ROSUVASTATINE BIOGARAN 5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROSUVASTATINE BIOGARAN 5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rosuvastatine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............5,00 mg

Sous forme de sel de zinc de rosuvastatine

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé blanc à blanc cassé, rond légèrement biconvexe, gravé « E »sur une face et « 591 » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans ou plus avechypercholes­térolémies pures (type lla incluant les hypercholesté­rolémiesfamili­ales hétérozygotes) ou dyslipidémies mixtes (type llb) en complémentd'un régime lorsque la réponse au régime et aux autres traitements nonpharmacologiques (exercice, perte de poids) n'est pas suffisante.

Adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans ou plus avechypercholes­térolémie familiale homozygote, en complément d'un régime etd'autres traitements hypolipidémiants (notamment l'aphérèse des LDL) oulorsque ces traitements ne sont pas appropriés.

Prévention des événements cardiovasculaires majeurs chez les patientsestimés à haut risque de faire un premier événement cardiovasculaire (voirrubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs derisque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant de débuter le traitement, le patient doit suivre un régimehypocho­lestérolémiant adapté qu'il devra continuer pendant toute la duréedu traitement.

La posologie sera adaptée selon l'objectif thérapeutique et la réponse dupatient, en fonction des recommandations en vigueur.

ROSUVASTATINE BIOGARAN peut être administré à tout moment de la journée,indépen­damment des repas.

La dose initiale recommandée est de 5 ou 10 mg une fois/jour par voieorale aussi bien chez les patients naïfs que chez les patients précédemmenttraités par un autre inhibiteur de l'HMG‑CoA Réductase. Pour un patientdonné, le choix de la dose initiale devra tenir compte du taux de LDL‑C, durisque cardiovasculaire potentiel ainsi que du risque de survenue d'effetsindési­rables.

Une augmentation de la posologie à la dose supérieure peut se faire après4 semaines si besoin est (voir rubrique 5.1).

Compte-tenu de l'augmentation du nombre d'effets indésirables observés àla dose de 40 mg par rapport aux doses plus faibles (voir rubrique 4.8), unedose maximale de 40 mg (2 fois 20 mg) ne sera envisagée que chez despatients présentant une hypercholesté­rolémie sévère avec un risquecardiovas­culaire élevé (en particulier ceux présentant unehypercholes­térolémie familiale) n'ayant pas atteint l'objectifthé­rapeutique fixé à une dose de 20 mg/jour et qui feront l'objet d'un suivirégulier (voir rubrique 4.4). Il est recommandé que l'avis d'un spécialistesoit pris lors de l'initiation d'une dose à 40 mg.

Dans l'étude de réduction du risque des événements cardiovasculaires, ladose utilisée était de 20 mg une fois par jour (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

L'utilisation en pédiatrie doit être exclusivement réservée auxspécialistes.

Enfants et adolescents de 6 à 17 ans (stades II-V sur l'échelle deTanner).

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote

Chez les enfants et les adolescents ayant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote, la dose d'initiation usuelle est de 5 mgpar jour.

· Chez les enfants âgés de 6 à 9 ans présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, la dose usuelle varie entre5 et 10 mg une fois par jour par voie orale. La sécurité d'emploi etl'efficacité des doses supérieures à 10 mg n'ont pas été étudiées danscette population ;

· chez les enfants âgés de 10 à 17 ans présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, la dose usuelle moyenne varieentre 5 et 20 mg une fois par jour par voie orale. La sécurité d'emploi etl'efficacité des doses supérieures à 20 mg n'ont pas été étudiées danscette population.

Les ajustements posologiques doivent être réalisés en fonction de laréponse individuelle et de la tolérance au traitement de la populationpédi­atrique, en tenant compte des recommandations sur les traitementspé­diatriques (voir rubrique 4.4). Les enfants et adolescents doivent suivre unrégime hypocholestéro­lémiant standard avant l'initiation du traitement parrosuvastatine, le régime devant être poursuivi pendant la période detraitement.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Chez les enfants âgés de 6 à 17 ans présentant unehypercholes­térolémie familiale homozygote, la dose maximale recommandée estde 20 mg une fois par jour.

Une dose initiale de 5 à 10 mg administrée une fois par jour estrecommandée en fonction de l’âge, du poids et de l’utilisation­précédente d’une statine. Les ajustements posologiques jusqu’à une dosemaximale de 20 mg une fois par jour doivent être réalisés en fonction de laréponse individuelle et de la tolérance au traitement de la populationpédi­atrique en tenant compte des recommandations sur les traitementspé­diatriques (voir rubrique 4.4). Les enfants et adolescents doivent suivre unrégime hypocholestéro­lémiant standard avant l’initiation du traitementpar rosuvastatine, le régime devant être poursuivi pendant la période detraitement.

L’expérience est limitée pour des doses autres que 20 mg dans cettepopulation.

La dose de 40 mg ne doit pas être utilisée dans la populationpédi­atrique.

Enfants de moins de 6 ans :

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'utilisation chez les enfants demoins de 6 ans n'ont pas été étudiées. Pour cette raison, ROSUVASTATINE­BIOGARAN n'est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 6 ans.

Utilisation chez le sujet âgé

Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients > 70 ans(voir rubrique 4.4).

Aucun autre ajustement thérapeutique lié à l'âge n'est nécessaire.

Posologie chez l'insuffisant rénal

En cas d'insuffisance rénale légère à modérée, aucun ajustementposo­logique n'est nécessaire.

Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients avec uneinsuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine <60 mL/min).

La dose de 40 mg est également contre-indiquée chez les patients avec uneinsuffisance rénale modérée.

En cas d'insuffisance rénale sévère, tous les dosages de ROSUVASTATINE­BIOGARAN sont contre‑indiqués (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Posologie chez l'insuffisant hépatique

Chez les patients avec un score de Child-Pugh ≤ 7, aucune augmentation del'exposition systémique à la rosuvastatine n'a été observée.

Chez les patients avec un score de Child-Pugh de 8 ou 9 : une augmentationde l'exposition systémique à la rosuvastatine a été observée (voir rubrique5.2). Chez ces patients une évaluation de la fonction rénale sera réalisée(voir rubrique 4.4).

Chez les patients avec un score de Child-Pugh > 9 : aucune donnée n'estdisponible.

ROSUVASTATINE BIOGARAN est contre-indiqué chez les patients présentant uneaffection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).

Particularités ethniques

Une augmentation de l'exposition systémique a été observée chez lessujets asiatiques (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Une dose initiale de 5 mgest recommandée chez les patients ayant des origines asiatiques. La dose de40 mg est contre-indiquée chez ces patients.

Polymorphismes génétiques

Certains types spécifiques de polymorphismes génétiques peuvent induireune augmentation de l'exposition à la rosuvastatine (voir rubrique 5.2). Chezles patients connus pour présenter ces types spécifiques de polymorphismes,une dose quotidienne plus faible de ROSUVASTATINE BIOGARAN est recommandée.

Posologie chez les patients présentant des facteurs prédisposants demyopathie

La dose initiale recommandée est de 5 mg chez les patients présentant desfacteurs prédisposants de myopathie (voir rubrique 4.4).

La dose de 40 mg est contre-indiquée chez ces patients (voirrubrique 4.3).

La rosuvastatine est un substrat de divers transporteurs protéiques (parexemple OATP1B1 et BCRP). Le risque de myopathie (y compris de rhabdomyolyse)est augmenté lorsque ROSUVASTATINE BIOGARAN est administré de façonconcomitante avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration­plasmatique de rosuvastatine en raison de leurs interactions avec cestransporteurs protéiques (par exemple la ciclosporine et certains inhibiteursde protéases, y compris des associations de ritonavir avec l'atazanavir, lelopinavir et/ou le tipranavir ; voir rubriques 4.4 et 4.5). Si possible, desalternatives thérapeutiques doivent être considérées et, si nécessaire, unarrêt temporaire du traitement par ROSUVASTATINE BIOGARAN doit être envisagé.Dans les situations où la co-administration de ces médicaments avecROSUVASTATINE BIOGARAN est inévitable, le bénéfice et le risque du traitementassocié et les ajustements posologiques de ROSUVASTATINE BIOGARAN doivent êtreattentivement pris en considération (voir rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· affection hépatique évolutive y compris élévations inexpliquées etprolongées des transaminases sériques et toute augmentation des transaminases­sériques au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale ;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min) ;

· myopathie ;

· traitement concomitant par sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir (voirrubrique 4.5) ;

· traitement concomitant par la ciclosporine ;

· grossesse, allaitement et chez les femmes en âge de procréer n'utilisantpas de moyens contraceptifs appropriés.

La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients présentant desfacteurs prédisposants de myopathie/rhab­domyolyse. Ces facteursincluent :

· insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine <60 mL/min) ;

· hypothyroïdie ;

· antécédents personnels ou familiaux de maladies musculairesgé­nétiques ;

· antécédents personnels d'atteinte musculaire avec un autre inhibiteur del'HMG-CoA réductase ou un fibrate ;

· consommation excessive d'alcool ;

· situations favorisant une élévation des taux plasmatiques derosuvastatine ;

· patients asiatiques ;

· association aux fibrates (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une protéinurie, détectée par bandelette urinaire et principalemen­td'origine tubulaire, a été observée chez les patients traités par de fortesdoses de rosuvastatine, en particulier à la dose de 40 mg.

Elle est, dans la plupart des cas, transitoire ou intermittente. Cetteprotéinurie n'apparaît pas être un facteur prédictif d'une affection rénaleaiguë ou évolutive (voir rubrique 4.8).

Le taux de notification d'évènements rénaux sérieux depuis la mise sur lemarché est plus élevé à la dose de 40 mg.

Des tests fonctionnels rénaux devront être envisagés régulièrement aucours du suivi des patients traités par une dose de 40 mg.

Des effets musculaires tels que des myalgies, des myopathies et rarement desrhabdomyolyses ont été observés chez des patients traités par larosuvastatine à toutes les doses, en particulier aux doses > 20 mg.

De très rares cas de rhabdomyolyses ont été rapportés lors del'utilisation d'ézétimibe en association avec les inhibiteurs de l'HMG-CoAréductase. Une interaction pharmacodynamique ne peut pas être exclue (voirrubrique 4.5) et toute précaution doit être prise lors d'une utilisationas­sociée. Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le taux denotification de rhabdomyolyses associé à la rosuvastatine depuis la mise surle marché est plus élevé à la dose de 40 mg.

Le dosage des CPK ne doit pas être pratiqué après un effort musculaireintense ou en présence d'une autre cause possible d'élévation des CPK quipourrait fausser l'interprétation des résultats. Si le taux de CPK initial estsignificati­vement élevé (supérieur à 5 fois la normale), le taux devraêtre recontrôlé dans les 5 à 7 jours suivants. Si le taux initial de CPK> 5 fois la normale est confirmé, le traitement ne devra pas êtredébuté.

ROSUVASTATINE BIOGARAN, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase,sera prescrit avec précaution chez les patients présentant des facteursprédis­posants de myopathie/rhab­domyolyse.

Ces facteurs incluent :

· insuffisance rénale ;

· hypothyroïdie ;

· antécédents personnels ou familiaux de maladie musculairegéné­tique ;

· antécédents personnels d'atteinte musculaire avec un autre inhibiteur del'HMG-CoA réductase ou avec un fibrate ;

· consommation excessive d'alcool ;

· âge > 70 ans ;

· situations favorisant une élévation des taux plasmatiques derosuvastatine (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.2) ;

· association aux fibrates.

Dans ces situations, il est nécessaire de bien évaluer l'intérêt dutraitement et de surveiller le patient au plan clinique. Si le taux initial deCPK est significativement élevé (supérieur à 5 fois la normale), letraitement ne doit pas être débuté.

Il convient de demander au patient de signaler immédiatement toute douleurmusculaire inexpliqué, fatigue musculaire ou crampes, particulièrement sielles sont associées à des malaises ou de la fièvre. Un dosage des CPK doitêtre pratiqué chez ces patients. Le traitement sera interrompu en casd'élévation importante des CPK (supérieure à 5 fois la normale) ou en casde symptomatologie musculaire importante avec gêne fonctionnelle quotidienne(même si les CPK sont inférieures à 5 fois la normale). Si les symptômesdispa­raissent et que le taux de CPK revient à la normale, la réintroduction deROSUVASTATINE BIOGARAN ou d'un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase, à ladose la plus faible pourra être envisagée sous surveillance cliniqueattentive. En l'absence de signes cliniques, la surveillance systématique desCPK n'est pas nécessaire.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune ontété signalés pendant ou après le traitement par les statines, y compris larosuvastatine. La myopathie nécrosante à médiation auto‑immune estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persiste malgré l'arrêt dutraitement par la statine.

Durant les études cliniques, il n'a pas été mis en évidenced'augmen­tation des effets musculaires chez quelques patients traités par larosuvastatine en association à d'autres traitements.

Cependant, une augmentation de l'incidence des cas de myosites et demyopathies a été observée chez des patients traités par des inhibiteurs del'HMG-CoA réductase en association avec des fibrates dont le gemfibrozil, laciclosporine, l'acide nicotinique, les antifongiques azolés, les inhibiteurs dela protéase et les macrolides.

Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie quand il est associé àcertains inhibiteurs de l'HMG‑CoA réductase. L'association de larosuvastatine et du gemfibrozil n'est donc pas recommandée. Le bénéficeobtenu de l'association de la rosuvastatine avec les fibrates ou la niacine surles paramètres lipidiques sera évalué en fonction du risque potentiel detelles associations. La dose de 40 mg est contre-indiquée en cas d'associationaux fibrates. (voir rubriques 4.5 et 4.8).

ROSUVASTATINE BIOGARAN ne doit pas être co-administré avec des formulationssys­témiques d’acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l’arrêt d’untraitement par l’acide fusidique. Chez les patients pour lesquelsl’uti­lisation de l’acide fusidique par voie systémique est considéréecomme essentiel, le traitement par statine doit être arrêté pendant toute ladurée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyses ontété rapportés (dont certains fatals) chez des patients recevant de l’acidefusidique et des statines en association (voir rubrique 4.5). Il est conseilléaux patients de solliciter immédiatement un avis médical s’ils rencontrentdes symptômes de faiblesse, douleur ou sensibilité musculaire. Le traitementpar statines peut être réintroduit 7 jours après la dernière prised’acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles où la prolongationdu traitement par l’acide fusidique par voie systémique est nécessaire,comme par exemple pour le traitement d’infections sévères, la nécessitéd’une co-administration de la rosuvastatine et de l’acide fusidique doitêtre envisagée uniquement au cas par cas et sous surveillance médicaleétroite.

La rosuvastatine ne doit pas être utilisée en cas de survenue de symptômesgraves, aigus suggérant une myopathie ou prédisposant à l'apparition d'uneinsuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (ex. infection aiguësévère, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme, troublesmétabo­liques, électrolytiques ou endocriniens sévères ou épilepsie noncontrôlée).

Comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, ROSUVASTATINE BIOGARANdoit être utilisé avec précaution chez les patients consommant d'importantes­quantités d'alcool et/ou présentant des antécédents de maladiehépatique.

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant ledébut du traitement et 3 mois après. Une élévation des transaminases­supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale doit conduire àl'arrêt du traitement ou à une diminution de la dose. Le taux de notificationd'évène­ments hépatiques sérieux (consistant principalement en uneaugmentation des transaminases hépatiques) depuis la mise sur le marché estplus élevé à la dose de 40 mg.

Chez les patients avec une hypercholesté­rolémie secondaire à unehypothyroïdie ou à un syndrome néphrotique, la pathologie sous-jacente devraêtre traitée avant tout démarrage d'un traitement par ROSUVASTATINE­BIOGARAN.

Les études de pharmacocinétique montrent une augmentation de l'expositionchez des sujets asiatiques comparativement aux caucasiens (voir rubriques 4.2,4.3 et 5.2).

Une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine a étéobservée chez les sujets recevant de façon concomitante de la rosuvastatineavec divers inhibiteurs de protéases en association avec le ritonavir. Il doitêtre pris en considération à la fois le bénéfice hypolypémiant del'utilisation de ROSUVASTATINE BIOGARAN chez les patients atteints du VIHrecevant des inhibiteurs de protéases et l'augmentation potentielle desconcentrations plasmatiques de la rosuvastatine, à l'initiation du traitementet par la suite, lors de l’augmentation de la dose de ROSUVASTATINE BIOGARANchez les patients traités avec des inhibiteurs de protéases. L'utilisation­concomitante avec certains inhibiteurs de protéases n'est pas recommandée àmoins que la posologie de ROSUVASTATINE BIOGARAN soit ajustée (voir rubriques4.2 et 4­.5).

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportésavec certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voirrubrique 4.8). Les symptômes peuvent comprendre une dyspnée, une toux nonproductive et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte depoids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez unpatient, le traitement par statine doit être interrompu.

Certaines données suggèrent que la classe pharmacologique des statines,augmen­terait la glycémie et que chez certains patients à risque élevé desurvenue d’un diabète, les statines pourraient entraîner une hyperglycémie­nécessitant l'instauration d'un traitement antidiabétique. Ce risque estnéanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et parconséquent il ne doit pas être un motif d'arrêt des statines. Les patients àrisque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/L, IMC> 30 kg/m2,trigly­cérides élevés, hypertension) devront faire l'objet d'une surveillancecli­nique et biologique conformément aux recommandations nationales.

Dans l'étude JUPITER, l’incidence des cas de diabète était de 2,8% dansle groupe rosuvastatine et de 2,3 % dans le groupe placebo. La majorité despatients présentaient une glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/L.

Des effets indésirables cutanées sévères, y compris un syndrome deStevens-Johnson (SSJ) et un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pouvant engager le pronosticvital ou être fatals, ont été rapportés avec la rosuvastatine. Au moment dela prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômesde réactions cutanées sévères, puis être étroitement surveillés. En casd’apparition de signes et symptômes évocateurs d’une telle réaction, letraitement par ROSUVASTATINE BIOGARAN doit être interrompu immédiatement et untraitement alternatif doit être envisagé.

Si le patient a développé une réaction grave telle qu’un SSJ ou un DRESSlors de l’utilisation de ROSUVASTATINE BIOGARAN, le traitement parROSUVASTATINE BIOGARAN ne doit en aucun cas être réinstauré chez cepatient.

L'évaluation de la croissance (taille), du poids, de l'IMC (indice de massecorporelle), et des caractéristiques secondaires de maturation sexuelle enfonction des stades de Tanner chez les patients pédiatriques de 6 à 17 anstraités par de la rosuvastatine sont limitées à une période de deux ans.Après deux ans de traitement, aucun effet sur la croissance, le poids et l'IMCou la maturation sexuelle n'a été détecté (voir rubrique 5.1).

Dans une étude clinique réalisée chez des adolescents et des enfantsrecevant de la rosuvastatine pendant 52 semaines, les élévations de CPK >10× LSN et les symptômes musculaires suivant un exercice ou une augmentationde l'activité physique ont été observés plus fréquemment que dans lesessais cliniques conduits chez l'adulte (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Inhibiteurs des transporteurs protéiques :

La rosuvastatine est un substrat pour certains transporteurs protéiques,dont le transporteur hépatocytaire d'influx OATP1B1 et le transporteur d'effluxBCRP. L'administration concomitante de ROSUVASTATINE BIOGARAN avec desmédicaments inhibiteurs de ces transporteurs protéiques peut entraîner uneaugmentation des concentrations plasmatiques de rosuvastatine et un risque accrude myopathie (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5 Tableau 1).

+ Ciclosporine :

Lors de l'administration concomitante de ROSUVASTATINE BIOGARAN et deciclosporine, les valeurs de l'ASC de la rosuvastatine sont en moyenne 7 foisplus élevées que celles observées chez le volontaire sain (voirTableau 1).

ROSUVASTATINE BIOGARAN est contre-indiqué chez les patients recevant de laciclosporine de façon concomitante (voir rubrique 4.3). L'administrati­onconcomitante de ciclosporine et de ROSUVASTATINE BIOGARAN ne modifie pas lesconcentrations plasmatiques de ciclosporine.

+ Inhibiteurs de protéases :

Bien que le mécanisme exact d'interaction n'ait pas été élucidé, uneutilisation concomitante d'inhibiteurs de protéases peut augmenter fortementl'ex­position à la rosuvastatine (voir Tableau 1). Par exemple, au cours d'uneétude de pharmacocinétique conduite chez des volontaires sains,l'adminis­tration concomitante de la rosuvastatine 10 mg avec une association dedeux inhibiteurs de protéases (300 mg d'atazanavir/100 mg de ritonavir) aentraîné une augmentation de l'ASC et de la Cmax de la rosuvastatine,d’en­viron 3 et 7 fois respectivement.

L'utilisation concomitante de ROSUVASTATINE BIOGARAN et de certainesasso­ciations d'inhibiteurs de protéases peut être envisagée après un examenattentif des ajustements de la posologie de ROSUVASTATINE BIOGARAN basés surl'augmentation attendue de l'exposition à la rosuvastatine (voir rubriques 4.2,4.4 et 4.5 Tableau 1).

+ Gemfibrozil et autres hypolipémiants :

L'association de ROSUVASTATINE BIOGARAN et du gemfibrozil, augmente laconcentration maximale (Cmax) et l'ASC (multipliées par deux) de larosuvastatine (voir rubrique 4.4).

Sur la base de données d'études d'interactions spécifiques, aucuneinteraction pharmacocinétique significative avec le fénofibrate n'est attendue; cependant une interaction pharmacodynamique peut survenir. Le gemfibrozil, lefénofibrate, les autres fibrates et la niacine (acide nicotinique) à des doseshypolipé­miantes (doses ≥ à 1g/jour), administrés en association aveccertains inhibiteurs de l'HMG‑CoA réductase, augmentent le risque demyopathie, probablement parce qu'ils sont eux‑mêmes à l'origine de myopathielorsqu'ils sont administrés seuls. La dose de 40 mg est contre‑indiquéelors de l'association aux fibrates (voir rubriques 4.3 et 4.4). Ces patientsdoivent aussi débuter leur traitement avec la dose de 5 mg.

+ Ezétimibe :

L'utilisation concomitante de ROSUVASTATINE BIOGARAN 10 mg et de 10 mgd'ézétimibe entraîne une augmentation de l'ASC de la rosuvastatine de1,2 fois sa valeur chez les patients présentant une hypercholesté­rolémie(voir Tableau 1). Une interaction pharmacodynamique, au regard des effetsindésirables, entre ROSUVASTATINE BIOGARAN et l'ézétimibe ne peut pas êtreexclue (voir rubrique 4.4).

+ Antiacides :

La prise concomitante de ROSUVASTATINE BIOGARAN et d'un antiacide contenantun hydroxyde d'aluminium et de magnésium entraîne une diminution de laconcentration plasmatique de rosuvastatine d'environ 50%. Cet effet diminue sil'antiacide est administré 2 heures après ROSUVASTATINE BIOGARAN. Lasignification clinique de cette interaction n'a pas été étudiée.

+ Érythromycine :

L'utilisation concomitante de ROSUVASTATINE BIOGARAN et d'érythromyci­neentraîne une diminution de 20 % de l'ASC et une diminution de 30 % de laconcentration maximale (Cmax) de rosuvastatine. Cette interaction peut être dueà une augmentation de la motilité intestinale induite parl'érythromycine.

+ Cytochrome P450 :

Les résultats des études in vitro et in vivo montrent que la rosuvastatinen'est ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450. Deplus, la rosuvastatine est un substrat mineur pour ces isoenzymes. Parconséquent, aucune interaction résultant du métabolisme via le cytochromeP450 n'est attendue. Aucune interaction cliniquement significative n'a étéobservée entre la rosuvastatine et le fluconazole (inhibiteur du CYP2C9 etCYP3A4) ou le kétoconazole (inhibiteur du CYP2A6 et CYP3A4).

+ Interactions nécessitant des ajustements de la posologie de rosuvastatine(voir Tableau 1) :

Lorsqu'il est nécessaire de co-administrer ROSUVASTATINE BIOGARAN avecd'autres médicaments connus pour augmenter l'exposition à la rosuvastatine, laposologie de ROSUVASTATINE BIOGARAN doit être ajustée. Commencer avec une dosede ROSUVASTATINE BIOGARAN 5 mg une fois par jour si l'augmentation attendue del'exposition (ASC) est d'approximativement 2 fois sa valeur ou plus. La dosemaximale journalière de ROSUVASTATINE BIOGARAN doit être ajustée afin quel'exposition attendue à la rosuvastatine ne soit pas supérieure à celle d'unedose journalière de 40 mg de ROSUVASTATINE BIOGARAN sans interactionmé­dicamenteuse, comme par exemple une dose de ROSUVASTATINE BIOGARAN 20 mgavec du gemfibrozil (augmentation de l'exposition de 1,9 fois), et une dose deROSUVASTATINE BIOGARAN 10 mg avec l'association ritonavir/ata­zanavir(augmen­tation de l'exposition de 3,1 fois).

S’il est observé que le médicament augmente l’ASC de la rosuvastatinede moins de 2 fois, il n’est pas nécessaire de diminuer la dose initialemais il faut être prudent si la dose de rosuvastatine est augmentée au-delàde 20 mg.

Tableau 1. Effet de l'administration concomitante de médicaments surl'exposition à la rosuvastatine (ASC ; par ordre décroissant de surface) àpartir des essais cliniques publiés

*Les résultats présentés en multiples de (ou x-fois) représentent lerapport entre l'administration concomitante des deux produits et larosuvastatine seule. Les résultats présentés en % représentent ladifférence relative en % par rapport à la rosuvastatine se­ule.

Une augmentation est indiquée par «↑ », une diminution par«↓ ».

**Plusieurs études d'interaction ont été effectuées à différentes dosesde rosuvastatine, le tableau met en évidence le rapport le plussignificatif.

ASC = aire sous la courbe

Les médicaments/com­binaisons suivants n’ont pas eu d’effetcliniquement significatif sur le ratio de l’ASC de la rosuvastatine lors de laco-administration :

Aleglitazar 0,3 mg, 7 jours ; Fénofibrate 67 mg 3 fois/jour, 7 jours ;Fluconazole 200 mg 1 fois/jour, dose unique, 11 jours ; Fosamprénavir700 mg / Ritonavir 100 mg 2 fois/jour, 8 jours ; Kétoconazole 200 mg2 fois/jour, 7 jours ; Rifampicine 450 mg 1 fois/jour, dose unique, 7 jours; Silymarine 140 mg 3 fois/jour, 5 jours

+ AntiVitamine K :

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'initiation dutraitement ou l'augmentation de la posologie de ROSUVASTATINE BIOGARAN chez lespatients traités par AVK (par exemple la warfarine ou un autre anticoagulantcou­marinique) peut entraîner une augmentation de l'INR.

L'arrêt de ROSUVASTATINE BIOGARAN ou la baisse de sa posologie peutentraîner une diminution de l'INR. Dans ces conditions, une surveillance del'INR est recommandée.

+ Contraception orale / traitement hormonal substitutif (THS) :

L'utilisation concomitante de ROSUVASTATINE BIOGARAN et d'une contraceptionorale entraîne une augmentation de l'ASC de l'éthinylestradiol et dunorgestrel (respectivement de 26% et 34%). Ces augmentations de tauxplasmatiques doivent être prises en compte lors du choix de la dose ducontraceptif oral. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques disponiblespour des sujets traités simultanément par ROSUVASTATINE BIOGARAN et un THS,par conséquent, un effet similaire ne peut être exclu. Cette association aété cependant largement utilisée chez des femmes au cours des essaiscliniques et a été bien tolérée.

+ Digoxine :

Sur la base de données d'études d'interactions spécifiques, aucuneinteraction cliniquement significative avec la digoxine n'est attendue.

+ Acide fusidique :

Les études d’interactions entre la rosuvastatine et l'acide fusidiquen'ont pas été conduites. Le risque de myopathie incluant une rhabdomyolysepeut être augmenté par l’administration concomitante d’acide fusidique parvoie systémique avec les statines. Le mécanisme de cette interaction (qu’ilsoit pharmacodynamique ou pharmacocinétique, ou les deux) est encore inconnu.Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés (dont certains fatals) chez lespatients recevant cette association.

Si le traitement par l’acide fusidique par voie systémique estnécessaire, celui par la rosuvastatine doit être arrêté pendant toute ladurée du traitement par l’acide fusidique (voir égalementrubrique 4.4).

Les études d'interaction ont été uniquement réalisées chez l'adulte.L'étendue des interactions dans la population pédiatrique n'est pasconnue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ROSUVASTATINE BIOGARAN est contre-indiqué pendant la grossesse etl'allaitement.

Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraceptiona­déquates.

Le cholestérol et ses dérivés étant essentiels au développement dufœtus, le risque potentiel de l'inhibition de l'HMG-CoA réductase prime sur lebénéfice attendu d'un traitement par statine lors d'une grossesse. Les étudessur l'animal mettent en évidence une toxicité limitée sur la reproduction(voir rubrique 5.3). En cas de découverte d'une grossesse pendant letraitement, celui-ci doit être interrompu immédiatement.

Chez le rat, la rosuvastatine est excrétée dans le lait. Dans l'espècehumaine, il n'y a pas de données concernant le passage de la rosuvastatine dansle lait maternel (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n'a été réalisée pour déterminer l'effet de ROSUVASTATINE­BIOGARAN sur l'aptitude à utiliser ou conduire des véhicules. Cependant, surla base des propriétés pharmacodynamiques de ROSUVASTATINE BIOGARAN, aucuneffet n'est attendu. Lors de l'utilisation de véhicule ou de la conduite demachine, la survenue possible de vertiges doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables observés avec la rosuvastatine sont généralementlégers et transitoires.

Dans les essais cliniques contrôlés, moins de 4% des patients traités parla rosuvastatine ont dû arrêter le traitement en raison d'effetsindési­rables.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables de la rosuvastatine,i­dentifiés au cours des essais cliniques et après commercialisation. Leseffets indésirables listés ci-dessous sont classés en fonction de leurfréquence et de leur classe de système d'organes.

Les fréquences des effets indésirables sont classées selon la conventionsui­vante :

Fréquents (≥ 1/100 – < 1/10) ; Peu fréquents (≥ 1/1 000 –< 1/100) ; Rares (≥ 1/10 000 – < 1/1 000) ; Très rares(<1/10 000) ; Fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant pas êtreestimée avec les données disponibles).

Tableau 2. Effets indésirables identifiés au cours des essais cliniques etaprès commercialisation

1 : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risque(glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC> 30 kg/m2, augmentation destriglycérides, antécédents d'hypertension).

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'incidence desévénements indésirables semble être dose-dépendante.

Effets rénaux :

Une protéinurie, détectée par bandelette urinaire et principalemen­td'origine tubulaire, a été observée chez des patients traités par de larosuvastatine. Les modifications des protéines urinaires d'absence ou traces à++ ou plus ont été observées chez moins de 1% des patients traités par10 mg et 20 mg, et chez approximativement 3% des patients traités par 40 mg.Une augmentation mineure des modifications d'absence ou traces à + a étéobservée avec la dose de 20 mg.

Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanémentalors que le traitement est poursuivi. La revue des données issues des essaiscliniques et de l'expérience depuis la mise sur le marché n'a pas identifiéde lien de causalité entre la protéinurie et une affection rénale aiguë ouévolutive.

Une hématurie a été observée chez des patients traités par larosuvastatine et les données des essais cliniques montrent que le taux desurvenue est faible.

Effets musculaires :

Des effets musculaires tels des myalgies, des myopathies (y compris myosites)et rarement des rhabdomyolyses avec ou sans insuffisance rénale aiguë ontété observés chez des patients traités par la rosuvastatine, à toutes lesdoses et en particulier aux doses > 20 mg.

Une augmentation dose-dépendante des CPK a été observée chez des patientsprenant de la rosuvastatine ; la majorité des cas étaient bénins,asympto­matiques et transitoires. Si les taux de CPK sont élevés (supérieursà 5 fois la normale), le traitement doit être interrompu (voirrubrique 4.4).

Effets hépatiques :

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, une augmentationdose-dépendante des transaminases a été rapportée chez un faible nombre depatients traités par rosuvastatine. La majorité des cas rapportés étaitbénins, asymptomatiques et transitoires.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec quelquesstatines :

· troubles sexuels ;

· des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lorsd'un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

Le taux de notification de rhabdomyolyses, d'évènements rénaux sérieux etd'évènements hépatiques sérieux (consistant principalement en uneaugmentation des transaminases hépatiques) depuis la mise sur le marché estplus élevé à la dose de 40 mg.

Des élévations de la créatine kinase > 10 fois la LSN (limitesupérieure de la normale) ainsi que des symptômes musculaires après uneactivité physique augmentée ont été observés plus fréquemment dans uneétude clinique de 52 semaines chez des enfants, des adolescentscom­parativement à des adultes (voir rubrique 4.4).

Pour les autres aspects, le profil de tolérance de la rosuvastatine étaitsimilaire chez les enfants et adolescents comparativement à celui desadultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage. La prise encharge sera symptomatique ; d'autres mesures supplémentaires peuvent êtrenécessaires si besoin.

La fonction hépatique et le taux de CPK doivent être surveillés.L'hé­modialyse n'est probablement pas utile.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, codeATC : C10AA07.

La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoAréductase, enzyme responsable du contrôle de la transformation de la3-hydroxy-3 méthylglutaryl coenzyme A en mévalonate, précurseur ducholestérol. Le principal site d'action de la rosuvastatine est le foie, organecible pour la baisse du cholestérol.

La rosuvastatine augmente le nombre des récepteurs des LDL à la surface deshépatocytes, augmentant la captation du LDL cholestérol, et renforçant soncatabolisme et inhibant la synthèse hépatique des VLDL, réduisant ainsi lenombre de particules de VLDL et de LDL.

ROSUVASTATINE BIOGARAN réduit les taux élevés de LDL-cholestérol, decholestérol total et de triglycérides et augmente le taux deHDL-cholestérol.

Il réduit également les taux des ApoB, du non HDL-C, du VLDL-C, du VLDL-TGet augmente le taux d’ApoA‑I (voir Tableau 3).

ROSUVASTATINE BIOGARAN réduit également les ratios LDL-C / HDL-C,cholestérol total / HDL‑C, non HDL-C / HDL- C et ApoB/ApoA- I.

Tableau 3 : Résultats sur les paramètres lipidiques en fonction de la dosechez les patients avec hypercholesté­rolémie primaire (type IIa et IIb)(variation moyenne ajustée en pourcentage par rapport à la valeurinitiale)

Un effet thérapeutique est obtenu au cours de la première semaine detraitement et 90 % de la réponse maximale sont observés au bout de2 semaines. La réponse maximale est habituellement atteinte en 4 semaines etse maintient ensuite.

La rosuvastatine est efficace chez les patients adultes présentant unehypercholes­térolémie avec ou sans hypertriglycé­ridémie, quels que soientla particularité ethnique, le sexe ou l'âge, et chez des populationsspé­cifiques telles que les diabétiques et les patients avec unehypercholes­térolémie familiale.

Dans les études poolées de phase Ill, il a été démontré quel'efficacité de la rosuvastatine a permis à la majorité des patientsprésentant une hypercholesté­rolémie type lIa ou llb (valeur moyenneinitiale du LDL-C : environ 4,8 mmol/L) d'atteindre les objectifs desrecommandations de la Société Européenne sur l’Athérosclérose (EAS ;1998) ; environ 80 % des patients traités par rosuvastatine 10 mg ont atteintla valeur cible (< 3 mmol/L) de LDL-C.

Dans une grande étude, 435 sujets atteints d'hypercholes­térolémiefami­liale hétérozygote ont reçu 20 mg à 80 mg de rosuvastatine suivant unschéma de titration forcée. Toutes les doses testées ont montré unbénéfice sur les paramètres lipidiques et ont permis d'atteindre lesobjectifs thérapeutiques. Après une titration jusqu'à la dose quotidienne de40 mg (12 semaines de traitement), le LDL-C a été réduit de 53%.Trente-trois pourcent (33%) des patients ont atteint la valeur cible desrecommandations de l'EAS pour le LDL-C (< 3 mmol/L).

Dans un essai en ouvert en titration forcée, 42 patients (incluant8 patients pédiatriques) atteints d'une hypercholesté­rolémie familialehomozygote ont été traités avec des doses de 20 à 40 mg de rosuvastatine.La réduction moyenne du taux de LDL-C sur l'ensemble des patients a été de22 %.

Durant des essais cliniques, sur un nombre limité de patients, uneefficacité supplémentaire de la rosuvastatine a été démontrée sur labaisse des triglycérides en association avec le fénofibrate et surl'augmentation du taux de HDL-C en association avec la niacine (voirrubrique 4.4).

Dans une étude clinique multicentrique, en double aveugle, contrôléeversus placebo (METEOR), 984 patients âgés de 45 à 70 ans présentant unfaible risque coronaire (risque < 10 % à 10 ans selon le score deFramingham), avec des taux moyens de LDL-C de 4,0 mmol/L (154,5 mg/dL), maisune athérosclérose infraclinique (déterminée par mesure de l'épaisseurintima-média carotidienne), ont été randomisés pour recevoir soit 40 mg derosuvastatine une fois par jour soit un placebo, sur une durée de 2 ans. Larosuvastatine a réduit significativement l'évolution de l'épaisseur maximaleintima‑me­dia carotidienne de –0,0145 mm/an pour les 12 sites carotidiensen comparaison avec le placebo [intervalle de confiance :95% –0,0196, –0,0093; p < 0,0001]. La diminution de l'épaisseurin­tima‑media, par rapport à la valeur de base, a été de –0,0014 mm/an(- 0,12% par an (non significatif)) sous rosuvastatine contre une progression de+0,0131 mm/an (1,12% par an (p< 0,0001)) avec le placebo. Aucunecorrélation directe entre la diminution de l'épaisseur intima-mediacarotidienne et la réduction du risque d'événements cardiovasculaires n'aencore été démontrée.

La population étudiée dans METEOR a un faible risque coronaire et nereprésente pas la population cible de rosuvastatine 40 mg. La dose de 40 mgne doit être prescrite qu'aux patients avec une hypercholesté­rolémie trèssévère avec un risque cardiovasculaire élevé (voir rubrique 4.2).

Dans l'étude sur la « justification de l'utilisation d'une statine enprévention primaire : étude interventionnelle évaluant la rosuvastatine »(JUPITER), l'effet de la rosuvastatine sur la fréquence des événementsmajeurs de la maladie cardiovasculaire athérosclérotique a été évaluéechez 17 802 patients hommes (≥ 50 ans) et femmes (≥ 60 ans).

Les sujets participant à cette étude étaient randomisés soit dans legroupe placebo (n=8901) soit dans le groupe rosuvastatine 20 mg une fois parjour (n=8901) et ont été suivis pendant une durée moyenne de 2 ans.

Le taux de LDL-cholestérol a été réduit de 45% (p< 0,001) dans legroupe rosuvastatine comparé au groupe placebo.

Dans une analyse réalisée a posteriori dans un sous-groupe de patients àhaut risque présentant à l'inclusion un risque > 20% selon l'échelle deFramingham (1558 patients), une réduction significative (p< 0,03) ducritère combiné : décès d'origine cardiovasculaire, accident vasculairecérébral et infarctus du myocarde (p= 0,028) dans le groupe rosuvastatineversus placebo a été observée.

La réduction du risque absolu du taux d'événements pour1000 patient-années a été de 8,8. La mortalité totale était inchangéedans ce groupe de patients à haut risque (p=0,193).

Dans une analyse réalisée a posteriori portant sur un sous-groupe depatients à haut risque (total de 9302 patients) présentant à l'inclusion unrisque ≥ 5% selon l'échelle de SCORE (extrapolé pour inclure les patients deplus de 65 ans), une réduction significative (p=0,0003) du critère combiné :décès d'origine cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral et infarctusdu myocarde pour le bras rosuvastatine versus placebo a été observée. Laréduction du risque absolu du taux d'événements pour 1000 patient-annéesétait de 5,1. La mortalité totale était inchangée dans ce groupe depatients à haut risque (p= 0,076).

Dans l'étude JUPITER l'arrêt de traitement en raison d'événementsin­désirables a été de 6,6% pour les sujets traités par rosuvastatine et de6,2% pour ceux recevant le placebo. Les événements indésirables les plusfréquents entrainant le plus fréquemment l'arrêt de l'étude étaient : lesmyalgies (rosuvastatine 0,3%, placebo 0,2%), douleur abdominale (rosuvastatine0,03 %, placebo 0,02 %), et éruption cutanée (rosuvastatine 0,02%, placebo0,03%).

Les événements indésirables les plus fréquents, avec une fréquencesupérieure ou égale au placebo étaient : les infections du tractus urinaires(rosu­vastatine 8,7 %, placebo 8,6 %), rhinopharyngite (rosuvastatine 7,6 %,placebo 7,2 %), douleur lombaire (rosuvastatine 7,6 %, placebo 6,9 %), etmyalgie (rosuvastatine 7,6 %, placebo 6,6 %).

Dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôléeversus placebo de 12 semaines (n=176, 97 garçons et 79 filles), suivie d'unepériode de titration de la dose de rosuvastatine en ouvert pendant 40 semaines(n=173, 96 garçons et 77 filles), les patients âgés de 10 à 17 ans(stade lI-V sur l'échelle de Tanner, filles 1 an au moins après l'apparitiondes règles) avec une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote ontreçu soit de la rosuvastatine 5 mg, 10 mg ou 20 mg soit un placebo une foispar jour pendant 12 semaines puis ils ont tous reçu de la rosuvastatine unefois par jour pendant 40 semaines.

A l'entrée dans l'étude, approximativement 30 % des patients étaientâgés de 10 à 13 ans et approximativement 17 %, 18 %, 40 % et 25 %étaient respectivement au stade Il, Ill, IV et V sur l'échelle de Tanner.

Le LDL-C a été réduit dans le groupe rosuvastatine 5 mg, 10 mg et 20 mgde 38,3 %, 44,6 % et 50 % respectivement comparé à 0,7 % dans le groupeplacebo.

A la fin de la période de 40 semaines de l'étude en ouvert d'ajustementde la dose vers la dose cible avec un dosage maximum de 20 mg une fois parjour, 70 patients sur 173 (40,5%) ont atteint l'objectif de LDL-C de moins de2,8 mmol/L.

Après 52 semaines de traitement, aucun effet sur la croissance, le poids,l'IMC ou la maturation sexuelle n'a été détecté (voir rubrique 4.4).

Cette étude (n=176) n'était pas conçue pour la comparaison d'effetsindési­rables rares.

La rosuvastatine a aussi fait l'objet d'une étude de recherche de dosescibles en ouvert pendant 2 ans sur 198 enfants présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote et âgés de 6 à 17 ans(88 garçons et 110 filles, stade <lI-V sur l'échelle de Tanner). La dosed'initiation pour tous les patients était de 5 mg de rosuvastatine une foispar jour. Les patients âgés de 6 à 9 ans (n=64) pouvaient recevoir jusqu'à10 mg maximum une fois par jour et les patients âgés de 10 à 17 ans(n=134) pouvaient recevoir jusqu'à 20 mg maximum une fois par jour.

Après 24 mois de traitement avec la rosuvastatine, la réduction enpourcentage de la valeur de référence du LDL-C, calculée par la méthode desmoindres carrés, était de 43 % (valeur de référence : 236 mg/dL, à24 mois : 133 mg/dL). Pour chaque tranche d'âge, les réductions des valeursde références du taux de LDL-C, calculées par la méthode des moindrescarrés, étaient respectivement de 43% (valeur de référence : 234 mg/dL, à24 mois : 124 mg/dL), 45% (valeur de référence : 234 mg/dL, à 24 mois :124 mg/dL), et 35% (valeur de référence : 241 mg/dL, à 24 mois :153 mg/dL) dans les groupes 6 à <10 ans, 10 à <14 ans, et 14 à<18 ans.

La rosuvastatine aux doses de 5 mg, 10 mg et 20 mg a également entraînédes variations statistiquement significatives des valeurs de référence pourles variables lipidiques et lipoprotéiniques secondaires suivantes : HDL-C, CT(Cholestérol Total), non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, CT/HDL‑C, TG/HDL‑C, non HDLC/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ces variations ont toutes conduit àl'amélioration de la réponse lipidique et ont été maintenues pendant2 ans.

Après 24 mois de traitement, aucun effet sur la croissance, le poids, l'IMCou la maturation sexuelle n'a été détecté (voir rubrique 4.4).

La rosuvastatine a été étudiée dans une étude multicentriqu­erandomisée, en double aveugle, croisée avec 20 mg une fois par jour versusplacebo chez 14 enfants et adolescents (âgés de 6 à 17 ans) présentantune hypercholesté­rolémie familiale homozygote. L’étude comprenait unephase d’introduction active de 4 semaines de régime pendant laquelle lespatients étaient traités par la rosuvastatine 10 mg, une phase croisée de6 semaines de traitement par la rosuvastatine 20 mg précédée ou suivie parune période de traitement de 6 semaines par placebo, et une phased’entretien de 12 semaines pendant laquelle tous les patients étaienttraités par la rosuvastatine 20 mg. Les patients ayant débuté l’étudesous ezétimibe ou aphérèse ont continué le traitement durant toutel’étude.

Une réduction statistiquement significative (p=0.005) du LDL-C (22,3 %,85,4 mg/dL ou 2,2 mmol/L) a été observée après 6 semaines de traitementpar la rosuvastatine 20 mg versus placebo. Des réductions statistiquemen­tsignificatives du CT (20,1 %, p=0.003), du non HDL-C (22,9 %, p=0.003), et del’ApoB (17,1 %, p=0.024) ont été observées. Des réductions des TG, LDL-C/HDL-C, CT/HDL‑C, non HDL-C/HDL-C, et ApoB/ApoA-1 ont également étéobservées après 6 semaines de traitement par la rosuvastatine 20 mg versusplacebo. La réduction du LDL-C après 6 semaines de traitement par larosuvastatine 20 mg et suivant 6 semaines de traitement par placebo a étémaintenue après 12 semaines de thérapie continue. Un patient a présenté uneréduction supplémentaire du LDL-C (8,0 %), du cholestérol total (6,7 %) etdu non HDL-C (7,4 %) suite à 6 semaines de traitement à 40 mg aprèstitration de la dose.

Au cours d’un traitement prolongé en ouvert pour 9 de ces patients sous20 mg de rosuvastatine sur une durée pouvant aller jusqu’à 90 semaines, laréduction du LDL-C a été maintenue entre –12,1 % et – 21,3 %.

Parmi les 7 patients enfants et adolescents évaluables (âgés de 8 à17 ans) issus de l’étude ouverte de titration présentant unehypercholes­térolémie familiale homozygote (voir ci-dessus), le pourcentagede réduction du LDL-C (21,0 %), du CT (19,2 %), et du non-HDL-C (21,0 %)depuis leur valeur de départ après 6 semaines de traitement par larosuvastatine 20 mg était cohérent avec les observations de l’étudesusmen­tionnée chez les enfants et adolescents présentant unehypercholes­térolémie familiale homozygote.

L'Agence Européenne des Médicaments a différé l'obligation de soumettreles résultats des études réalisées avec la rosuvastatine dans tous lessous-ensembles de la population pédiatrique dans le traitement del'hypercholes­térolémie familiale homozygote, de la dyslipidémie (mixte)primaire combinée, et dans la prévention des évènements cardiovascula­ires(voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'utilisation­pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales derosuvastatine sont atteintes en 5 heures environ. La biodisponibilité absolueest approximativement de 20 %.

La rosuvastatine est majoritairement captée par le foie, qui est l'organeprincipal de la synthèse du cholestérol et de la clairance de LDL-C. Le volumede distribution est d'environ 134 litres. Approximativement 90 % derosuvastatine sont liés aux protéines plasmatiques et principalement àl'albumine.

La rosuvastatine subit un métabolisme limité (approximativement 10 %).

Les études de métabolisme in vitro utilisant des hépatocytes humainsmontrent que la rosuvastatine est un substrat mineur des cytochromes P450.

Le CYP2C9 est le principal isoenzyme impliqué avec, dans une moindre mesure,le 2C19, le 3A4 et le 2D6. Les principaux métabolites identifiés sont lesmétabolites N-desméthyl et lactone.

Le métabolite N-desméthyl est approximativement 50 % moins actif que larosuvastatine alors que la lactone est considérée comme cliniquementi­nactive.

La rosuvastatine est responsable de plus de 90 % de l'activité inhibitricede l'HMG-CoA réductase circulante.

Environ 90 % de la dose de rosuvastatine sont excrétés sous formeinchangée dans les selles (fraction absorbée et non absorbée de la substanceactive), le reste étant excrété dans les urines. Approximativement 5% sontexcrétés sous forme inchangée dans les urines.

La ½vie d'élimination plasmatique est d'environ 19 heures et n'augmentepas avec les fortes doses. La moyenne géométrique de la clairance plasmatiqueest approximativement de 50 L/heure (coefficient de variation de 21.7%). Commeavec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le passage hépatiqueimplique le transporteur membranaire OATP-C. Ce transporteur joue un rôleimportant dans l'élimination hépatique de la rosuvastatine.

L'exposition systémique à la rosuvastatine augmente en fonction de la dose.Il n'y a pas de changement des paramètres pharmacocinétiques après uneadministration quotidienne répétée.

Populations particulières :

Age et sexe : il n'y a pas d'effet clinique significatif de l'âge ou du sexesur la pharmacocinétique de la rosuvastatine chez les adultes. L’expositionà la rosuvastatine chez les enfants et les adolescents ayant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote semble être similaire ouinférieure à celle des adultes ayant une dyslipidémie (voir populationpédi­atrique ci-dessous).

Particularités ethniques : les études de pharmacocinétique montrent unemultiplication par 2 environ de l'ASC médiane et de la Cmax chez lesasiatiques (Japonais, Chinois, Philippins, Vietnamiens et Coréens)compa­rativement aux caucasiens.

Une augmentation de 1,3 de l'ASC médiane et de la Cmax a été montréechez les Indiens.

Une analyse de pharmacocinétique de population n'a démontré aucunedifférence cliniquement significative entre les populations caucasiennes etnoires.

Insuffisance rénale : dans une étude incluant des patients avec différentsdegrés d'insuffisance rénale, une altération légère à modérée de lafonction rénale n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques derosuvastatine ou de N-desméthyl. Cependant une insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine < 30 mL/min) a entraîné une multiplicationpar 3 des concentrations plasmatiques et une multiplication par 9 de laconcentration du métabolite N-desméthyl comparées à celles desvolontaires sa­ins.

Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la rosuvastatinechez les sujets hémodialysés étaient approximativement 50% plus élevées quechez les volontaires sains.

Insuffisance hépatique : dans une étude avec des patients présentantdif­férents degrés d'insuffisance hépatique, il n'a pas été démontréd'augmen­tation des concentrations de rosuvastatine chez les sujets présentantun score de Child-Pugh de 7 ou inférieur. Cependant, chez deux sujetsprésentant des scores de Child-Pugh de 8 et 9, une augmentation del'exposition systémique au moins double de celle des sujets avec des scores deChild-Pugh inférieurs a été observée. Il n'existe pas de données chez lessujets ayant un score de Child-Pugh supérieur à 9.

Polymorphisme génétique : la configuration des inhibiteurs de l'HMG-CoAréductase, dont la rosuvastatine, implique les transporteurs protéiquesOATP1B1 et BCRP. Chez les patients présentant un polymorphisme génétiqueSLCO1B1 (OATP1B1) et/ou ABCG2 (BCRP), il y a un risque d'augmentation del'exposition à la rosuvastatine. Les polymorphismes individuels SLCO1B1 c.521CCet ABCG2 c.421AA sont associés à une exposition à la rosuvastatine (ASC) plusimportante, par rapport aux génotypes SLCO1B1 c.521TT et ABCG2 c.421CC. Cegénotypage spécifique n'est pas établi dans la pratique clinique ;néanmoins, chez les patients connus pour présenter ces types depolymorphismes, une dose quotidienne plus faible de rosuvastatine estrecommandée.

Population pédiatrique : Deux études pharmacocinétiques avec larosuvastatine (prise sous forme de comprimés) conduites chez des patientspédia­triques, présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote, âgés de 10 à 17 ou de 6 à 17 ans (214 patients autotal), ont montré que l'exposition des patients pédiatriques apparaîtcomparable ou inférieure à celle des patients adultes. L'exposition à larosuvastatine était prévisible en ce qui concerne la dose et le temps tout aulong des 2 ans.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques conventionnelles, de pharmacologie de sécurité,de génotoxicité et de carcinogénicité, n'ont pas mis en évidence de risquesparticuliers chez l'homme. Les tests spécifiques pour les effets hERG n'ont pasété évalués.

Les effets indésirables non observés dans les études cliniques, mais vuschez les animaux à des niveaux d'exposition similaires aux expositionscli­niques sont les suivants: dans les études de toxicité à doses répétées,des changements histopathologiques au niveau hépatique probablement dus àl'action pharmacologique de la rosuvastatine ont été observés chez la souris,le rat et dans une moindre mesure avec des effets sur la vésicule biliaire chezle chien, mais pas chez le singe. En outre, une toxicité testiculaire a étéobservée chez le singe, chez le chien à des doses plus élevées. Unetoxicité de reproduction a été évidente chez le rat, avec une diminution dela taille et du poids de la portée ainsi que du nombre de jeunes survivants àdes doses materno-toxiques lorsque l'exposition systémique était plusieursfois supérieures aux doses thérapeutiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : lactose monohydraté, povidone, crospovidone type A etB, stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY Il blanc : alcool polyvinylique, talc,macrogol/po­lyéthylène glycol 3350, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes : 4 ans.

Flacons (PEHD) : 3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 84 et 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

30 et 500 comprimés en flacons (PEHD) avec un bouchon (polypropylène)muni d’une fermeture sécurité-enfant avec dessiccant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 546 3 5 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 546 4 2 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 546 5 9 : 50 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 546 6 6 : 84 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 546 7 3 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 301 892 1 4 : 30 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon (PP)muni d'une fermeture sécurité-enfant avec dessiccant.

· 34009 550 683 8 9 : 500 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon (PP)muni d'une fermeture sécurité-enfant avec dessiccant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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