ROSUVASTATINE ARROW 5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROSUVASTATINE ARROW 5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rosuvastatine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............5,00 mg

Sous forme de rosuvastatine calcique.

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé de 5 mg contient 22,939 mgde lactose monohydraté, 0,007 mg de rouge allura AC et 0,006 mg de jauneorangé S.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rose, ovale, biconvexe, gravé « J » sur une face et« 53 » sur l’autre face. Les dimensions sont 5,8 mm x 3,8 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans ou plus avechypercholes­térolémies primaires (type IIa incluant leshypercholes­térolémies familiales hétérozygotes) ou dyslipidémies mixtes(type IIb) en complément d'un régime lorsque la réponse au régime et auxautres traitements non pharmacologiques (exercice, perte de poids) n'est passuffisante.

Adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans ou plus avechypercholes­térolémie familiale homozygote, en complément d'un régime etd'autres traitements hypolipidémiants (notamment l'aphérèse des LDL) oulorsque ces traitements ne sont pas appropriés.

Prévention des événements cardiovasculaires majeurs chez les patientsestimés à haut risque de faire un premier événement cardiovasculaire (voirrubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs derisque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant de débuter le traitement, le patient doit suivre un régimehypocho­lestérolémiant adapté qu’il devra continuer pendant toute ladurée du traitement. La posologie sera adaptée selon l’objectifthé­rapeutique et la réponse du patient, en fonction des recommandations envigueur.

ROSUVASTATINE ARROW peut être administré à tout moment de la journée,indépen­damment des repas.

La dose initiale recommandée est de 5 ou 10 mg une fois/jour par voieorale aussi bien chez les patients naïfs que chez les patients précédemmenttraités par un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase. Pour un patientdonné, le choix de la dose initiale devra tenir compte du taux de cholestérol,du risque cardiovasculaire potentiel ainsi que du risque de survenue d’effetsindési­rables (voir ci-dessous). Une augmentation de la posologie à la dosesupérieure peut se faire après 4 semaines si besoin est (voirrubrique 5.1).

Compte-tenu de l’augmentation du nombre d’effets indésirables observésà la dose de 40 mg par rapport aux doses plus faibles (voir rubrique 4.8), unedose maximale de 40 mg (2 fois 20 mg) ne sera envisagée que chez despatients présentant une hypercholesté­rolémie sévère avec un risquecardiovas­culaire élevé (en particulier ceux présentant unehypercholes­térolémie familiale) n’ayant pas atteint l’objectifthé­rapeutique fixé à une dose de 20 mg et qui feront l’objet d’un suivirégulier (voir rubrique 4.4). Il est recommandé que l’avis d’unspécialiste soit pris lors de l’initiation d’une dose à 40 mg.

Dans l’étude de réduction du risque des événements cardiovascula­ires,la dose utilisée était de 20 mg une fois par jour (voir rubrique 5.1).

L’utilisation en pédiatrie doit être exclusivement réservée auxspécialistes.

Enfants et adolescents de 6 à 17 ans (stades < II-V sur l’échellede Tanner)

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote

Chez les enfants et les adolescents ayant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote, la dose d’initiation usuelle est de 5 mgpar jour.

· Chez les enfants âgés de 6 à 9 ans présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, la dose usuelle varie entre5 et 10 mg une fois par jour par voie orale. La sécurité d’emploi etl’efficacité des doses supérieures à 10 mg n’ont pas été étudiéesdans cette population.

· Chez les enfants âgés de 10 à 17 ans présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, la dose usuelle varie entre5 et 20 mg une fois par jour par voie orale. La sécurité d’emploi etl’efficacité des doses supérieures à 20 mg n’ont pas été étudiéesdans cette population.

Les ajustements posologiques doivent être réalisés en fonction de laréponse individuelle et de la tolérance au traitement de la populationpédi­atrique, en tenant compte des recommandations sur les traitementspé­diatriques (voir rubrique 4.4). Les enfants et adolescents doivent suivre unrégime hypocholestéro­lémiant standard avant l’initiation du traitementpar rosuvastatine, le régime devant être poursuivi pendant la période detraitement.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Chez les enfants âgés de 6 à 17 ans présentant unehypercholes­térolémie familiale homozygote, la dose maximale recommandée estde 20 mg une fois par jour. Une dose initiale de 5 à 10 mg une fois par jourest recommandée en fonction de l’âge, du poids et de l’utilisation­précédente d’une statine. Les ajustements posologiques jusqu’à une dosemaximale de 20 mg une fois par jour doivent être réalisés en fonction de laréponse individuelle et de la tolérance au traitement de la populationpédi­atrique, en tenant compte des recommandations sur les traitementspé­diatriques (voir rubrique 4.4). Les enfants et les adolescents doivent suivreun régime hypocholestéro­lémiant standard avant l’initiation du traitementpar la rosuvastatine, ce régime devant être poursuivi pendant toute la duréedu traitement avec la rosuvastatine. L’expérience est limitée pour des dosesautres que 20 mg dans cette population.

La dose de 40 mg ne doit pas être utilisée dans la populationpédi­atrique.

Enfants de moins de 6 ans

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’utilisation chez lesenfants de moins de 6 ans n’ont pas été étudiées. Pour cette raison, larosuvastatine n’est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de6 ans.

Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients > 70 ans(voir rubrique 4.4). Aucun autre ajustement thérapeutique lié à l’âgen’est nécessaire.

En cas d’insuffisance rénale légère à modérée, aucun ajustementposo­logique n’est nécessaire. Une dose initiale de 5 mg est recommandéechez les patients avec une insuffisance rénale modérée (clairance de lacréatinine < 60 ml/min). La dose de 40 mg est également contre-indiquéechez les patients avec une insuffisance rénale modérée. En casd’insuffisance rénale sévère, tous les dosages de la rosuvastatine sontcontre-indiqués (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Chez les patients avec un score de Child-Pugh ≤ 7, aucune augmentation del’exposition systémique à la rosuvastatine n’a été observée. Chez lespatients avec un score de Child-Pugh de 8 ou 9, une augmentation del’exposition systémique à la rosuvastatine a été observée (voir rubrique5.2). Chez ces patients une évaluation de la fonction rénale sera réalisée(voir rubrique 4.4). Chez les patients avec un score de Child-Pugh > 9,aucune donnée n’est disponible. La rosuvastatine est contre-indiquée chezles patients présentant une affection hépatique évolutive (voirrubrique 4.3).

Une augmentation de l’exposition systémique a été observée chez lessujets asiatiques (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Une dose initiale de 5 mgest recommandée chez les patients ayant des origines asiatiques. La dose de40 mg est contre-indiquée chez ces patients.

Certains types spécifiques de polymorphismes génétiques sont connus pourinduire une augmentation de l’exposition à la rosuvastatine (voir rubrique5.2). Chez les patients connus pour présenter ces types spécifiques depolymorphismes, une dose journalière plus faible de rosuvastatine estrecommandée.

La dose initiale recommandée est de 5 mg chez les patients présentant desfacteurs prédisposant de myopathie (voir rubrique 4.4). La dose de 40 mg estcontre-indiquée chez ces patients (voir rubrique 4.3).

La rosuvastatine est un substrat de divers transporteurs protéiques (parexemple OATP1B1 et BCRP). Le risque de myopathie (y compris de rhabdomyolyse)est augmenté lorsque la rosuvastatine est administrée de façon concomitanteavec certains médicaments qui peuvent augmenter sa concentration plasmatique enraison de leurs interactions avec ces transporteurs protéiques (par exemple laciclosporine et certains inhibiteurs de protéases, y compris des associationsde ritonavir avec l’atazanavir, le lopinavir et/ou le tipranavir ; voirrubriques 4.4 et 4.5). Si possible, des alternatives thérapeutiques doiventêtre considérées et, si nécessaire, un arrêt temporaire du traitement parla rosuvastatine doit être envisagé. Dans les situations où laco-administration de ces médicaments avec la rosuvastatine est inévitable, lebénéfice et le risque du traitement associé et les ajustements posologiquesde la rosuvastatine doivent être attentivement pris en considération (voirrubrique 4.5).

4.3. Contre-indications

La rosuvastatine est contre-indiquée :

· chez les patients présentant une hypersensibilité à la rosuvastatine ouà l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· chez les patients présentant une affection hépatique évolutive ycompris élévations inexpliquées et prolongées des transaminases sériques ettoute augmentation des transaminases sériques au-delà de 3 fois la limitesupérieure de la normale (LSN) ;

· chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairancede la créatinine < 30 ml/min) ;

· chez les patients atteints de myopathie ;

· chez les patients recevant un traitement concomitant parsofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir (voir rubrique 4.5) ;

· chez les patients recevant de la ciclosporine de façonconcomitante ;

· au cours de la grossesse, de l’allaitement et chez les femmes en âge deprocréer n'utilisant pas de moyens contraceptifs appropriés.

La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients présentant desfacteurs prédisposant de myopathie/rhab­domyolyse. Ces facteursincluent :

· insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine <60 ml/min) ;

· hypothyroïdie ;

· antécédents personnels ou familiaux de maladies musculairesgé­nétiques ;

· antécédents personnels d'atteinte musculaire avec un autre inhibiteur del'HMG-CoA réductase ou un fibrate ;

· consommation excessive d'alcool ;

· situations favorisant une élévation des taux plasmatiques derosuvastatine ;

· patients asiatiques ;

· association aux fibrates (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une protéinurie, détectée par bandelette urinaire et principalemen­td’origine tubulaire, a été observée chez les patients traités par defortes doses de rosuvastatine, en particulier à la dose de 40 mg. Elle est,dans la plupart des cas, transitoire ou intermittente. Cette protéinurien’ap­paraît pas être un facteur prédictif d’une affection rénale aiguëou évolutive (voir rubrique 4.8). Le taux de notification d’évènementsrénaux sérieux depuis la mise sur le marché est plus élevé à la dose de40 mg. Des tests fonctionnels rénaux devront être envisagés régulièrementau cours du suivi des patients traités par une dose de 40 mg.

Des effets musculaires tels que des myalgies, des myopathies et rarement desrhabdomyolyses ont été observés chez des patients traités par rosuvastatineà toutes les doses, en particulier aux doses > 20 mg.

De très rares cas de rhabdomyolyses ont été rapportés lors del’utilisation d’ézétimibe en association avec les inhibiteurs del’HMG-CoA réductase. Une interaction pharmacodynamique ne peut pas êtreexclue (voir rubrique 4.5) et toute précaution doit être prise lors d’uneutilisation associée.

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le taux denotification de rhabdomyolyses associé à la rosuvastatine depuis la mise surle marché est plus élevé à la dose de 40 mg.

Dosage de la créatine phosphokinase (CPK)

Le dosage des CPK ne doit pas être pratiqué après un effort musculaireintense ou en présence d’une autre cause possible d’élévation des CPK quipourrait fausser l’interprétation des résultats. Si le taux de CPK initialest significativement élevé (> 5 x LSN), le taux devra être recontrôlédans les 5 à 7 jours suivants. Si le taux initial de CPK > 5 x LSN estconfirmé, le traitement ne devra pas être débuté.

Avant le traitement

La rosuvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,sera prescrit avec précaution chez les patients présentant des facteursprédis­posants de myopathie/rhab­domyolyse. Ces facteurs incluent :

· insuffisance rénale ;

· hypothyroïdie ;

· antécédents personnels ou familiaux de maladie musculairegéné­tique ;

· antécédents personnels d’atteinte musculaire avec un autre inhibiteurde l’HMG-CoA réductase ou avec un fibrate ;

· consommation excessive d’alcool ;

· âge > 70 ans ;

· situations favorisant une élévation des taux plasmatiques derosuvastatine (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.2) ;

· association aux fibrates.

Dans ces situations, il est nécessaire de bien évaluer l’intérêt dutraitement et de surveiller le patient au plan clinique. Si le taux initial deCPK est significativement élevé (> 5 x LSN), le traitement ne doit pasêtre débuté.

Pendant le traitement

Il convient de demander au patient de signaler immédiatement toute douleurmusculaire inexpliquée, fatigue musculaire ou crampes, particulièrement sielles sont associées à des malaises ou de la fièvre. Un dosage des CPK doitêtre pratiqué chez ces patients.

Le traitement sera interrompu en cas d’élévation importante des CPK (>5 x LSN) ou en cas de symptomatologie musculaire importante avec gênefonctionnelle quotidienne (même si les CPK sont ≤ 5 x LSN). Si lessymptômes disparaissent et que le taux de CPK revient à la normale, laré-introduction de la rosuvastatine ou d’un autre inhibiteur de l’HMG-CoAréductase, à la dose la plus faible pourra être envisagée sous surveillancecli­nique attentive. En l’absence de signes cliniques, la surveillancesys­tématique des CPK n’est pas nécessaire.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune ontété signalés pendant ou après le traitement par les statines, y compris larosuvastatine. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persiste malgré l’arrêt dutraitement par la statine.

Durant les études cliniques, il n’a pas été mis en évidenced’augmen­tation des effets musculaires chez quelques patients traités parrosuvastatine en association à d’autres traitements. Cependant, uneaugmentation de l’incidence des cas de myosites et de myopathies a étéobservée chez des patients traités par des inhibiteurs de l’HMG-CoAréductase en association avec des fibrates dont le gemfibrozil, laciclosporine, l’acide nicotinique, les antifongiques azolés, les inhibiteursde la protéase et les macrolides. Le gemfibrozil augmente le risque demyopathie quand il est associé à certains inhibiteurs de l’HMG-CoAréductase. L’association de la rosuvastatine et du gemfibrozil n’est doncpas recommandée. Le bénéfice obtenu de l’association de la rosuvastatineavec les fibrates ou la niacine sur les paramètres lipidiques sera évalué enfonction du risque potentiel de telles associations. La dose de 40 mg estcontre-indiquée en cas d’association aux fibrates (voir rubriques4.5 et 4­.8).

La rosuvastatine ne doit pas être co-administré avec des formulationssys­témiques d’acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l’arrêt d’untraitement par l’acide fusidique. Chez les patients pour lesquelsl’uti­lisation de l’acide fusidique par voie systémique est considéréecomme essentiel, le traitement par statine doit être arrêté pendant toute ladurée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyses ontété rapportés (dont certains fatals) chez des patients recevant de l’acidefusidique et des statines en association (voir rubrique 4.5). Il est conseilléaux patients de solliciter immédiatement un avis médical s’ils rencontrentdes symptômes de faiblesse, douleur ou sensibilité musculaire. Le traitementpar statines peut être réintroduit 7 jours après la dernière prised’acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles où la prolongationdu traitement par l’acide fusidique par voie systémique est nécessaire,comme par exemple pour le traitement d’infections sévères, la nécessitéd’une co-administration de la rosuvastatine et de l’acide fusidique doitêtre envisagée uniquement au cas par cas et sous surveillance médicaleétroite.

La rosuvastatine ne doit pas être utilisée en cas de survenue de symptômesgraves, aigus suggérant une myopathie ou prédisposant à l’apparitiond’une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (ex. infectionaiguë sévère, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme,trou­bles métaboliques, électrolytiques ou endocriniens sévères ou épilepsienon contrôlée).

Comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, la rosuvastatine doitêtre utilisée avec précaution chez les patients consommant d’importantes­quantités d’alcool et/ou présentant des antécédents de maladiehépatique.

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant ledébut du traitement et 3 mois après. Une élévation des transaminases­supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale doit conduire àl’arrêt du traitement ou à une diminution de la dose.

Le taux de notification d’évènements hépatiques sérieux (consistantprin­cipalement en une augmentation des transaminases hépatiques) depuis la misesur le marché est plus élevé à la dose de 40 mg.

Chez les patients avec une hypercholesté­rolémie secondaire à unehypothyroïdie ou à un syndrome néphrotique, la pathologie sous-jacente devraêtre traitée avant tout démarrage d’un traitement par rosuvastatine.

Les études de pharmacocinétique montrent une augmentation de l’expositionchez des sujets asiatiques comparativement aux caucasiens (voir rubriques 4.2,4.3 et 5.2).

Une augmentation de l’exposition systémique à la rosuvastatine a étéobservée chez les sujets recevant de façon concomitante de la rosuvastatineavec divers inhibiteurs de protéases en association avec le ritonavir. Il doitêtre pris en considération à la fois le bénéfice hypolipémiant del’utilisation de la rosuvastatine chez les patients atteints du VIH recevantdes inhibiteurs de protéases et l’augmentation potentielle des concentration­splasmatiques de la rosuvastatine, à l’initiation du traitement et par lasuite, lors de l’augmentation de la dose de rosuvastatine chez les patientstraités avec des inhibiteurs de protéases. L’utilisation concomitante aveccertains inhibiteurs de protéases n’est pas recommandée à moins que laposologie de rosuvastatine soit ajustée (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportésavec certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voirrubrique 4.8). Les symptômes peuvent comprendre une dyspnée, une toux nonproductive et une altération de l’état de santé général (fatigue, pertede poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez unpatient, le traitement par statine doit être interrompu.

Certaines données suggèrent que la classe pharmacologique des statinesaugmen­terait la glycémie et que chez certains patients à risque élevé desurvenue d’un diabète, les statines pourraient entraîner une hyperglycémie­nécessitant l’instauration d’un traitement anti-diabétique. Ce risque estnéanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et parconséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt des statines. Les patientsà risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/L, IMC >30 kg/m², triglycérides élevés, hypertension) devront faire l’objetd’une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandation­snationales.

Dans l'étude JUPITER, l'incidence des cas de diabète était de 2,8 % dansle groupe rosuvastatine et de 2,3 % dans le groupe placebo. La majorité despatients présentaient une glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/L.

Des effets indésirables cutanées sévères, y compris un syndrome deStevens-Johnson (SSJ) et un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pouvant engager le pronosticvital ou être fatals, ont été rapportés avec la rosuvastatine. Au moment dela prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômesde réactions cutanées sévères, puis être étroitement surveillés. En casd’apparition de signes et symptômes évocateurs d’une telle réaction, letraitement par ROSUVASTATINE ARROW doit être interrompu immédiatement et untraitement alternatif doit être envisagé.

Si le patient a développé une réaction grave telle qu’un SSJ ou un DRESSlors de l’utilisation de ROSUVASTATINE ARROW, le traitement par ROSUVASTATINEARROW ne doit en aucun cas être réinstauré chez ce patient.

L’évaluation de la croissance (taille), du poids, de l’IMC (indice demasse corporelle), et les caractéristiques secondaires de maturation sexuelleen fonction des stades de Tanner chez les patients pédiatriques de 6 à17 ans traités par de la rosuvastatine sont limitées à une période dedeux ans.

Après deux ans de traitement, aucun effet sur la croissance, le poids etl’IMC ou la maturation sexuelle n’a été détecté (voirrubrique 5.1).

Dans une étude clinique réalisée chez des adolescents et des enfantsrecevant de la rosuvastatine pendant 52 semaines, les élévations de CPK >10 x LSN et les symptômes musculaires suivant un exercice ou une augmentationde l’activité physique ont été observés plus fréquemment que dans lesessais cliniques conduits chez l’adulte (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit en total lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient également des colorants azoïques, rouge allura AC(E129) et jaune orangé S (E110), qui peuvent provoquer des réactionsaller­giques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Inhibiteurs des transporteurs protéiques : la rosuvastatine est un substratpour certains transporteurs protéiques, dont le transporteur hépatocytaired'in­flux OATP1B1 et le transporteur d’efflux BCRP. L’administrati­onconcomitante de rosuvastatine avec des médicaments inhibiteurs de cestransporteurs protéiques peut entraîner une augmentation des concentration­splasmatiques de rosuvastatine et un risque accru de myopathie (voir rubriques4.2, 4.4 et 4.5 Tableau 1).

Ciclosporine : lors de l’administration concomitante de rosuvastatine et deciclosporine, les valeurs de l’ASC de la rosuvastatine sont en moyenne 7 foisplus élevées que celles observées chez le volontaire sain (voir Tableau 1).La rosuvastatine est contre-indiqué chez les patients recevant de laciclosporine de façon concomitante (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de ciclosporine et de rosuvastatine nemodifie pas les concentrations plasmatiques de ciclosporine.

Inhibiteurs de protéases : bien que le mécanisme exact d’interactionn’ait pas été élucidé, une utilisation concomitante d’inhibiteurs deprotéases peut augmenter fortement l’exposition à la rosuvastatine (voirTableau 1). Par exemple, au cours d’une étude de pharmacocinétique conduitechez des volontaires sains, l’administration concomitante de la rosuvastatine10 mg avec une association de deux inhibiteurs de protéases (300 mgd’atazanavir / 100 mg de ritonavir) a entraîné une augmentation de l’ASCet de la Cmax de la rosuvastatine, d’environ 3 et 7 fois respectivement.

L’utilisation concomitante de rosuvastatine et de certaines associationsd’in­hibiteurs de protéases peut être envisagé après un examen attentif desajustements de la posologie de la rosuvastatine basés sur l’augmentatio­nattendue de l’exposition à la rosuvastatine (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5,Tableau 1).

Gemfibrozil et autres hypolipémiants : l’association de la rosuvastatineet du gemfibrozil, augmente la concentration maximale (Cmax) et l’ASC(multipliées par deux) de la rosuvastatine (voir rubrique 4.4).

Sur la base de données d’études d’interactions spécifiques, aucuneinteraction pharmacocinétique significative avec le fénofibrate n’estattendue ; cependant une interaction pharmacodynamique peut survenir. Legemfibrozil, le fénofibrate, les autres fibrates et la niacine (acidenicotinique) à des doses hypolipémiantes (doses ≥ à 1g/jour), administrésen association avec certains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, augmententle risque de myopathie, probablement parce qu’ils sont eux-mêmes àl’origine de myopathie lorsqu’ils sont administrés seuls. La dose de 40 mgest contre-indiquée lors de l’association aux fibrates (voir rubriques4.3 et 4.4). Ces patients doivent aussi débuter leur traitement avec la dosede 5 mg.

Ezétimibe : l’utilisation concomitante de 10mg de rosuvastatine et 10 mgd’ézétimibe entraîne une augmentation de l’ASC de la rosuvastatine de1,2 fois sa valeur chez les patients présentant une hypercholesté­rolémie(Voir Tableau 1). Une interaction pharmacodynamique, au regard des effetsindésirables, entre la rosuvastatine et l’ézétimibe ne peut pas êtreexclue (voir rubrique 4.4).

Antiacides : la prise concomitante de rosuvastatine et une suspensionantiacide contenant un hydroxyde d’aluminium et de magnésium entraîne unediminution de la concentration plasmatique de rosuvastatine d’environ 50 %.Cet effet diminue si l’antiacide est administré 2 heures après larosuvastatine. La signification clinique de cette interaction n’a pas étéétudiée.

Érythromycine : l’utilisation concomitante de rosuvastatine etd’érythromycine entraîne une diminution de 20 % de l’ASC et unediminution de 30 % de la concentration maximale (Cmax) de rosuvastatine. Cetteinteraction peut être due à une augmentation de la motilité intestinaleinduite par l’érythromycine.

Cytochrome P450 : les résultats des études in vitro et in vivo montrent quela rosuvastatine n’est ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes ducytochrome P450. De plus, la rosuvastatine est un substrat mineur pour cesisoenzymes. Par conséquent, aucune interaction résultant du métabolisme viale cytochrome P450 n’est attendue. Aucune interaction cliniquementsig­nificative n’a été observée entre la rosuvastatine et le fluconazole(in­hibiteur du CYP2C9 et CYP3A4) ou le kétoconazole (inhibiteur du CYP2A6 etCYP3A4).

Interactions nécessitant des ajustements de la posologie de rosuvastatine(voir Tableau 1) : lorsqu’il est nécessaire de co-administrer ce médicamentavec d’autres médicaments connus pour augmenter l’exposition à larosuvastatine, la posologie de rosuvastatine doit être ajustée. Commencer avecune dose de 5 mg de rosuvastatine une fois par jour si l’augmentatio­nattendue de l’exposition (ASC) est d’approximativement 2 fois sa valeur ouplus. La dose maximale journalière de rosuvastatine doit être ajustée afinque l’exposition attendue à la rosuvastatine ne soit pas supérieure à celled’une dose journalière de 40 mg sans interaction médicamenteuse, comme parexemple une dose de ROSUVASTATINE ARROW 20 mg avec du gemfibrozil (augmentationde l’exposition de 1,9 fois), et une dose de ROSUVASTATINE ARROW 10 mg avecl’association atazanavir/ri­tonavir (augmentation de l’exposition de3,1 fois).

S’il est observé que le médicament augmente l’ASC de la rosuvastatinede moins de 2 fois, il n’est pas nécessaire de diminuer la dose initialemais il faut être prudent si la dose de rosuvastatine est augmentée au-delàde 20 mg.

Les médicaments/com­binaisons suivants n’ont pas eu d’effetcliniquement significatif sur le ratio de l’ASC de la rosuvastatine lors de laco-administration : Aleglitazar 0,3 mg, 7 jours ; G+Fénofibrate 67 mg3 fois/jour, 7 jours ; Fluconazole 200 mg 1 fois/jour, dose unique,11 jours ; Fosamprénavir 700 mg/Ritonavir 100 mg 2 fois/jour, 8 jours ;Kétoconazole 200 mg 2 fois/jour, 7 jours ; Rifampicine 450 mg 1 fois/jour,dose unique, 7 jours ; Silymarine 140 mg 3 fois/jour, 5 jours.

AntiVitamine K : comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,l’i­nitiation du traitement ou l’augmentation de la posologie derosuvastatine chez les patients traités par AVK (par exemple la warfarine ou unautre anticoagulant coumarinique) peut entraîner une augmentationde l’IN­R.

L’arrêt de la rosuvastatine ou la baisse de sa posologie peut entraînerune diminution de l’INR. Dans ces conditions, une surveillance de l’INR estrecommandée.

Contraception orale/traitement hormonal substitutif (THS) : l’utilisation­concomitante de rosuvastatine et d’une contraception orale entraîne uneaugmentation de l’ASC de l’éthinylestradiol et du norgestrel(res­pectivement de 26% et 34%). Ces augmentations de taux plasmatiques doiventêtre prises en compte lors du choix de la dose du contraceptif oral. Iln’existe pas de données pharmacocinétiques disponibles pour des sujetstraités simultanément par la rosuvastatine et un THS, par conséquent, uneffet similaire ne peut être exclu. Cette association a été cependantlargement utilisée chez des femmes au cours des essais cliniques et a étébien tolérée.

Autres médicaments

Digoxine : sur la base de données d’études d’interactions spécifiques,aucune interaction cliniquement significative avec la digoxine n’estattendue.

Acide fusidique : les interactions entre la rosuvastatine et l’acidefusidique n’ont pas été étudiées.

Le risque de myopathie incluant une rhabdomyolyse peut être augmenté parl’administration concomitante d’acide fusidique par voie systémique avecles statines. Le mécanisme de cette interaction (qu’il soit pharmacodynamiqueou pharmacocinétique, ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyseont été rapportés (dont certains fatals) chez les patients recevant cetteassociation.

Si le traitement par l’acide fusidique par voie systémique estnécessaire, celui par la rosuvastatine doit être arrêté pendant toute ladurée du traitement par l’acide fusidique (voir égalementrubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont été uniquement réalisées chez l’adulte.L’étendue des interactions dans la population pédiatrique n’est pasconnue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La rosuvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse etl’allaitement.

Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraceptiona­déquates.

Le cholestérol et ses dérivés étant essentiels au développement dufœtus, le risque potentiel de l’inhibition de l’HMG-CoA réductase primesur le bénéfice attendu d’un traitement par statine lors d’une grossesse.Les études sur l’animal mettent en évidence une toxicité limitée sur lareproduction (voir rubrique 5.3). En cas de découverte d’une grossessependant le traitement, celui-ci doit être interrompu immédiatement.

Chez le rat, la rosuvastatine est excrétée dans le lait. Dans l’espècehumaine, il n’y a pas de données concernant le passage de la rosuvastatinedans le lait maternel (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n'a été réalisée pour déterminer l'effet de larosuvastatine sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines. Cependant, sur la base des propriétés pharmacodynamiques de larosuvastatine, aucun effet n'est attendu. Lors de la conduite de véhicules oude l’utilisation de machines, la survenue possible de vertiges doit êtreprise en compte.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables observés avec la rosuvastatine sont généralementlégers et transitoires. Dans les essais cliniques contrôlés, moins de 4 %des patients traités par rosuvastatine ont dû arrêter le traitement en raisond’effets indésirables.

Tableau des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables de la rosuvastatine,i­dentifiés au cours des essais cliniques et après commercialisation. Leseffets indésirables listés ci-dessous sont classés en fonction de leurfréquence et de leur classe de système d’organes.

Les fréquences des effets indésirables sont classées selon la conventionsuivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ;fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tableau 2. Effets indésirables identifiés au cours des essais cliniques etaprès commercialisation

1 : la fréquence dépend de la présence ou de l'absence de facteurs derisque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol /L, IMC > 30 kg/m², augmentationdes triglycérides, antécédents d'hypertension).

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, l’incidencedes événements indésirables semble être dose-dépendante.

Effets rénaux : une protéinurie, détectée par bandelette urinaire etprincipalement d’origine tubulaire, a été observée chez des patientstraités par rosuvastatine. Les modifications des protéines urinairesd’absence ou traces à ++ ou plus ont été observées chez moins de 1 % despatients traités par 10 mg et 20 mg, et chez approximativement 3 % despatients traités par 40 mg. Une augmentation mineure des modificationsd’ab­sence ou traces à + a été observée avec la dose de 20 mg. Dans laplupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanément alors quele traitement est poursuivi.

La revue des données issues des essais cliniques et de l’expériencedepuis la mise sur le marché n’a pas identifié de lien de causalité entrela protéinurie et une affection rénale aiguë ou évolutive.

Une hématurie a été observée chez des patients traités par rosuvastatineet les données des essais cliniques montrent que le taux de survenue estfaible.

Effets musculaires : des effets musculaires tels des myalgies, des myopathies(y compris myosites) et rarement des rhabdomyolyses avec ou sans insuffisancerénale aiguë ont été observés chez des patients traités par rosuvastatine,à toutes les doses et en particulier aux doses > 20 mg.

Une augmentation dose-dépendante des CPK a été observée chez des patientsprenant de la rosuvastatine ; la majorité des cas étaient bénins,asympto­matiques et transitoires. Si les taux de CPK sont élevés (> 5 xLSN), le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.4).

Effets hépatiques : comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoAréductase, une augmentation dose-dépendante des transaminases a étérapportée chez un faible nombre de patients traités par rosuvastatine. Lamajorité des cas rapportés était bénins, asymptomatiques ettransitoires.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec quelquesstatines :

· troubles sexuels,

· des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lorsd’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

Le taux de notification de rhabdomyolyses, d’évènements rénaux sérieuxet d’évènements hépatiques sérieux (consistant principalement en uneaugmentation des transaminases hépatiques) depuis la mise sur le marché estplus élevé à la dose de 40 mg.

Des élévations de la créatine kinase > 10 fois la LSN (limitesupérieure de la normale) ainsi que des symptômes musculaires après uneactivité physique augmentée ont été observés plus fréquemment dans uneétude clinique de 52 semaines chez des enfants et des adolescentscom­parativement à des adultes (voir rubrique 4.4). Pour les autres aspects, leprofil de tolérance de la rosuvastatine était similaire chez les enfants etadolescents comparativement à celui des adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage. La prise encharge sera symptomatique ; d'autres mesures supplémentaires peuvent êtrenécessaires si besoin. La fonction hépatique et le taux de CPK doivent êtresurveillés. L'hémodialyse n'est probablement pas utile.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteur de L'HMG-CoA réductase, codeATC : C10AA07

La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l’HMG-CoAréductase, enzyme responsable du contrôle de la transformation de la3-hydroxy-3 méthylglutaryl coenzyme A en mévalonate, précurseur ducholestérol. Le principal site d’action de la rosuvastatine est le foie,organe cible pour la baisse du cholestérol.

La rosuvastatine augmente le nombre des récepteurs des LDL à la surface deshépatocytes, augmentant la captation du LDL cholestérol, et renforçant soncatabolisme et inhibant la synthèse hépatique des VLDL, réduisant ainsi lenombre de particules de VLDL et de LDL.

La rosuvastatine réduit les taux élevés de LDL-cholestérol, decholestérol total et de triglycérides et augmente le taux de HDL-cholestérol.Il réduit également les taux des ApoB, du non HDL-C, du VLDL-C, du VLDL-TG etaugmente le taux d’ApoA-I (voir Tableau 3).

La rosuvastatine réduit également les ratios LDL-C/HDL-C, cholestérolto­tal/HDL-C, non HDL-C/HDL-C et ApoB/ApoA-I.

Tableau 3 : Résultats sur les paramètres lipidiques en fonction de la dosechez les patients avec hypercholesté­rolémie primaire (type IIa et IIb)(variation moyenne ajustée en pourcentage par rapport à la valeurinitiale)

Un effet thérapeutique est obtenu au cours de la première semaine detraitement et 90 % de la réponse maximale sont observés au bout de2 semaines.

La réponse maximale est habituellement atteinte en 4 semaines et semaintient ensuite.

La rosuvastatine est efficace chez les patients adultes présentant unehypercholes­térolémie avec ou sans hypertriglycé­ridémie, quels que soientla particularité ethnique, le sexe ou l'âge, et chez des populationsspé­cifiques telles que les diabétiques et les patients avec unehypercholes­térolémie familiale.

Dans les études poolées de phase III, il a été démontré quel’efficacité de la rosuvastatine a permis à la majorité des patientsprésentant une hypercholesté­rolémie type IIa ou IIb (valeur moyenneinitiale du LDL-C : environ 4,8 mmol/L) d’atteindre les objectifs desrecommandations de la Société Européenne sur l’Athérosclérose (EAS ;1998) ; environ 80 % des patients traités par rosuvastatine 10 mg ont atteintla valeur cible (< 3 mmol/L) de LDL-C.

Dans une grande étude, 435 sujets atteints d'hypercholes­térolémiefami­liale hétérozygote ont reçu 20 mg à 80 mg de rosuvastatine suivant unschéma de titration forcée. Toutes les doses testées ont montré unbénéfice sur les paramètres lipidiques et ont permis d’atteindre lesobjectifs thérapeutiques. Après une titration jusqu’à la dose quotidiennede 40 mg (12 semaines de traitement), le LDL-C a été réduit de 53 %.Trente-trois pourcent (33 %) des patients ont atteint la valeur cible desrecommandations de l’EAS pour le LDL-C (< 3 mmol/L).

Dans un essai en ouvert en titration forcée, 42 patients (incluant8 patients pédiatriques) atteints d'une hypercholesté­rolémie familialehomozygote ont été traités avec des doses de 20 à 40 mg de rosuvastatine.La réduction moyenne du taux de LDL-C sur l’ensemble des patients a été de22 %.

Durant des essais cliniques, sur un nombre limité de patients, uneefficacité supplémentaire de la rosuvastatine a été démontrée sur labaisse des triglycérides en association avec le fénofibrate et surl’augmentation du taux de HDL-C en association avec la niacine (voirrubrique 4.4).

Dans une étude clinique multicentrique, en double aveugle, contrôléeversus placebo (METEOR), 984 patients âgés de 45 à 70 ans présentant unfaible risque coronaire (risque < 10 % à 10 ans selon le score deFramingham), avec des taux moyens de LDL-C de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), maisune athérosclérose infraclinique (déterminée par mesure de l'épaisseurintima-média carotidienne), ont été randomisés pour recevoir soit 40 mg derosuvastatine une fois par jour soit un placebo, sur une durée de 2 ans. Larosuvastatine a réduit significativement l'évolution de l'épaisseur maximaleintima-media carotidienne de –0,0145 mm/an pour les 12 sites carotidiens encomparaison avec le placebo [intervalle de confiance à 95 %: –0,0196, –0,0093 ; p < 0,0001]. La diminution de l'épaisseurintima-media, par rapport à la valeur de base, a été de –0,0014 mm/an(-0,12 % par an (non significatif)) sous rosuvastatine contre une progressionde +0,0131 mm/an (1,12 % par an (p < 0,0001)) avec le placebo. Aucunecorrélation directe entre la diminution de l'épaisseur intima-mediacarotidienne et la réduction du risque d'événements cardiovasculaires n'aencore été démontrée. La population étudiée dans METEOR a un faible risquecoronaire et ne représente pas la population cible de la rosuvastatine 40 mg.La dose de 40 mg ne doit être prescrite qu'aux patients avec unehypercholes­térolémie très sévère avec un risque cardiovasculaire élevé(voir rubrique 4.2).

Dans l’étude sur la « justification de l’utilisation d’une statine enprévention primaire : étude interventionnelle évaluant la rosuvastatine »(JUPITER), l’effet de la rosuvastatine sur la fréquence des événementsmajeurs de la maladie cardiovasculaire athérosclérotique a été évaluéechez 17 802 patients hommes (≥ 50 ans) et femmes (≥ 60 ans).

Les sujets participant à cette étude étaient randomisés soit dans legroupe placebo (n = 8 901) soit dans le groupe rosuvastatine 20 mg une foispar jour (n = 8 901) et ont été suivis pendant une durée moyenne de2 ans.

Le taux de LDL-cholestérol a été réduit de 45 % (p < 0,001) dans legroupe rosuvastatine comparé au groupe placebo.

Dans une analyse réalisée a posteriori dans un sous-groupe de patients àhaut risque présentant à l’inclusion un risque > 20 % selon l’échellede Framingham (1 558 patients), une réduction significative du critèrecombiné : décès d’origine cardiovasculaire, accident vasculaire cérébralet infarctus du myocarde (p = 0,028) dans le groupe rosuvastatine versus placeboa été observée. La réduction du risque absolu du taux d’événements pour1 000 patient-années a été de 8,8. La mortalité totale était inchangéedans ce groupe de patients à haut risque (p = 0,193).

Dans une analyse réalisée a posteriori portant sur un sous-groupe depatients à haut risque (total de 9 302 patients) présentant à l’inclusionun risque ≥ 5 % selon l’échelle de SCORE (extrapolé pour inclure lespatients de plus de 65 ans), une réduction significative (p = 0,0003) ducritère combiné : décès d’origine cardiovasculaire, accident vasculairecérébral et infarctus du myocarde pour le bras rosuvastatine versus placebo aété observée.

La réduction du risque absolu du taux d’événements pour1 000 patient-années était de 5,1. La mortalité totale était inchangéedans ce groupe de patients à haut risque (p = 0,076).

Dans l’étude JUPITER l’arrêt de traitement en raison d’événementsin­désirables a été de 6,6 % pour les sujets traités par rosuvastatine et de6,2 % pour ceux recevant le placebo. Les événements indésirables les plusfréquents entrainant le plus fréquemment l’arrêt de l’étude étaient :les myalgies (rosuvastatine 0,3 %, placebo 0,2 %), douleur abdominale(ro­suvastatine 0,03 %, placebo 0,02 %), et éruption cutanée (rosuvastatine0,02 %, placebo 0,03 %). Les événements indésirables les plus fréquents,avec une fréquence supérieure ou égale au placebo étaient : les infectionsdu tractus urinaires (rosuvastatine 8,7 %, placebo 8,6 %), rhinopharyngi­te(rosuvastati­ne 7,6 %, placebo 7,2 %), douleur lombaire (rosuvastatine 7,6 %,placebo 6,9 %), et myalgie (rosuvastatine 7,6 %, placebo 6,6 %).

Dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôléeversus placebo de 12 semaines (n = 176, 97 garçons et 79 filles), suivied’une période de titration de la dose de rosuvastatine en ouvert pendant40 semaines (n = 173, 96 garçons et 77 filles), les patients âgés de10 à 17 ans (stade II-V sur l’échelle de Tanner, filles 1 an au moinsaprès l’apparition des règles) avec une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote ont reçu soit de la rosuvastatine 5 mg, 10 mg ou 20 mg soitun placebo une fois par jour pendant 12 semaines puis ils ont tous reçu de larosuvastatine une fois par jour pendant 40 semaines.

A l’entrée dans l’étude, approximativement 30 % des patients étaientâgés de 10 à 13 ans et approximativement 17 %, 18 %, 40 % et 25 %étaient respectivement au stade II, III, IV et V sur l’échelle deTanner.

Le LDL-C a été réduit dans le groupe rosuvastatine 5 mg, 10 mg et 20 mgde 38,3 %, 44,6 % et 50 % respectivement comparé à 0,7 % dans le groupeplacebo.

A la fin de la période de 40 semaines de l’étude en ouvertd’ajustement de la dose vers la dose cible avec un dosage maximum de 20 mgune fois par jour, 70 patients sur 173 (40,5 %) ont atteint l’objectif deLDL-C de moins de 2,8 mmol/l.

Après 52 semaines de traitement, aucun effet sur la croissance, le poids,l’IMC ou la maturation sexuelle n’a été détecté (voir rubrique 4.4).Cette étude (n= 176) n’était pas conçue pour la comparaison d’effetsindési­rables rares.

La rosuvastatine a aussi fait l’objet d’une étude de recherche de dosescibles en ouvert pendant 2 ans sur 198 enfants présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote et âgés de 6 à 17 ans(88 garçons et 110 filles, stade < II-V sur l’échelle de Tanner). Ladose d’initiation pour tous les patients était de 5 mg de rosuvastatine unefois par jour. Les patients âgés de 6 à 9 ans (n= 64) pouvaient recevoirjusqu’à 10 mg maximum une fois par jour et les patients âgés de 10 à17 ans (n= 134) pouvaient recevoir jusqu’à 20 mg maximum une foispar jour.

Après 24 mois de traitement avec la rosuvastatine, la réduction enpourcentage de la valeur de référence du LDL-C, calculée par la méthode desmoindres carrés, était de 43 % (valeur de référence : 236 mg/dL, à24 mois : 133 mg/dL). Pour chaque tranche d’âge, les réductions desvaleurs de références du taux de LDL-C, calculées par la méthode desmoindres carrés, étaient respectivement de 43 % (valeur de référence :234 mg/dL, à 24 mois : 124 mg/dL), 45 % (valeur de référence :234 mg/dL, à 24 mois : 124 mg/dL), et 35% (valeur de référence :241 mg/dL, à 24 mois : 153 mg/dL) dans les groupes 6 à < 10 ans,10 à < 14 ans, et 14 à < 18 ans.

La rosuvastatine aux doses de 5 mg, 10 mg et 20 mg a également entraînédes variations statistiquement significatives des valeurs de référence pourles variables lipidiques et lipoprotéiniques secondaires suivantes : HDL-C, CT(Cholestérol Total), non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, CT/HDL-C, TG/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ces variations ont toutes conduit àl’amélioration de la réponse lipidique et ont été maintenues pendant2 ans.

Après 24 mois de traitement, aucun effet sur la croissance, le poids,l’IMC ou la maturation sexuelle n’a été détecté (voirrubrique 4.4).

La rosuvastatine a été étudiée dans une étude multicentriqu­erandomisée, en double aveugle, croisée avec 20 mg une fois par jour versusplacebo chez 14 enfants et adolescents (âgés de 6 à 17 ans) présentantune hypercholesté­rolémie familiale homozygote. L’étude comprenait unephase d’introduction active de 4 semaines de régime pendant laquelle lespatients étaient traités par la rosuvastatine 10 mg, une phase croisée de6 semaines de traitement par la rosuvastatine 20 mg précédée ou suivie parune période de traitement de 6 semaines par placebo, et une phased’entretien de 12 semaines pendant laquelle tous les patients étaienttraités par la rosuvastatine 20 mg. Les patients ayant débuté l’étudesous ezétimibe ou aphérèse ont continué le traitement durant toutel’étude.

Une réduction statistiquement significative (p=0.005) du LDL-C (22,3 %,85,4 mg/dL ou 2,2 mmol/L) a été observée après 6 semaines de traitementpar la rosuvastatine 20 mg versus placebo. Des réductions statistiquemen­tsignificatives du CT (20,1 %, p=0.003), du non HDL-C (22,9 %, p=0.003), et del’ApoB (17,1 %, p=0.024) ont été observées. Des réductions des TG, LDL-C/HDL-C, CT/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, et ApoB/ApoA-1 ont également étéobservées après 6 semaines de traitement par la rosuvastatine 20 mg versusplacebo. La réduction du LDL-C après 6 semaines de traitement par larosuvastatine 20 mg et suivant 6 semaines de traitement par placebo a étémaintenue après 12 semaines de thérapie continue.

Un patient a présenté une réduction supplémentaire du LDL-C (8,0 %), ducholestérol total (6,7 %) et du non HDL-C (7,4 %) suite à 6 semaines detraitement à 40 mg après titration de la dose.

Au cours d’un traitement prolongé en ouvert pour 9 de ces patients sous20 mg de rosuvastatine sur une durée pouvant aller jusqu’à 90 semaines, laréduction du LDL-C a été maintenue entre –12,1 % et – 21,3 %.

Parmi les 7 patients enfants et adolescents évaluables (âgés de 8 à17 ans) issus de l’étude ouverte de titration présentant unehypercholes­térolémie familiale homozygote (voir ci-dessus), le pourcentagede réduction du LDL-C (21,0 %), du CT (19,2 %), et du non-HDL-C (21,0 %)depuis leur valeur de départ après 6 semaines de traitement par larosuvastatine 20 mg était cohérent avec les observations de l’étudesusmen­tionnée chez les enfants et adolescents présentant unehypercholes­térolémie familiale homozygote.

L’Agence Européenne des Médicaments a différé l’obligation desoumettre les résultats des études réalisées avec la rosuvastatine dans tousles sous-ensembles de la population pédiatrique dans le traitement del’hypercholes­térolémie familiale homozygote, de la dyslipidémie (mixte)primaire combinée, et dans la prévention des évènements cardiovascula­ires(voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’utilisation­pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales derosuvastatine sont atteintes en 5 heures environ. La biodisponibilité absolueest approximativement de 20 %.

La rosuvastatine est majoritairement captée par le foie, qui est l'organeprincipal de la synthèse du cholestérol et de la clairance de LDL-C. Le volumede distribution est d’environ 134 litres. Approximativement 90 % derosuvastatine sont liés aux protéines plasmatiques et principalement àl'albumine.

La rosuvastatine subit un métabolisme limité (approximativement 10 %). Lesétudes de métabolisme in vitro utilisant des hépatocytes humains montrent quela rosuvastatine est un substrat mineur des cytochromes P450. Le CYP2C9 est leprincipal isoenzyme impliqué avec, dans une moindre mesure, le 2C19, le 3A4 etle 2D6. Les principaux métabolites identifiés sont les métabolitesN-desméthyl et lactone.

Le métabolite N-desméthyl est approximativement 50 % moins actif que larosuvastatine alors que la lactone est considérée comme cliniquement inactive.La rosuvastatine est responsable de plus de 90 % de l'activité inhibitrice del’HMG-CoA réductase circulante.

Environ 90 % de la dose de rosuvastatine sont excrétés sous formeinchangée dans les selles (fraction absorbée et non absorbée de la substanceactive), le reste étant excrété dans les urines. Approximativement 5 % sontexcrétés sous forme inchangée dans les urines. La ½ vie d'élimination­plasmatique est d’environ 19 heures et n'augmente pas avec les fortes doses.La moyenne géométrique de la clairance plasmatique est approximativement de50 L/heure (coefficient de variation de 21,7 %).

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le passagehépatique implique le transporteur membranaire OATP-C. Ce transporteur joue unrôle important dans l’élimination hépatique de la rosuvastatine.

L’exposition systémique à la rosuvastatine augmente en fonction de ladose. Il n’y a pas de changement des paramètres pharmacocinétiques aprèsune administration quotidienne répétée.

Age et sexe : il n’y a pas d'effet clinique significatif de l’âge ou dusexe sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine chez les adultes.L’expo­sition à la rosuvastatine chez les enfants et les adolescents ayant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote semble être similaire ouinférieure à celle des adultes ayant une dyslipidémie (voir populationpédi­atrique ci-dessous).

Particularités ethniques : les études de pharmacocinétique montrent unemultiplication par 2 environ de l’ASC médiane et de la Cmax chez lesasiatiques (Japonais, Chinois, Philippins, Vietnamiens et Coréens)compa­rativement aux caucasiens. Une augmentation de 1,3 de l’ASC médiane etde la Cmax a été montrée chez les Indiens. Une analyse de pharmacocinétiquede population n’a démontré aucune différence cliniquement significativeentre les populations caucasiennes et noires.

Insuffisance rénale : dans une étude incluant des patients avec différentsdegrés d’insuffisance rénale, une altération légère à modérée de lafonction rénale n’a pas eu d’effet sur les concentrations plasmatiques derosuvastatine ou de N-desméthyl. Cependant une insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine < 30 ml/min) a entraîné une multiplicationpar 3 des concentrations plasmatiques et une multiplication par 9 de laconcentration du métabolite N-desméthyl comparées à celles des volontairessains. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de larosuvastatine chez les sujets hémodialysés étaient approximativement 50 %plus élevées que chez les volontaires sains.

Insuffisance hépatique : dans une étude avec des patients présentantdif­férents degrés d’insuffisance hépatique, il n’a pas été démontréd’augmen­tation des concentrations de rosuvastatine chez les sujets présentantun score de Child-Pugh de 7 ou inférieur. Cependant, chez deux sujetsprésentant des scores de Child-Pugh de 8 et 9, une augmentation del’exposition systémique au moins double de celle des sujets avec des scoresde Child-Pugh inférieurs a été observée. Il n’existe pas de données chezles sujets ayant un score de Child-Pugh supérieur à 9.

Polymorphisme génétique : la configuration des inhibiteurs de l'HMG-CoAréductase, dont la rosuvastatine, implique les transporteurs protéiquesOATP1B1 et BCRP.

Chez les patients présentant un polymorphisme génétique SLCO1B1 (OATP1B1)et/ou ABCG2 (BCRP), il y a un risque d’augmentation de l’exposition à larosuvastatine. Les polymorphismes individuels SLCO1B1 c.521CC et ABCG2 c.421AAsont associés à une exposition à la rosuvastatine (ASC) plus importante, parrapport aux génotypes SLCO1B1 c.521TT et ABCG2 c.421CC. Ce génotypagespé­cifique n’est pas établi dans la pratique clinique ; néanmoins, chez lespatients connus pour présenter ces types de polymorphismes, une dosequotidienne plus faible de rosuvastatine est recommandée.

Population pédiatrique : deux études pharmacocinétiques avec larosuvastatine (prise sous forme de comprimés) conduites chez des patientspédia­triques, présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote, âgés de 10 à 17 ou de 6 à 17 ans (214 patients autotal), ont montré que l’exposition des patients pédiatriques apparaîtcomparable ou inférieure à celle des patients adultes. L’exposition à larosuvastatine était prévisible en ce qui concerne la dose et le temps tout aulong des 2 ans.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques conventionnelles, de pharmacologie de sécurité,de génotoxicité et de carcinogénicité, n'ont pas mis en évidence de risquesparticuliers chez l'homme. Les tests spécifiques pour les effets hERG n'ont pasété évalués. Les effets indésirables non observés dans les étudescliniques, mais vus chez les animaux à des niveaux d'exposition similaires auxexpositions cliniques sont les suivants : dans les études de toxicité à dosesrépétées, des changements histopathologiques au niveau hépatiqueproba­blement dus à l'action pharmacologique de la rosuvastatine ont étéobservés chez la souris, le rat et dans une moindre mesure avec des effets surla vésicule biliaire chez le chien, mais pas chez le singe. En outre, unetoxicité testiculaire a été observée chez le singe, chez le chien à desdoses plus élevées.

Une toxicité de la reproduction a été évidente chez le rat, avec unediminution de la taille et du poids de la portée ainsi que du nombre de jeunessurvivants à des doses materno-toxiques lorsque l'exposition systémique étaitplusieurs fois supérieure aux doses thérapeutiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté, hydrogénophosphate de calcium anhydre, cellulosemicro­cristalline, crospovidone (type B), stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose (15cP) (E464), lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171),laque aluminique de rouge allura AC (E129), jaune orangé S (E110), laquealuminique d’indigotine (E132), triacétine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières detempérature de conservation. A conserver dans l'emballage d'origine à l'abride la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 et 100 comprimés pelliculés sousplaquettes (polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

30, 100, 250 et 500 comprimés pelliculés en flacon (PEHD) avec bouchon enpolypropylène.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 724 7 9 : 30 comprimés pelliculés en flacon (PEHD)

· 34009 300 724 8 6 : 100 comprimés pelliculés en flacon (PEHD)

· 34009 300 724 9 3 : 250 comprimés pelliculés en flacon (PEHD)

· 34009 300 725 1 6 : 500 comprimés pelliculés en flacon (PEHD)

· 34009 300 723 4 9 : 10 comprimés pelliculés sous plaquette(poly­amide/Alumini­um/PVC/ Aluminium)

· 34009 300 723 5 6 : 15 comprimés pelliculés sous plaquette(poly­amide/Alumini­um/PVC/ Aluminium)

· 34009 300 723 6 3 : 20 comprimés pelliculés sous plaquette(poly­amide/Alumini­um/PVC/ Aluminium)

· 34009 300 723 7 0 : 28 comprimés pelliculés sous plaquette(poly­amide/Alumini­um/PVC/ Aluminium)

· 34009 300 723 9 4 : 30 comprimés pelliculés sous plaquette(poly­amide/Alumini­um/PVC/ Aluminium)

· 34009 300 724 0 0 : 50 comprimés pelliculés sous plaquette(poly­amide/Alumini­um/PVC/ Aluminium)

· 34009 300 724 1 7 : 56 comprimés pelliculés sous plaquette(poly­amide/Alumini­um/PVC/ Aluminium)

· 34009 300 724 2 4 : 60 comprimés pelliculés sous plaquette(poly­amide/Alumini­um/PVC/ Aluminium)

· 34009 300 724 3 1 : 90 comprimés pelliculés sous plaquette(poly­amide/Alumini­um/PVC/ Aluminium)

· 34009 300 724 5 5 : 98 comprimés pelliculés sous plaquette(poly­amide/Alumini­um/PVC/ Aluminium)

· 34009 300 724 6 2 : 100 comprimés pelliculés sous plaquette(poly­amide/Alumini­um/PVC/ Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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