FLUVASTATINE EG 20 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUVASTATINE EG 20 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fluvastatine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....20 mg

Equivalant à 21,06 mg de fluvastatine sodique.

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule de taille 3, à tête bleue et corps blanc, sans aucune inscriptionsur l'enveloppe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des adultes présentant une hypercholesté­rolémie primaire ouune dyslipidémie mixte, en complément du régime alimentaire, lorsque laréponse au régime alimentaire et aux autres traitements non pharmacologiqu­es(par exemple, activité physique, perte de poids) est inadéquate.

Prévention secondaire des événements indésirables cardiaques majeurs chezles adultes présentant une pathologie coronaire après une interventionco­ronarienne percutanée (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Avant d’instaurer un traitement par FLUVASTATINE EG, le patient doit suivreun régime hypocholestéro­lémiant standard, qui devra être poursuivi pendantle traitement.

Les posologies initiales et d’entretien doivent être adaptées en fonctiondu taux initial de LDL-C et de l’objectif thérapeutique à atteindre.

Les posologies recommandées varient de 20 à 80 mg/jour. Pour les patientsnécessitant une diminution du LDL-C < 25 %, une dose initiale de 20 mgpeut être utilisée sous forme d’une gélule prise le soir. Pour les patientsnécessitant une diminution du LDL-C ≥ 25 %, la posologie initialerecommandée est de 40 mg sous forme d’une gélule prise le soir. La dosepeut être augmentée à 80 mg par jour, administrée en prise unique (uncomprimé à libération prolongée de fluvastatine à 80 mg) à tout moment dela journée ou en une gélule de 40 mg prise deux fois par jour (une le matinet une le soir).

L’effet hypolipémiant maximum à une dose donnée est observé dans undélai de 4 semaines. Les adaptations posologiques doivent être effectuées àintervalles d'au moins 4 semaines.

Chez les patients présentant une pathologie coronaire et ayant eu uneintervention coronarienne percutanée, la posologie appropriée est de 80 mgpar jour.

FLUVASTATINE EG est efficace en monothérapie. Lorsque FLUVASTATINE EG estassocié à la cholestyramine ou à d'autres résines, il doit être administréau moins 4 heures après la résine pour éviter une interaction significativedue à la fixation du médicament sur la résine. Lorsqu’une administration­concomitante avec un fibrate ou de la niacine est nécessaire, le bénéfice etle risque de ce traitement concomitant doivent être évalués avec soin (voirrubrique 4.5 pour une utilisation avec les fibrates ou la niacine).

Population pédiatrique

Avant d’instaurer un traitement par FLUVASTATINE EG chez les enfants et lesadolescents âgés de 9 ans et plus présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote, les patients doivent suivre un régimehypocho­lestérolémiant standard, et doivent le poursuivre pendant toute ladurée du traitement.

La posologie initiale recommandée est d’une gélule de FLUVASTATINE EG20 mg. Les adaptations posologiques doivent être effectuées à intervalles de6 semaines. Les doses doivent être adaptées en fonction du taux initial deLDL-C et de l’objectif thérapeutique recommandé à atteindre. La posologiemaximale est de 80 mg par jour administrée soit sous forme de gélules deFLUVASTATINE EG 40 mg deux fois par jour soit sous forme d’un comprimé de80 mg une fois par jour.

L’utilisation de la fluvastatine en association avec l’acide nicotinique,la chlolestyramine ou les fibrates chez les enfants et les adolescents n’a pasété étudiée.

La fluvastatine a été étudiée uniquement chez les enfants âgés de9 ans et plus présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote.

La fluvastatine est éliminée par le foie, et moins de 6 % de la doseadministrée sont excrétés dans les urines. La pharmacocinétique de lafluvastatine n’est pas modifiée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale légère à sévère. Aucune adaptation posologique n’estdonc nécessaire chez ces patients, toutefois, en raison de l’expériencelimitée avec des doses supérieures à 40 mg/jour en cas d’altérationsévère de la fonction rénale (ClCr < 0,5 ml/sec ou 30 ml/min), ces dosesdoivent être initiées avec précaution.

La fluvastatine est contre-indiquée chez les patients présentant unepathologie hépatique active ou une élévation persistante et inexpliquée destransaminases sériques (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans cette population.

Les gélules de FLUVASTATINE EG peuvent être prises au cours ou en-dehorsdes repas et doivent être avalées entières avec un verre d'eau.

4.3. Contre-indications

La fluvastatine est contre-indiquée :

· chez les patients ayant une hypersensibilité à la fluvastatine ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· chez les patients présentant une pathologie hépatique active ou uneélévation persistante et inexpliquée des transaminases sériques (voir lesrubriques 4.2, 4.4 et 4.8).

· pendant la grossesse et l'allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Après la commercialisation, des cas d’insuffisance hépatique mortels etnon mortels ont été rapportés avec certaines statines, dont la fluvastatine.Bien qu’il n’ait pas été déterminé de relation de causalité avec letraitement par la fluvastatine, il convient d’avertir les patients de lanécessité de signaler tous symptômes ou signes potentiels d’insuffisance­hépatique (par ex., nausées, vomissements, perte d’appétit, ictère,altération de la fonction cérébrale, tendance à faire facilement desecchymoses ou à avoir des saignements), et d’envisager d’interrompre letraitement.

Comme avec les autres médicaments hypolipémiants, il est recommandéd'ef­fectuer chez tous les patients des explorations fonctionnelles hépatiquesavant l'instauration du traitement, puis 12 semaines après le début dutraitement ou lors d’une augmentation de la posologie, et périodiquement parla suite. Le traitement doit être interrompu en cas d'augmentation persistantede l’aspartate aminotransférase ou de l’alanine aminotransféra­sesupérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale. De très rares casd'hépatites possiblement liées au médicament et réversibles aprèsl’arrêt du traitement ont été observés.

La prudence s'impose lorsque la fluvastatine est administrée à des patientsayant des antécédents de pathologie hépatique ou de forte consommationd'al­cool.

De rares cas de myopathie ont été rapportés avec la fluvastatine De trèsrares cas de myosite et de rhabdomyolyse ont été rapportés. Chez les patientsprésentant des myalgies diffuses inexpliquées, une sensibilité ou unefaiblesse musculaires, et/ou une élévation marquée du taux de créatinekinase (CK), il convient de rechercher une éventuelle myopathie, myosite ourhabdomyolyse. Par conséquent, il doit être recommandé aux patients designaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculairesinex­pliqués, notamment si elles s’accompagnent de malaise ou de fièvre.

De très rares cas d’une myopathie nécrosante à médiation auto-immune(IMNM) ont été rapportés pendant ou après le traitement par certainesstatines. L’IMNM est cliniquement caractérisée par une faiblesse musculaireproximale persistante et une élévation du taux de créatine kinase sérique,qui persiste malgré l’arrêt du traitement par la statine.

Il ne semble actuellement pas nécessaire de surveiller en routine les tauxplasmatiques de CK totale ou d'autres enzymes musculaires chez les patientsasympto­matiques traités par statines. Si le dosage de la CK doit êtreeffectué, il ne doit pas être effectué après un effort physique intense nien présence d'une autre cause possible d'augmentation de la CK car celarendrait l’interprétation des résultats difficile.

Avant le traitement

Comme avec toutes les autres statines, les médecins doivent prescrire lafluvastatine avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risquede rhabdomyolyse et de ses complications. Un dosage de créatine kinase seraeffectué avant l'instauration du traitement par fluvastatine dans les cassuivants :

· Insuffisance rénale ;

· Hypothyroïdie ;

· Antécédents personnels ou familiaux de pathologies musculaireshé­réditaires ;

· Antécédents de toxicité musculaire sous statine ou fibrate ;

· Alcoolisme ;

· Septicémie ;

· Hypotension ;

· Exercice musculaire intense ;

· Intervention chirurgicale majeure ;

· Troubles métaboliques, endocriniens ou des électrolytes sévères ;

· Chez le sujet âgé (> 70 ans), la nécessité de ce dosage doit êtreenvisagée, en fonction de la présence d'autres facteurs de risque derhabdomyolyse.

Dans ces situations, le risque du traitement doit être évalué par rapportà ses bénéfices potentiels et une surveillance clinique est recommandée. Siles taux initiaux de CK sont significativement augmentés (plus de 5 fois laLSN), un deuxième dosage doit être effectué dans les 5 à 7 jours suivantspour confirmer les résultats. Si les taux initiaux de CK restentsignifi­cativement élevés (plus de 5 fois la LSN), le traitement ne doit pasêtre instauré.

Pendant le traitement

En cas d’apparition de symptômes musculaires tels que douleur, faiblesseou crampes chez des patients recevant de la fluvastatine, il convientd'effectuer un dosage des taux de CK. Le traitement doit être arrêté si cestaux sont significativement élevés (plus de 5 fois la LSN).

Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne dans lavie quotidienne, l’interruption du traitement doit être envisagée, même siles taux de CK sont ≤ à 5 fois la LSN.

Si les symptômes disparaissent et que les taux de CK se normalisent, uneréintroduction de la fluvastatine ou d'une autre statine peut être envisagéeà la dose la plus faible et sous surveillance étroite.

Une augmentation du risque de myopathie a été rapportée chez les patientsrecevant des médicaments immunosuppresseurs (y compris la ciclosporine), desfibrates, de l’acide nicotinique ou de l’érythromycine en association avecd’autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Des cas isolés de myopathieont été rapportés après la commercialisation du médicament lors del’administration concomitante de fluvastatine avec de la ciclosporine, et dela fluvastatine avec de la colchicine. La fluvastatine doit être utilisée avecprudence chez les patients recevant ce type de traitement concomitant (voirrubrique 4.5).

La fluvastatine ne doit pas être co-administrée avec l'acide fusidique parvoie systémique ou au cours des 7 jours suivant l’arrêt d’un traitementpar de l’acide fusidique. Chez les patients chez lesquels l'utilisation­d'acide fusidique par voie systémique est considérée comme essentielle, letraitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée dutraitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont des casmortels) chez des patients recevant cette association d’acide fusidique et destatine ont été rapportés (voir rubrique 4.5). Il doit être recommandé aupatient de prendre immédiatement un avis médical s'il éprouve des symptômesde faiblesse, douleur ou sensibilité musculaires.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière dose d'acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, où une prolongation du traitementpar l'acide fusidique par voie systémique est nécessaire, par exemple, pour letraitement d'infections sévères, la co-administration de fluvastatine etd'acide fusidique doit être considérée au cas par cas et sous surveillancemé­dicale attentive.

Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportésavec certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voirrubrique 4.8). Les symptômes peuvent comprendre une dyspnée, une toux nonproductive et une altération de l’état de santé général (fatigue, pertede poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez unpatient, le traitement par statine doit être interrompu.

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et, par conséquent, il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, augmentation du taux des triglycérides,hy­pertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique conformément aux recommandations nationales.

Enfants et adolescents présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote

Chez les patients de moins de 18 ans, l’efficacité et la sécuritéd'emploi n’ont pas été étudiées sur une période supérieure à deux ans.Aucune donnée concernant le développement physique, intellectuel et sexuel encas de traitement au long cours n’est disponible. L’efficacité à longterme du traitement par la fluvastatine pendant l’enfance pour réduire lamorbidité et la mortalité à l’âge adulte n’a pas été établie (voirrubrique 5.1).

La fluvastatine n’a été étudiée que chez des enfants âgés de 9 anset plus présentant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (voirrubrique 5.1 pour des informations détaillées). L’expérience étant trèslimitée chez les enfants prépubères, les risques et bénéfices potentielsdoivent être évalués soigneusement avant l’instauration du traitement.

Aucune donnée concernant l’utilisation de la fluvastatine chez lespatients présentant une pathologie très rare appelée hypercholesté­rolémiefamili­ale homozygote n’est disponible.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Fibrates et niacine

L’administration concomitante de fluvastatine et de bézafibrate, degemfibrozil, de ciprofibrate ou de niacine (acide nicotinique) n’a pasd’effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité de la fluvastatineou sur celle des autres agents hypolipémiants. Cependant, un risque accru demyopathie et/ou de rhabdomyolyse ayant été observé chez les patients recevantdes inhibiteurs de la HMG-CoA réductase en association avec ces molécules, lebénéfice et le risque de ces traitements concomitants doivent êtresoigneusement évalués et ces associations doivent être utilisées uniquementavec prudence (voir rubrique 4.4).

Acide fusidique

Le risque de myopathie incluant la rhabdomyolyse peut être augmenté en casd’administration concomitante d'acide fusidique par voie systémique et destatines. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodynamique oupharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse(dont des cas mortels) ont été rapportés chez des patients recevant cetteassociation.

Si le traitement par l'acide fusidique est nécessaire, le traitement par lafluvastatine doit être arrêté pendant toute la durée du traitement parl’acide fusidique. Voir également rubrique 4.4.

Colchicines

Une myotoxicité, incluant des douleurs et une faiblesse musculaires ainsiqu'une rhabdomyolyse, a été rapportée dans des cas isolés aprèsadministration concomitante de colchicine. Le bénéfice et le risque de cetraitement concomitant doivent être évalués avec soin et cette associationdoit être utilisée uniquement avec prudence (voir rubrique 4.4).

Ciclosporine

Les études réalisées chez des patients ayant bénéficié d’unetransplan­tation rénale indiquent que la biodisponibilité de la fluvastatine(jus­qu’à 40 mg/jour) n’est pas augmentée de façon cliniquementsig­nificative chez les patients sous doses stables de ciclosporine. Lesrésultats d’une autre étude au cours de laquelle les comprimés defluvastatine (80 mg de fluvastatine) ont été administrés à des patientstransplan­tés rénaux traités par la ciclosporine à doses stables ont montréque l’exposition à la fluvastatine (ASC) et la concentration maximale (Cmax)ont doublé par rapport aux données historiques observées chez des sujetssains. Bien que ces élévations des concentrations de fluvastatine ne fussentpas cliniquement significatives, cette association doit être utilisée avecprudence. Le traitement par fluvastatine doit être instauré et maintenu à ladose la plus faible possible en cas d’association avec la ciclosporine.

Fluvastatine (40 mg et 80 mg) administrée de façon concomitante avec laciclosporine n’a aucun effet sur la biodisponibilité de la ciclosporine.

Warfarine et autres dérivés coumariniques

Chez les volontaires sains, l’utilisation de fluvastatine et de warfarine(dose unique) n’a pas fait diminuer les concentrations plasmatiques de lawarfarine ni modifié le temps de prothrombine, par rapport àl’administration de warfarine seule.

Cependant, des cas isolés d’épisodes hémorragiques et/oud’augmentation du temps de prothrombine ont été rapportés très rarementchez des patients sous fluvastatine recevant de façon concomitante de lawarfarine ou d’autres dérivés coumariniques. Il est recommandé desurveiller le temps de prothrombine lors de l’instauration ou de l’arrêt dutraitement par la fluvastatine, ou lors de toute modification de la posologiechez les patients recevant de la warfarine ou d’autres dérivéscoumari­niques.

Rifampicine

L’administration de fluvastatine à des volontaires sains ayant reçupréalablement de la rifampicine a entraîné une diminution d’environ 50 %de la biodisponibilité de la fluvastatine. Même si on ne dispose actuellementd’au­cune donnée clinique indiquant une diminution de l’efficacitéhy­polipémiante de la fluvastatine, une adaptation posologique de lafluvastatine peut être nécessaire chez les patients devant recevoir untraitement au long cours par la rifampicine (par exemple pour traiter unetuberculose), pour assurer une réduction satisfaisante de la lipémie.

Antidiabétiques oraux

Chez les patients recevant des sulfamides hypoglycémiants par voie orale(glibenclamide [glyburide], tolbutamide) pour le traitement d’un diabète noninsulinodé­pendant (type 2) (DNID), l’ajout de fluvastatine n’entraîne pasde modifications cliniquement significatives du contrôle glycémique. Chez lespatients diabétiques de type 2 traités par le glibenclamide (n = 32),l’adminis­tration de fluvastatine (40 mg deux fois par jour pendant 14 jours)a augmenté les valeurs moyennes de la Cmax, de l’ASC et du t1/2 duglibenclamide d’environ 50 %, 69 % et 121 %, respectivement. Leglibenclamide (5 à 20 mg par jour) a augmenté la Cmax et l’ASC moyennes dela fluvastatine de 44 % et 51 % respectivement. Il n’a pas été observédans cette étude de modification des taux de glucose, d’insuline et depeptide C. Cependant, les patients recevant un traitement concomitant par leglibenclamide (glyburide) et la fluvastatine doivent continuer à êtresurveillés de façon appropriée si la posologie de la fluvastatine estaugmentée à 80 mg par jour.

Chélateurs des acides biliaires

La fluvastatine doit être administrée au moins 4 heures après la résine(par exemple, cholestyramine) pour éviter toute interaction significative dueà la fixation du médicament sur la résine.

Fluconazole

L’administration de fluvastatine à des volontaires sains prétraités pardu fluconazole (un inhibiteur du CYP 2C9) a augmenté l’exposition et laconcentration maximale de la fluvastatine d’environ 84 % et 44 %. Bienqu’aucun signe clinique de modification du profil de tolérance de lafluvastatine chez les patients prétraités par le fluconazole pendant 4 joursn’ait été mis en évidence, la prudence est requise en cas d'administrati­onconcomitante de fluvastatine avec le fluconazole.

Antagonistes des récepteurs histaminiques H2 et inhibiteurs de la pompe àprotons

L’administration concomitante de fluvastatine avec la cimétidine, laranitidine ou l’oméprazole augmente la biodisponibilité de la fluvastatinesans avoir toutefois de répercussion clinique.

Phénytoïne

L’importance des modifications pharmacocinétiques de la phénytoïne lorsde l’administration concomitante avec la fluvastatine est relativement faibleet non cliniquement significative. Par conséquent, une surveillance régulièredes taux plasmatiques de phénytoïne est suffisante lors de l’administrati­onconcomitante avec la fluvastatine.

Médicaments cardiovasculaires

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative ne seproduit en cas d’administration concomitante de la fluvastatine avec lepropranolol, la digoxine, le losartan, le clopidogrel ou l’amlodipine. Selonles données pharmacocinétiques, aucune surveillance ni adaptation posologiquen’est nécessaire en cas d’administration concomitante de la fluvastatineavec ces médicaments.

Itraconazole et érythromycine

L’administration concomitante de fluvastatine et d’inhibiteurs puissantsdu cytochrome P450 (CYP) 3A4, tels que l’itraconazole et l’érythromycine, ades effets minimes sur la biodisponibilité de la fluvastatine. Etant donnél’implication minime de cette enzyme dans le métabolisme de la fluvastatine,il semble peu probable que d’autres inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple,kétoco­nazole, ciclosporine) modifient la biodisponibilité de lafluvastatine.

Jus de pamplemousse

Etant donné l’absence d’interaction de la fluvastatine avec d’autressubstrats du CYP3A4, une interaction entre la fluvastatine et le jus depamplemousse n’est pas attendue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraceptionef­ficace.

Si une patiente débute une grossesse pendant le traitement par lafluvastatine, le traitement doit être interrompu.

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de lafluvastatine pendant la grossesse.

Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase diminuant la synthèse ducholestérol et possiblement d’autres substances biologiquement activesdérivées du cholestérol, leur administration chez la femme enceinte peutavoir des effets délétères sur le fœtus. Par conséquent, la fluvastatineest contre-indiquée en cas de grossesse (voir rubrique 4.3).

Selon des données non cliniques, l’excrétion de la fluvastatine dans lelait maternel est possible. Les données sur les effets de la fluvastatine chezles nouveau-nés et les nourrissons sont insuffisantes.

La fluvastatine est contre-indiquée chez la femme qui allaite (voirrubrique 4.3).

Lors des études réalisées chez l’animal, il n’a pas été observéd’effets sur la fertilité des mâles ou des femelles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des troublesgastro-intestinaux légers, des insomnies et des céphalées.

Les effets indésirables (tableau 1) sont répertoriés par classe desystèmes d’organes MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d’organes, leseffets indésirables sont classés par fréquence, les plus fréquentsappa­raissant en premier. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. En outre, lacatégorie de fréquence correspondante, selon la convention suivante (CIOMSIII) est également fournie pour chaque effet indésirable : très fréquent(≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000,< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Très rare : thrombopénie.

Rare : réactions d’hypersensibilité (éruption cutanée, urticaire).

Très rare : réaction anaphylactique.

Fréquent : insomnie.

Fréquent : céphalées.

Très rare : paresthésies, dysesthésies, hypoesthésies, connues égalementpour être associées aux troubles hyperlipidémiques sous-jacents.

Très rare : vascularite.

Fréquence indéterminée : pneumopathie interstitielle.

Fréquent : nausées, douleur abdominale, dyspepsie.

Très rare : pancréatite.

Très rare : hépatite.

Très rare : Angio-œdème, œdème du visage et autres réactions cutanées(par exemple, eczéma, dermatite, exanthème bulleux).

Rare : myalgie, faiblesse musculaire, myopathie.

Très rare : rhabdomyolyse, réactions de type lupus érythémateux,my­osite.

Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune(voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : dysfonctionnement érectile.

Fréquent : augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase,au­gmentation du taux sanguin de transaminases.

* Sur la base de l’expérience accumulée après la commercialisation de lafluvastatine (cas spontanément rapportés et cas signalés dans lespublications). Étant donné que ces effets ont été rapportés volontairementà partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas possibled’estimer de façon fiable leur fréquence, c’est pourquoi celle-ci estqualifiée d’indéterminée.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· troubles du sommeil, y compris insomnies et cauchemars ;

· perte de mémoire ;

· troubles sexuels ;

· dépression ;

· diabète sucré : la fréquence dépend de la présence ou non de facteursde risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, augmentationdu taux des triglycérides, antécédents d’hypertension artérielle) ;

· tendinopathie, parfois compliquée d'une rupture.

Enfants et adolescents présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote

Le profil de sécurité d'emploi de la fluvastatine évalué dans deuxétudes cliniques non comparatives en ouvert conduites chez 114 enfants etadolescents âgés de 9 à 17 ans et présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote est comparable à celui observé chez les adultes.Aucun effet n’a été observé sur la croissance et le développement sexueldans les deux études cliniques. Toutefois, la capacité des études àdétecter un éventuel effet du traitement sur ces paramètres étaitfaible.

Des anomalies biochimiques de la fonction hépatique ont été associées auxinhibiteurs de la HMG-CoA réductase et à d’autres médicamentshy­polipémiants. Selon les analyses poolées des études cliniques contrôlées,des élévations confirmées de l’alanine aminotransférase ou del’aspartate aminotransférase supérieures à 3 fois la limite supérieure dela normale ont été observées chez 0,2 % des patients sous gélules defluvastatine 20 mg/jour, 1,5 % à 1,8 % des patients sous gélules defluvastatine 40 mg/jour, 1,9 % des patients sous comprimés de fluvastatine80 mg/jour et 2,7 % à 4,9 % des patients sous gélules de fluvastatine40 mg deux fois par jour. Ces anomalies biochimiques ont été asymptomatiqueschez la majorité des patients. Des élévations marquées du taux de CKsupérieures à 5 fois la LSN ont été observées chez un très petit nombrede patients (0,3 à 1,0 %).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les données concernant un surdosage de fluvastatine sont limitées à cejour. Il n’existe pas de traitement spécifique d’un surdosage defluvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et desmesures appropriées doivent être mises en place si nécessaire. Lesparamètres hépatiques et les taux sériques de CK doivent êtresurveillés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, codeATC : C10AA04.

La fluvastatine, molécule de synthèse possédant des propriétéshypocho­lestérolémian­tes, est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoAréductase, enzyme responsable de la conversion de la HMG-CoA en mévalonate, unprécurseur des stérols, incluant le cholestérol. La fluvastatine exerce sonprincipal effet au niveau du foie et constitue principalement un racémique dedeux érythro-énantiomères dont l’un est responsable de l’activitéphar­macologique. L’inhibition de la biosynthèse du cholestérol diminue letaux de cholestérol dans les cellules hépatiques, ce qui stimule la synthèsede récepteurs des LDL et augmente ainsi la captation de particules de LDL. Lerésultat final de ces mécanismes est une diminution du taux plasmatique ducholestérol.

La fluvastatine induit une réduction du cholestérol total, du LDL-C, del'Apo B et des triglycérides, ainsi qu’une augmentation du HDL-C chez lespatients présentant une hypercholesté­rolémie et unedyslipidémi­e mixte.

Dans 12 études contrôlées contre placebo conduites chez des patientsprésentant une hyperlipoproté­inémie de type IIa ou IIb, la fluvastatine aété administrée en monothérapie chez 1 621 patients à la posologiequoti­dienne de 20 mg, 40 mg et 80 mg (40 mg deux fois par jour) pendant aumoins 6 semaines. L’analyse à la semaine 24 a montré que des dosesquotidiennes de 20 mg, 40 mg et 80 mg induisaient de façon dose-dépendantedes réductions du cholestérol total, du LDL-C, de l’Apo B et destriglycérides ainsi qu’une augmentation du HDL-C (voir tableau 2).

Les comprimés de fluvastatine de 80 mg ont été administrés à plus de800 patients dans trois études pivots d’une durée de 24 semaines soustraitement actif et ont été comparés à la fluvastatine 40 mg une fois oudeux fois par jour. Administrée en une dose quotidienne unique de 80 mg, lafluvastatine a réduit significativement les taux de cholestérol total, deLDL-C, de triglycérides (TG) et d’Apo B (voir tableau 2).

La réponse thérapeutique est observée dans les deux semaines suivant ledébut du traitement et la réponse maximale est atteinte dans les quatresemaines. La diminution médiane du LDL-C a été de 38 % après 4 semaines detraitement et de 35 % à la semaine 24 (fin de l’étude). Des augmentationssig­nificatives du HDL-C ont également été observées.

Tableau 2

Modifications médianes en pourcentage des paramètres lipidiques à lasemaine 24 par rapport aux valeurs initiales

Etudes contrôlées contre placebo (fluvastatine en gélules) et contrecomparateur actif (fluvastatine en comprimés à libération prolongée)

1 Données concernant les gélules de fluvastatine issues de 12 étudescliniques contrôlées versus placebo.

2 Données concernant les comprimés à libération prolongée de 80 mg defluvastatine issues de trois études contrôlées d’une durée de24 semaines.

Dans l’étude Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS),l’effet de la fluvastatine sur l’athérosclérose coronarienne a étéévalué par angiographie coronaire quantitative chez des hommes et femmes(âgés de 35 à 75 ans) présentant une pathologie coronaire et ayant un tauxinitial de LDL-C de 3,0 à 4,9 mmol/l (115 à 190 mg/dl). Dans cette étudeclinique randomisée en double aveugle, 429 patients ont reçu la fluvastatineà raison de 40 mg par jour ou le placebo. Les angiographies coronairesquan­titatives ont été évaluées au début de l’étude et après 2,5 ans detraitement et elles étaient évaluables chez 340 patients sur 429. Letraitement par la fluvastatine a ralenti la progression des lésionsd’athé­rosclérose coronarienne de 0,072 mm (intervalles de confiance à95 % pour la différence entre les traitements : –0,1222 mmà –0,022 mm) pendant 2,5 ans, comme cela a été mesuré par lamodification du diamètre luminal minimal (fluvastatine –0,028 mm versusplacebo –0,100 mm). Aucune corrélation directe entre les résultatsangi­ographiques et le risque d’évènements cardiovasculaires n’a étédémontrée.

Dans l’étude Lescol Intervention Prevention Study (LIPS), l’effet de lafluvastatine sur les événements indésirables cardiaques majeurs (EICM,c'est-à-dire décès d’origine cardiaque, infarctus du myocarde non fatal etrevascularisation coronaire) a été évalué chez des patients présentant unemaladie coronaire et qui avaient eu dans un premier temps une interventionco­ronarienne percutanée réussie. L’étude incluait des hommes et femmes(âgés de 18 à 80 ans) ayant un taux initial de cholestérol total comprisentre 3,5 et 7,0 mmol/ (135 à 270 mg/dl).

Dans cette étude randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo,la fluvastatine (n = 844) administrée à raison de 80 mg par jour pendant4 ans, a réduit significativement le risque de premier événementindé­sirable cardiaque majeur de 22 % (p = 0,013) par rapport au placebo (n =833). Le critère primaire d’évaluation de survenue des événementsindé­sirables cardiaques majeurs a été retrouvé chez 21,4 % des patientstraités par la fluvastatine versus 26,7 % des patients traités par placebo(différence de risque absolu : 5,2 % ; IC à 95 % : 1,1 à 9,3). Ces effetsbénéfiques ont été particulièrement notables chez les patients diabétiqueset chez les patients présentant une atteinte plurivasculaire.

Enfants et adolescents présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote

La sécurité et l’efficacité des gélules/comprimés à libérationprolongée de fluvastatine chez les enfants et adolescents âgés de 9 à16 ans présentant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote ontété évaluées dans deux études cliniques en ouvert non contrôlées d’unedurée de 2 ans. Au total, 114 patients (66 garçons et 48 filles) ont ététraités par la fluvastatine, administrée sous forme de gélules defluvastatine (20 mg par jour à 40 mg deux fois par jour) ou de comprimé àlibération prolongée de fluvastatine 80 mg, une fois par jour, selon unschéma d’adaptation posologique basé sur la baisse de LDL-C.

La première étude a été menée chez 29 garçons prépubères âgés de9 à 12 ans qui avaient un taux de LDL-C supérieur au 90ème percentile pourl’âge, et dont un parent était atteint d’hypercholes­térolémie primaireet qui avaient des antécédents familiaux de cardiopathie ischémiquepré­maturée ou de xanthomes tendineux. Le taux initial moyen de LDL-C était de226 mg/dl, soit 5,8 mmol/l (intervalle : 137–354 mg/dl, soit3,6–9,2 mmol/l). Chez tous les patients, le traitement a été instauré avecdes gélules de Fluvastatine à raison de 20 mg par jour, avec des adaptationsde la posologie toutes les 6 semaines jusqu’à la dose de 40 mg par jourpuis 80 mg par jour (40 mg deux fois par jour) pour atteindre un taux cible deLDL-C de 96,7 à 123,7 mg/dl (2,5 mmol/l à 3,2 mmol/l).

La seconde étude a été menée chez 85 garçons et filles âgés de 10 à16 ans, qui avaient un taux de LDL-C > 190 mg/dl (soit 4,9 mmol/l) ou untaux de LDL-C > 160 mg/dl (soit 4,1 mmol/l) et un ou plusieurs facteurs derisque de maladie coronarienne, ou un taux de LDL-C > 160 mg/dl (soit4,1 mmol/l) et un défaut du récepteur LDL confirmé. Le taux initial moyen deLDL-C était de 225 mg/dl, soit 5,8 mmol/l (intervalle : 148–343 mg/dl, soit3,8–8,9 mmol/l). Tous les patients ont débuté le traitement avec desgélules de fluvastatine 20 mg par jour, avec des adaptations de la posologietoutes les 6 semaines jusqu’à la dose de 40 mg par jour puis 80 mg parjour (fluvastatine 80 mg en comprimé à libération prolongée) pour atteindreun taux cible de LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l). 70 patients étaient enpériode pubertaire ou pubères (n = 69 patients évalués pourl’efficacité).

Dans la première étude (chez des garçons prépubères), la fluvastatinead­ministrée à raison de 20 mg à 80 mg par jour a induit des réductions destaux plasmatiques de cholestérol total et de LDL-C de respectivement 21 % et27 %. Le taux moyen de LDL-C atteint a été de 161 mg/dl, soit 4,2 mmol/l(in­tervalle : 74–336 mg/dl, soit 1,9–8,7 mmol/l). Dans la seconde étude(chez des garçons et filles en période pubertaire ou pubères), des dosesquotidiennes de 20 mg à 80 mg de fluvastatine ont induit des réductions destaux plasmatiques de C-total et de LDL-C de respectivement 22 % et 28 %. Letaux moyen de LDL-C atteint a été de 159 mg/dl, soit 4,1 mmol/l (intervalle: 90–295 mg/dl, soit 2,3–7,6 mmol/l).

Chez la majorité des patients des deux études (83 % dans la premièreétude et 89 % dans la seconde), la posologie a été augmentée à la dosequotidienne maximale de 80 mg. A la fin de l’étude, 26 % à 30 % despatients des deux études avaient atteint le taux cible de LDL-C < 130 mg/dl(3,4 m­mol/l).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale d’une solution chez des volontaires à jeun, lafluvastatine est absorbée rapidement et complètement (98 %). Aprèsadministration orale des comprimés à libération prolongée de 80 mg defluvastatine, la vitesse d’absorption de la fluvastatine est ralentied’environ 60 % par rapport aux gélules tandis que le temps de séjour moyenest augmenté d’environ 4 heures. Son absorption est moindre si les sujets nesont pas à jeun.

La fluvastatine agit principalement sur le foie qui est également le siteprincipal de son métabolisme. La biodisponibilité absolue évaluée à partirdes concentrations sanguines systémiques est de 24 %. Le volume apparent dedistribution (Vz/f) est de 330 litres. Plus de 98 % de la fluvastatinepré­sente dans la circulation systémique sont liés aux protéinesplas­matiques, et cette liaison n’est pas affectée par la concentration de lafluvastatine ou par la warfarine, l’acide salicylique ou le glyburide.

La fluvastatine est métabolisée principalement par le foie. Les principauxcomposés présents dans le sang sont la fluvastatine et un métabolitephar­macologiquement inactif, l'acide N-désisopropyl-propionique. Lesmétabolites hydroxylés ont une activité pharmacologique mais ne sont pasretrouvés dans le sang. La biotransformation de la fluvastatine utiliseplusieurs voies différentes du cytochrome P450 (CYP450) et le métabolisme dela fluvastatine est donc relativement insensible à l’inhibition duCYP450.

La fluvastatine n’a inhibé que le métabolisme des composés métaboliséspar le CYP2C9. Malgré l’interaction compétitive potentielle entre lafluvastatine et les composés constituants des substrats du CYP2C9 tels que lediclofénac, la phénytoïne, le tolbutamide et la warfarine, les donnéescliniques indiquent que cette interaction est improbable.

Après l’administration de 3H-fluvastatine à des volontaires sains,l’excrétion de la radioactivité est d’environ 6 % dans les urines et de93 % dans les fèces, et la fluvastatine représente moins de 2 % de laradioactivité totale excrétée. Chez l’homme, la clairance plasmatique de lafluvastatine est de 1,8 ± 0,8 l/min. Les concentrations plasmatiques àl’état d’équilibre ne montrent pas d’accumulation de la fluvastatineaprès l'administration d'une dose de 80 mg par jour. Après administrationorale de 40 mg de fluvastatine, la demi-vie d’élimination terminale de lafluvastatine est de 2,3 ± 0,9 heures.

Les concentrations plasmatiques de la fluvastatine ne varient pas en fonctionde l’âge ou du sexe dans la population générale. Une augmentation de laréponse au traitement a toutefois été observée chez la femme et le sujetâgé. La fluvastatine étant éliminée essentiellement par voie biliaire etétant susceptible de subir un métabolisme pré-systémique significatif, ilexiste un risque d’accumulation du médicament chez les patients présentantune insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez l’enfant.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études conventionnelles, y compris les études de pharmacologie desécurité, de génotoxicité, de toxicologie en administration répétée, decancérogénèse, et de toxicité sur les fonctions de reproduction n’ont pasmontré d’autres risques pour les patients que ceux attendus du fait dumécanisme d’action pharmacologique. Diverses modifications communes auxinhibiteurs de la HMG-CoA réductase ont été observées dans les études detoxicologie. Selon les observations cliniques, les contrôles de la fonctionhépatique sont déjà recommandés (voir rubrique 4.4). Toute autre toxicitéobservée chez l’animal était soit non pertinente pour une utilisation chezl’Homme, soit était survenue à des niveaux d’exposition largementsupérieurs à l’exposition maximale observée chez l’Homme, et avait peu designification clinique. Malgré les considérations théoriques concernant lerôle du cholestérol dans le développement embryonnaire, les études chezl’animal n’ont pas révélé de potentiel embryotoxique et tératogène dela fluvastatine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, talc,laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule :

Gélatine, dioxyde de titane (E171), bleu brillant FCT (E133).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquette (Aluminium/Alu­minium) : 2 ans.

Flacon PEHD : 2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 50, 56, 90, 100 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

30, 50, 100 (2 × 50) gélules en flacon(s).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

« LE QUINTET » – BATIMENT A

12, RUE DANJOU

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 392 321 9 5: 14 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 392 322 5 6: 28 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 392 323 1 7: 30 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 392 324 8 5: 50 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 392 325 4 6: 56 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 392 326 0 7: 90 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 392 327 7 5: 100 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 392 328 3 6: 30 gélules en flacon(s) (PEHD) avec fermeture desécurité enfant.

· 34009 392 330 8 6: 50 gélules en flacon(s) (PEHD) avec fermeture desécurité enfant.

· 34009 392 331 4 7: 100 gélules en 2 flacons de 50 gélules (PEHD)avec fermeture de sécurité enfant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page