatteints d’insuffisance rénale peuvent présenter une exposition accrue auPPX résultant d’une faible clairance non rénale. En raison de la toxicitéréduite du PPX sur le SNC par rapport à la ropivacaïne, les conséquencescli­niques sont considérées comme négligeables lors d’un traitement à courtterme. Les patients atteints d’insuffisance rénale terminale sous dialysen’ont pas été étudiés.

Il n’existe aucun élément faisant penser à une racémisation in vivo dela ropivacaïne.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la ropivacaïne chez l’enfant de 0 à 12 ans aété déterminée par une analyse PK de population poolée sur des donnéesrecueillies chez 192 enfants. Jusqu’à maturité de la fonction hépatique,la clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne et du métabolite PPX,ainsi que le volume de distribution de la fraction non liée de la ropivacaïnedé­pendent à la fois du poids corporel et de l’âge ; ensuite, ces variablesdépendent principalement du poids corporel. Ceci semble le cas pour la fractionnon liée de la ropivacaïne à l’âge de 3 ans, pour celle du PPX àl’âge d’un an, et pour celle du volume de distribution de la ropivacaïnenon liée à l’âge de 2 ans. Le volume de distribution du PPX non liédépend seulement du poids corporel. Comme le PPX a une demi-vie plus longue etune clairance plus faible, il peut s’accumuler au cours de la perfusionpéri­durale.

La clairance de la ropivacaïne non liée (Clu) chez l’enfant de plus de6 mois a atteint des valeurs dans les limites de celles de l’adulte. Lesvaleurs de la clairance totale de la ropivacaïne (CL) mentionnées dans leTableau 5 sont celles qui ne sont pas influencées par l’élévationpos­topératoire de l’AGP.

Tableau 5 Estimation des paramètres pharmacocinétiques obtenus à partirde l’analyse PK poolée d’une population pédiatrique

a Poids corporel médian en fonction de l’âge selon les données OMS

b Clairance de la ropivacaïne non liée

c Volume de distribution de la ropivacaïne non liée

d Clairance totale de la ropivacaïne

e Demi-vie terminale de la ropivacaïne

f Demi-vie terminale du PPX

La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale non liée(Cumax) après un bloc caudal unique a tendance à être plus élevée chez lesnouveau-nés et le temps pour atteindre la Cumax (tmax) diminue avec l’âge(Tableau 6). La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale nonliée à la fin des 72 heures de la perfusion péridurale continue aux dosesrecommandées montre aussi des taux plus élevés chez les nouveau-néscomparativement aux nourrissons et aux enfants (voir aussi rubrique 4.4).

Tableau 6 Moyenne simulée et limites observées de la Cumax non liéeaprès un bloc caudal unique

a Concentration plasmatique maximale non liée

b Temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale non liée

c Concentration plasmatique maximale non liée observée et normalisée enfonction de la dose

À 6 mois, le point de rupture pour la modification de la vitessed’admi­nistration recommandée en perfusion péridurale continue, la clairancede la ropivacaïne non liée atteignait 34 % et celle du PPX non lié 71 % deleurs valeurs à maturité. L’exposition systémique est plus élevée chez lenouveau-né et aussi légèrement plus élevée chez le nourrisson entre 1 et6 mois, comparativement à l’enfant plus âgé, ce qui est dû àl’immaturité de la fonction hépatique. Cependant, cette augmentation del’exposition systémique est partiellement compensée par une diminution de50 % de la vitesse d’administration recommandée en perfusion continue chezle nourrisson de moins de 6 mois.

Les simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions nonliées de ropivacaïne et de PPX, basées sur les paramètres PK et leurvariance obtenus dans l’analyse de population, montrent que pour un bloccaudal unique, la dose recommandée doit être multipliée par un facteur2,7 dans le groupe le plus jeune et un facteur 7,4 dans le groupe d’âgeentre 1 et 10 ans pour que la limite supérieure prédite de l’intervalle deconfiance à 90 % atteigne le seuil de toxicité systémique. Les facteurs demultiplication correspondants pour la perfusion péridurale sont respectivemen­t1,8 et 3,8.

Les simulations de la somme des concentrations plasmatiques non liées deropivacaïne et de PPX, basées sur les paramètres PK et leur variance obtenusdans l’analyse de population, montrent que pour les nourrissons et enfantsâgés de 1 à 12 ans recevant un bloc nerveux périphérique ilio-inguinalunique de 3 mg/kg, le pic de concentration non liée médian atteint après0,8 h est de 0,0347 mg/l, soit un dixième du seuil de toxicité (0,34 mg/l).La limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % pour laconcentration plasmatique maximale non liée est de 0,074 mg/l, soit uncinquième du seuil de toxicité. De même, pour un bloc périphérique continu(0,6 mg de ropivacaïne/kg pendant 72 h), précédé d’un bloc nerveuxpériphérique unique de 3 mg/kg, le pic de concentration non liée médian estde 0,053 mg/l. La limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 %pour la concentration plasmatique maximale non liée est de 0,088 mg/l, soit unquart du seuil de toxicité.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration unique et répétée,potentiel mutagène, tolérance locale et des fonctions de reproduction, n’ontpas révélé de risque particulier pour l’homme autre que ceux attendus surla base de l’action pharmacodynamique de doses élevées de ropivacaïne (parex. signes sur le SNC, dont convulsions et cardiotoxicité).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (3,6 %) (pour l’ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres produits, àl’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6. Un précipité peutsurvenir dans les solutions alcalines en raison de la faible solubilité de laropivacaïne à pH > 6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Conservation après première ouverture :

La stabilité physico-chimique a été démontrée pour une durée de24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouvertureprévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit êtreutilisé immédiatement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durée et conditions deconservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité del’utilisateur.

Conservation après mélange:

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontréepour une durée de 30 jours à une température comprise entre20 et 30°C.

D’un point de vue microbiologique, les mélanges doivent être utilisésimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les conditions et duréesde conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité del’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une températurecomprise entre 2 et 8°C, sauf en cas de mélange réalisé en conditionsd’asepsie dûment contrôlées et validées

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture/ après mélange, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule en polypropylène en conditionnement stérile.

Taille de conditionnement:

5, 50, 50 (5 × 2 × 5) (conditionnement multiple) ampoules de 10 mL ou20 mL de solution injectable.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. La solutionne doit être utilisée que si elle est limpide exempte de particules et si lecontenant n’est pas endommagé.

Les ampoules ne doivent pas être re-stérilisées à l'autoclave.

La solution injectable en ampoule est compatible d’un point de vuephysico-chimique avec les médicaments et aux doses suivants :

La solution injectable est destinée à un usage unique.

Toute solution non utilisée ou tout déchet doit être jetée en accord avecla règlementation locale.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NORIDEM ENTREPRISES LIMITED

MAKARIOU AND EVAGOROU, 1

MITSI BUILDING 3, OFFICE 115

1065 NICOSIA

CHYPRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 643 7 4 : Ampoule (PP) de 10 mL ; boîte de 5.

· 34009 550 643 8 1 : Ampoule (PP) de 20 mL ; boîte de 5.

· 34009 550 643 9 8 : Ampoule (PP) de 10 mL ; boîte de 50.

· 34009 550 644 0 4 : Ampoule (PP) de 20 mL ; boîte de 50.

· 34009 550 644 1 1 : Ampoule (PP) de 10 mL ; conditionnement multiple de50 (5×2×5).

· 34009 550 644 2 8 : Ampoule (PP) de 20 mL ; conditionnement multiple de50 (5×2×5).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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