ROSUVASTATINE EG 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROSUVASTATINE EG 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rosuvastatine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........10,00 mg

Sous forme de rosuvastatine calcique.

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 83 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé blanc, biconvexe de 7 mm de diamètre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans ou plus avechypercholes­térolémies pures (type IIa incluant les hypercholesté­rolémiesfamili­ales hétérozygotes) ou dyslipidémies mixtes (type IIb) en complémentd’un régime lorsque la réponse au régime et aux autres traitements nonpharmacologiques (exercice, perte de poids) n’est pas suffisante.

Adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans ou plus avechypercholes­térolémie familiale homozygote, en complément d’un régime etd’autres traitements hypolipidémiants (par exemple l’aphérèse des LDL) oulorsque ces traitements ne sont pas appropriés.

Prévention des événements cardiovasculaires majeurs chez les patientsestimés à haut risque de faire un premier événement cardiovasculaire (voirrubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs derisque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant de débuter le traitement, le patient doit suivre un régimehypocho­lestérolémiant adapté qu’il devra continuer pendant toute ladurée du traitement. La posologie sera adaptée selon l’objectifthé­rapeutique et la réponse du patient, en fonction des recommandations envigueur.

ROSUVASTATINE EG, comprimé pelliculé peut être administré à tout momentde la journée, indépendamment des repas.

La dose initiale recommandée est de 5 ou 10 mg une fois/jour par voieorale aussi bien chez les patients naïfs que chez les patients précédemmenttraités par un autre inhibiteur de l’HMG-CoA Réductase. Pour un patientdonné, le choix de la dose initiale devra tenir compte du taux de LDL-C, durisque cardiovasculaire potentiel ainsi que du risque de survenue d’effetsindési­rables (voir ci-dessous). Une augmentation de la posologie à la dosesupérieure peut se faire après 4 semaines si besoin est (voirrubrique 5.1).

Compte-tenu de l’augmentation du nombre d’effets indésirables observésà la dose de 40 mg par rapport aux doses plus faibles (voir rubrique 4.8), unedose maximale de 40 mg ne sera envisagée que chez des patients présentant unehypercholes­térolémie sévère avec un risque cardiovasculaire élevé (enparticulier ceux présentant une hypercholesté­rolémie familiale) n’ayantpas atteint l’objectif thérapeutique fixé à une dose de 20 mg et quiferont l’objet d’un suivi régulier (voir rubrique 4.4). Il est recommandéque l’avis d’un spécialiste soit pris lors de l’initiation d’une doseà 40 mg.

Dans l’étude de réduction du risque des événements cardiovascula­ires,la dose utilisée était de 20 mg une fois par jour (voir rubrique 5.1).

L’utilisation en pédiatrie doit être exclusivement réservée auxspécialistes.

Enfants et adolescents de 6 à 17 ans (stade II-V sur l’échelle deTanner) :

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote

Chez les enfants et les adolescents ayant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote, la dose d’initiation usuelle est de 5 mgpar jour.

· Chez les enfants âgés de 6 à 9 ans présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, la dose usuelle varie entre5 et 10 mg une fois par jour par voie orale. La sécurité d’emploi etl’efficacité des doses supérieures à 10 mg n’ont pas été étudiéesdans cette population.

· Chez les enfants âgés de 10 à 17 ans présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, la dose usuelle moyenne varieentre 5 et 20 mg une fois par jour par voie orale. La sécurité d’emploi etl’efficacité des doses supérieures à 20 mg n’ont pas été étudiéesdans cette population.

Les ajustements posologiques doivent être réalisés en fonction de laréponse individuelle et de la tolérance au traitement de la populationpédi­atrique, en tenant compte des recommandations sur les traitementspé­diatriques (voir rubrique 4.4). Les enfants et adolescents doivent suivre unrégime hypocholestéro­lémiant standard avant l’initiation du traitementpar rosuvastatine, le régime devant être poursuivi pendant la période detraitement.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Chez les enfants âgés de 6 à 17 ans présentant unehypercholes­térolémie familiale homozygote, la dose maximale recommandée estde 20 mg une fois par jour.

Une dose initiale de 5 à 10 mg administrée une fois par jour estrecommandée en fonction de l’âge, du poids et de l’utilisation­précédente d’une statine. Les ajustements posologiques jusqu’à une dosemaximale de 20 mg une fois par jour doivent être réalisés en fonction de laréponse individuelle et de la tolérance au traitement de la populationpédi­atrique en tenant compte des recommandations sur les traitementspé­diatriques (voir rubrique 4.4). Les enfants et adolescents doivent suivre unrégime hypocholestéro­lémiant standard avant l’initiation du traitementpar rosuvastatine, le régime devant être poursuivi pendant la période detraitement.

L’expérience est limitée pour des doses autres que 20 mg dans cettepopulation.

Le comprimé de 40 mg ne doit pas être utilisée dans la populationpédi­atrique.

Enfants de moins de 6 ans :

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’utilisation chez lesenfants de moins de 6 ans n’ont pas été étudiées. Pour cette raison, larosuvastatine n’est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de10 ans.

Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients > 70 ans(voir rubrique 4.4). Aucun autre ajustement thérapeutique lié à l’âgen’est nécessaire

En cas d’insuffisance rénale légère à modérée, aucun ajustementposo­logique n’est nécessaire.

Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients avec uneinsuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60 ml/min). Ladose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients avec une insuffisancerénale modérée.

En cas d’insuffisance rénale sévère, tous les dosages de rosuvastatinesont contre-indiqués (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Chez les patients avec un score de Child-Pugh de 7 ou inférieur, aucuneaugmentation de l’exposition systémique à la rosuvastatine n’a étéobservée. Cependant, chez les patients avec un score de Child-Pugh de 8 ou 9,une augmentation de l’exposition systémique à la rosuvastatine a étéobservée (voir rubrique 5.2). Chez ces patients une évaluation de la fonctionrénale sera réalisée (voir rubrique 4.4). Chez les patients avec un score deChild-Pugh supérieur à 9, aucune donnée n’est disponible. La rosuvastatineest contre-indiquée chez les patients présentant une affection hépatiqueévolutive (voir rubrique 4.3).

Une augmentation de l’exposition systémique a été observée chez lessujets asiatiques (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Une dose initiale de 5 mgest recommandée chez les patients ayant des origines asiatiques. La dose de40 mg est contre-indiquée chez ces patients.

Certains types spécifiques de polymorphismes génétiques sont connus pourinduire une augmentation de l’exposition à la rosuvastatine (voir rubrique5.2). Chez les patients connus pour présenter ces types spécifiques depolymorphismes, une dose journalière plus faible de rosuvastatine estrecommandée.

La dose initiale recommandée est de 5 mg chez les patients présentant desfacteurs prédisposant de myopathie (voir rubrique 4.4).

La dose de 40 mg est contre-indiquée chez ces patients (voirrubrique 4.3).

La rosuvastatine est un substrat de divers transporteurs protéiques (parexemple OATP1B1 et BCRP). Le risque de myopathie (y compris de rhabdomyolyse)est augmenté lorsque la rosuvastatine est administrée de façon concomitanteavec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique derosuvastatine en raison de leurs interactions avec ces transporteurs protéiques(par exemple la ciclosporine et certains inhibiteurs de protéases, y comprisdes associations de ritonavir avec l’atazanavir, le lopinavir et/ou letipranavir ; voir rubriques 4.4 et 4.5). Si possible, des alternativesthé­rapeutiques doivent être considérées et, si nécessaire, un arrêttemporaire du traitement par rosuvastatine doit être envisagé. Dans lessituations où la co-administration de ces médicaments avec la rosuvastatineest inévitable, le bénéfice et le risque du traitement associé et lesajustements posologiques de la rosuvastatine doivent être attentivement pris enconsidération (voir rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications

La rosuvastatine est contre-indiquée en cas de:

· chez les patients présentant une hypersensibilité à la substance activeou à l'un des es excipients mentionnés à la rubrique 6.1. ;

· chez les patients présentant une affection hépatique évolutive ycompris élévations inexpliquées et prolongées des transaminases sériques ettoute augmentation des transaminases sériques au delà de 3 fois la limitesupérieure de la normale ;

· chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairancede la créatinine < 30 ml/min) ;

· chez les patients présentant une myopathie ;

· traitement concomitant par sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir (voirrubrique 4.5) ;

· chez les patients recevant de la ciclosporine de façonconcomitante ;

· au cours de la grossesse, de l’allaitement et chez les femmes en âge deprocréer n'utilisant pas de moyens contraceptifs appropriés.

La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients présentant desfacteurs prédisposant de myopathie/rhab­domyolyse. Ces facteursincluent :

· insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine <60 ml/min) ;

· hypothyroïdie ;

· antécédents personnels ou familiaux de maladies musculairesgé­nétiques ;

· antécédents personnels d'atteinte musculaire avec un autre inhibiteur del'HMG-CoA réductase ou un fibrate ;

· consommation excessive d'alcool ;

· situations favorisant une élévation des taux plasmatiques derosuvastatine ;

· patients asiatiques ;

· association aux fibrates ; (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une protéinurie, détectée par bandelette urinaire et principalemen­td’origine tubulaire, a été observée chez les patients traités par defortes doses de Rosuvastatine, en particulier à la dose de 40 mg où elle est,dans la plupart des cas, transitoire ou intermittente. Cette protéinurien’ap­paraît pas être un facteur prédictif d’une affection rénale aiguëou évolutive (voir rubrique 4.8). Le taux de notification d’évènementsrénaux sérieux depuis la mise sur le marché est plus élevé à la dose de40 mg. Des tests fonctionnels rénaux devront être envisagés régulièrementau cours du suivi des patients traités par une dose de 40 mg.

Des effets musculaires tels que des myalgies, des myopathies et rarement desrhabdomyolyses ont été observés chez des patients traités par rosuvastatineà toutes les doses, en particulier aux doses > 20 mg.

De très rares cas de rhabdomyolyses ont été rapportés lors del’utilisation d’ézétimibe en association avec les inhibiteurs del’HMG-CoA réductase. Une interaction pharmacodynamique ne peut pas êtreexclue (voir rubrique 4.5) et toute précaution doit être prise lors d’uneutilisation associée. Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoAréductase, le taux de notification de rhabdomyolyses associé à larosuvastatine depuis la mise sur le marché est plus élevé à la dose de40 mg.

Dosage de la créatine phosphokinase (CPK)

Le dosage des CPK ne doit pas être pratiqué après un effort musculaireintense ou en présence d’une autre cause possible d’élévation des CPK quipourrait fausser l’interprétation des résultats. Si le taux de CPK initialest significativement élevé (supérieur à 5 fois la normale), le taux devraêtre recontrôlé dans les 5 à 7 jours suivants. Si le taux initial de CPK> 5 fois la normale est confirmé, le traitement ne devra pas êtredébuté.

Avant le traitement

La rosuvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,sera prescrit avec précaution chez les patients présentant des facteursprédis­posant de myopathie/rhab­domyolyse.

Ces facteurs incluent :

· insuffisance rénale ;

· hypothyroïdie ;

· antécédents personnels ou familiaux de maladie musculairegéné­tique ;

· antécédents personnels d’atteinte musculaire avec un autre inhibiteurde l’HMG-CoA réductase ou avec un fibrate ;

· consommation excessive d’alcool ;

· âge > 70 ans ;

· situations favorisant une élévation des taux plasmatiques derosuvastatine (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.2) ;

· association aux fibrates.

Dans ces situations, il est nécessaire de bien évaluer l’intérêt dutraitement et de surveiller le patient au plan clinique. Si le taux initial deCPK est significativement élevé (supérieur à 5 fois la normale), letraitement ne doit pas être débuté.

Pendant le traitement

Il convient de demander au patient de signaler immédiatement tout symptômemusculaire inexpliqué, à type de douleurs, fatigue musculaire, crampes,parti­culièrement si elles sont associées à des malaises ou de la fièvre. Undosage des CPK doit être pratiqué chez ces patients. Le traitement serainterrompu en cas d’élévation importante des CPK (supérieure à 5 fois lanormale) ou en cas de symptomatologie musculaire importante avec gênefonctionnelle quotidienne (même si les CPK sont inférieures ou égales à5 fois la normale).

Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK revient à la normale,la ré-introduction de la rosuvastatine ou d’un autre inhibiteur del’HMG-CoA réductase, à la dose la plus faible pourra être envisagée soussurveillance clinique attentive. En l’absence de signes cliniques, lasurveillance systématique des CPK n’est pas nécessaire. De très rares casde myopathies nécrosantes à médiation auto-immune ont été signalés pendantou après le traitement par les statines, y compris la rosuvastatine. Lamyopathie nécrosante à médiation auto-immune est caractérisée cliniquementpar une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinasesérique, qui persiste malgré l’arrêt du traitement par la statine.

Durant les études cliniques, il n’a pas été mis en évidenced’augmen­tation des effets musculaires chez quelques patients traités parrosuvastatine en association à d’autres traitements. Cependant, uneaugmentation de l’incidence des cas de myosites et de myopathies a étéobservée chez des patients traités par des inhibiteurs de l’HMG-CoAréductase en association avec des fibrates dont le gemfibrozil, laciclosporine, l’acide nicotinique, les antifongiques azolés, les inhibiteursde la protéase et les macrolides. Le gemfibrozil augmente le risque demyopathie quand il est associé à certains inhibiteurs de l’HMG-CoAréductase. L’association de la rosuvastatine et du gemfibrozil n’est doncpas recommandée. Le bénéfice obtenu de l’association de rosuvastatine avecles fibrates ou la niacine sur les paramètres lipidiques sera évalué enfonction du risque potentiel de telles associations. La dose de 40 mg estcontre-indiquée en cas d’association aux fibrates. (Voir rubriques4.5 et 4­.8).

ROSUVASTATINE EG, comprimé pelliculé ne doit pas être administrécon­comitamment à des formes systémiques d’acide fusidique ou dans les septjours suivant l’arrêt d’un traitement par acide fusidique. Chez lespatients pour lesquels l’utilisation d’une forme systémique d’acidefusidique est considérée comme essentielle, le traitement par statines doitêtre interrompu pendant toute la durée du traitement par acide fusidique Descas de rhabdomyolyse (dont certains cas mortels) ont été signalés chez lespatients recevant cette association (voir rubrique 4.5). Le patient doit êtreaverti qu’en cas de symptômes tels que faiblesse, douleur ou sensibilitémus­culaires, il doit consulter immédiatement un médecin.

Le traitement par statines peut être repris sept jours après la dernièredose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles où un traitement prolongé par uneforme systémique d’acide fusidique est nécessaire, par exemple pour traiterdes infections sévères, la nécessité d’une co-administration deROSUVASTATINE EG comprimé et d’acide fusidique doit uniquement êtreenvisagée au cas par cas et sous une surveillance médicale étroite.

La rosuvastatine ne doit pas être utilisée en cas de survenue de symptômesgraves, aigus suggérant une myopathie ou prédisposant à l’apparitiond’une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (ex. infectionaiguë sévère, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme,trou­bles métaboliques, électrolytiques ou endocriniens sévères ou épilepsienon contrôlées).

Comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, la rosuvastatine doitêtre utilisée avec précaution chez les patients consommant d’importantes­quantités d’alcool et/ou présentant des antécédents de maladiehépatique.

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant ledébut du traitement et 3 mois après. Une élévation des transaminases­supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale doit conduire àl’arrêt du traitement ou à une diminution de la dose. Le taux denotification d’évènements hépatiques sérieux (consistant principalement àune augmentation des transaminases hépatiques) depuis la mise sur le marchéest plus élevé à la dose de 40 mg.

Chez les patients avec une hypercholesté­rolémie causée par unehypothyroïdie ou à un syndrome néphrotique, la pathologie sous-jacente devraêtre traitée avant tout démarrage d’un traitement par rosuvastatine.

Les études de pharmacocinétique montrent une augmentation de l’expositionchez des sujets asiatiques comparativement aux caucasiens (voir rubriques 4.2,4.3 et 5.2).

Une augmentation de l’exposition systémique à la rosuvastatine a étéobservée chez les sujets recevant de façon concomitante de la rosuvastatineavec divers inhibiteurs de protéases en association avec le ritonavir. Il doitêtre pris en considération à la fois le bénéfice hypolypémiant del’utilisation de la rosuvastatine chez les patients atteints du VIH recevantdes inhibiteurs de protéases et l’augmentation potentielle des concentration­splasmatiques de la rosuvastatine, à l’initiation du traitement et par lasuite, en augmentant la posologie de rosuvastatine chez les patients traitésavec des inhibiteurs de protéases. L’utilisation concomitante avec certainsinhibiteurs de protéases n’est pas recommandée à moins que la posologie derosuvastatine soit ajustée (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportésavec certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voirrubrique 4.8). Les symptômes peuvent comprendre une dyspnée, une toux nonproductive et une altération de l’état de santé général (fatigue, pertede poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez unpatient, le traitement par statine doit être interrompu.

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classethérape­utique; augmentent la glycémie, et chez certains patients, à hautrisque de développer un diabète, peuvent induire une hyperglycémie, où lestraitements conventionnels du diabète sont appropriés. Cependant avec lesstatines, ce risque est compensé par la réduction du risque vasculaire et nedevrait donc pas être une raison pour interrompre le traitement. Les patientsà risque (glycémie à jeun 5,6 à 6,9 mmol / L, IMC> 30 kg/m²,augmen­tation des triglycérides, hypertension) doivent être surveillés à lafois cliniquement et biologiquement, conformément aux recommandation­snationales.

Dans l'étude JUPITER, la fréquence globale de diabète de type IIrapportée, chez les patients ayant une glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/l a été de 2,8% avec la rosuvastatine et de 2,3% avec le placebo, laplupart du temps.

L’évaluation de la croissance (taille), du poids, de l’IMC (indice demasse corporelle), et les caractéristiques secondaires de maturation sexuelleen fonction des stades de Tanner chez les patients pédiatriques de 6 à17 ans traités par de la rosuvastatine sont limitées à une période de deuxans. Après deux ans de traitement, aucun effet sur la croissance, le poids etl’IMC ou la maturation sexuelle n’a été détecté (voirrubrique 5.1).

Dans une étude clinique réalisée chez les adolescents et les enfantsrecevant de la rosuvastatine pendant 52 semaines, les élévations de CPK >10× LSN et les symptômes musculaires suivant un exercice ou une augmentationde l’activité physique ont été observés plus fréquemment que dans lesessais cliniques conduits chez l’adulte (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Inhibiteurs des transporteurs protéiques

La rosuvastatine est un substrat pour certains transporteurs protéiques,dont le transporteur hépatocytaire d'influx OATP1B1 et le transporteurd’ef­flux BCRP. L’administration concomitante de rosuvastatine avec desmédicaments inhibiteurs de ces transporteurs protéiques peut entraîner uneaugmentation des concentrations plasmatiques de rosuvastatine et un risque accrude myopathie (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5 Tableau 1).

Ciclosporine

Lors de l’administration concomitante de rosuvastatine et de ciclosporine,les valeurs de l’ASC de la rosuvastatine sont en moyenne 7 fois plusélevées que celles observées chez le volontaire sain (voir Tableau 1).

La rosuvastatine est contre-indiquée chez les patients recevant de laciclosporine de façon concomitante (voir rubrique 4.3). L’administrati­onconcomitante de ciclosporine et de rosuvastatine ne modifie pas lesconcentrations plasmatiques de ciclosporine.

Inhibiteurs de protéases

Bien que le mécanisme exact d’interaction n’ait pas été élucidé, uneutilisation concomitante d’inhibiteurs de protéases peut augmenter fortementl’ex­position à la rosuvastatine (voir Tableau 1). Par exemple, au coursd’une étude de pharmacocinétique conduite chez des volontaires sains,l’adminis­tration concomitante de la rosuvastatine 10 mg avec une associationde deux inhibiteurs de protéases (300 mg d’atazanavir / 100 mg deritonavir) a entraîné une augmentation de l’ASC et du Cmax de larosuvastatine, respectivement d’environ 3 et 7 fois leur valeur.L’utili­sation concomitante de rosuvastatine et de certaines associationsd’in­hibiteurs de protéases peut être envisagé après un examen attentif desajustements de la posologie de rosuvastatine basés sur l’augmentatio­nattendue de l’exposition à la rosuvastatine (voir rubriques 4.2, 4.4 et4.5 Table­au 1).

Gemfibrozil et autres hypolipémiants

L’association de rosuvastatine et du gemfibrozil, augmente la concentration­maximale (Cmax) et l’ASC (multipliées par deux) de la rosuvastatine (voirrubrique 4.4).

Sur la base de données d’études d’interactions spécifiques, aucuneinteraction pharmacocinétique significative avec le fénofibrate n’estattendue ; cependant une interaction pharmacodynamique peut survenir. Legemfibrozil, le fénofibrate, les autres fibrates et la niacine (acidenicotinique) à des doses hypolipémiantes (doses ≥ à 1g/jour), administrésen association avec certains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, augmententle risque de myopathie, probablement parce qu’ils sont eux-mêmes àl’origine de myopathie lorsqu’ils sont administrés seuls. La dose de 40 mgest contre-indiquée lors de l’association aux fibrates (Voir rubriques4.3 et 4.4). Ces patients doivent aussi débuter leur traitement avec la dosede 5 mg.

Ezétimibe

L’utilisation concomitante de rosuvastatine 10mg et de 10 mgd’ézétimibe entraîne une augmentation de l’ASC de la rosuvastatine de1,2 fois sa valeur chez les patients présentant une hypercholesté­rolémie(Voir Tableau 1). Une interaction pharmacodynamique, au regard des effetsindésirables, entre la rosuvastatine et l’ézétimibe ne peut pas êtreexclue (voir rubrique 4.4).

Antiacides

La prise concomitante de rosuvastatine et d’un antiacide sous forme desuspension contenant un hydroxyde d’aluminium et de magnésium entraîne unediminution de la concentration plasmatique de rosuvastatine d’environ 50%. Ceteffet diminue si l’antiacide est administré 2 heures après larosuvastatine. La signification clinique de cette interaction n’a pas étéétudiée.

Érythromycine

L’utilisation concomitante de rosuvastatine et d’érythromycine entraîneune diminution de 20% de l’ASC et une diminution de 30% de la concentration­maximale (Cmax) de rosuvastatine. Cette interaction peut être due à uneaugmentation de la motilité intestinale induite par l’érythromycine.

Cytochrome P450

Les résultats des études in vitro et in vivo montrent que la rosuvastatinen’est ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450. Deplus, la rosuvastatine est un substrat mineur pour ces isoenzymes. Parconséquent, aucune interaction résultant du métabolisme via le cytochromeP450 n’est attendue. Aucune interaction cliniquement significative n’a étéobservée entre la rosuvastatine et le fluconazole (inhibiteur du CYP2C9 etCYP3A4) ou le kétoconazole (inhibiteur du CYP2A6 et CYP3A4).

Ticagrélor

Le ticagrélor peut provoquer une insuffisance rénale et affecterl’excrétion rénale de la rosuvastatine, augmentant ainsi le risqued’accumu­lation de la rosuvastatine. Dans certains cas, l’administrati­onconcomitante de ticagrélor et de rosuvastatine a entraîné une diminution dela fonction rénale, une augmentation du taux de CPK et une rhabdomyolyse. Lasurveillance de la fonction rénale et des CPK est recommandée lors del’utilisation concomitante de ticagrélor et de rosuvastatine.

Interactions nécessitant des ajustements de la posologie de rosuvastatine(voir Tableau 1) :

Lorsqu’il est nécessaire de co-administrer la rosuvastatine avecd’autres médicaments connus pour augmenter l’exposition à larosuvastatine, la posologie de rosuvastatine doit être ajustée. Commencer avecune dose de 5 mg de rosuvastatine une fois par jour si l’augmentatio­nattendue de l’exposition (ASC) est d’approximativement 2 fois sa valeur ouplus. La dose maximale journalière de rosuvastatine doit être ajustée afinque l’exposition attendue à la rosuvastatine ne soit pas supérieure à celled’une dose journalière de 40 mg de rosuvastatine sans interactionmé­dicamenteuse, comme par exemple une dose de rosuvastatine de 20 mg avec dugemfibrozil (augmentation de l’exposition de 1,9 fois), et une dose derosuvastatine de 10 mg avec l’association ritonavir/ata­zanavir(augmen­tation de l’exposition de 3,1 fois).

S’il est observé que le médicament augmente l’ASC de la rosuvastatinede moins de 2 fois, il n’est pas nécessaire de diminuer la dose initialemais il faut être prudent si la dose de ROSUVASTATINE EG, comprimé pelliculéest augmentée au-delà de 20 mg.

AntiVitamine K

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, l’initiationdu traitement ou l’augmentation de la posologie de rosuvastatine chez lespatients traités par AVK (par exemple la warfarine ou un autre anticoagulantcou­marinique) peut entraîner une augmentation de l’INR. L’arrêt de larosuvastatine ou la baisse de sa posologie peut entraîner une diminution del’INR. Dans ces conditions, une surveillance de l’INR est recommandée.

Contraception orale / traitement hormonal substitutif (THS)

L’utilisation concomitante de rosuvastatine et d’une contraception oraleentraîne une augmentation de l’ASC de l’éthinylestradiol et du norgestrel(res­pectivement de 26% et 34%). Ces augmentations de taux plasmatiques doiventêtre prises en compte lors du choix de la dose du contraceptif oral. Iln’existe pas de données pharmacocinétiques disponibles pour des sujetstraités simultanément par rosuvastatine et un THS, par conséquent, un effetsimilaire ne peut être exclu. Cette association a été cependant largementutilisée chez des femmes au cours des essais cliniques et a été bientolérée.

Digoxine

Sur la base de données d’études d’interactions spécifiques, aucuneinteraction cliniquement significative avec la digoxine n’est attendue.

Acide fusidique

Les études d’interactions entre la rosuvastatine et l’acide fusidiquen’ont pas été conduites. Le risque de myopathie y compris de rhabdomyolysepeut être augmenté lors de l’administration concomitante d’acide fusidiqueet de statines. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodyna­mique,pharmaco­cinétique ou les deux) n’est pas encore connu. Des cas derhabdomyolyse (dont certains cas mortels) ont été signalés chez les patientsrecevant cette association.

Lorsqu’un traitement par une forme systémique d’acide fusidique estnécessaire, le traitement par ROSUVASTATINE EG comprimé doit être interrompupendant toute la durée du traitement par acide fusidique. Voir égalementrubrique 4.4.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.L’étendue des interactions dans la population pédiatrique n’est pasconnue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La rosuvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse etl’allaitement.

Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraceptiona­déquates.

Le cholestérol et ses dérivés étant essentiels au développement dufœtus, le risque potentiel de l’inhibition de l’HMG-CoA réductase primesur le bénéfice attendu d’un traitement par statine lors d’une grossesse.Les études sur l’animal mettent en évidence une toxicité limitée sur lareproduction (voir rubrique 5.3). En cas de découverte d’une grossessependant le traitement, celui-ci doit être interrompu immédiatement.

Chez le rat, la rosuvastatine est excrétée dans le lait. Dans l’espècehumaine, il n’y a pas de données concernant le passage de la rosuvastatinedans le lait maternel (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n'a été réalisée pour déterminer l'effet de larosuvastatine sur l'aptitude à utiliser ou conduire des véhicules. Cependant,sur la base des propriétés pharmacodynamiques de la rosuvastatine, aucun effetn'est attendu. Lors de l'utilisation de véhicule ou de la conduite de machine,la survenue possible de vertiges doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables observés avec la rosuvastatine sont généralementlégers et transitoires. Dans les essais cliniques contrôlés, moins de 4% despatients traités par rosuvastatine ont dû arrêter le traitement en raisond’effets indésirables.

Tableau des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables de la rosuvastatine,i­dentifiés au cours des essais cliniques et après commercialisation. Leseffets indésirables listés ci-dessous sont classés en fonction de leurfréquence et de leur classe de système d’organes.

Les fréquences des effets indésirables sont classées selon la conventionsuivante : fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquents (≥1/1 000 à < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rares(< 1/10 000) ; inconnus (fréquence ne pouvant pas être estimée avec lesdonnées disponibles).

Tableau 2. Effets indésirables identifiés au cours des essais cliniques etaprès commercialisation

1 : la fréquence dépendra de la présence ou de l'absence de facteurs derisque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol /L, IMC> 30 kg/m², augmentation destriglycérides, antécédents d'hypertension).

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, l’incidencedes événements indésirables semble être dose-dépendante.

Effets rénaux

Une protéinurie, détectée par bandelette urinaire et principalemen­td’origine tubulaire, a été observée chez des patients traités parrosuvastatine. Les modifications des protéines urinaires d’absence ou tracesà ++ ou plus ont été observées chez moins de 1% des patients traités par10 mg et 20 mg, et chez approximativement 3% des patients traités par 40 mg.Une augmentation mineure des modifications d’absence ou traces à + a étéobservée avec la dose de 20 mg.

Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanémentalors que le traitement est poursuivi. La revue des données issues des essaiscliniques et de l’expérience depuis la mise sur le marché n’a pasidentifié de lien de causalité entre la protéinurie et une affection rénaleaiguë ou évolutive.

Une hématurie a été observée chez des patients traités par rosuvastatineet les données des essais cliniques montrent que le taux de survenue estfaible.

Effets musculaires

Des effets musculaires tels des myalgies, des myopathies (y compris myosites)et rarement des rhabdomyolyses avec ou sans insuffisance rénale aiguë ontété observés chez des patients traités par rosuvastatine, à toutes lesdoses et en particulier aux doses > 20 mg.

Une augmentation dose-dépendante des CPK a été observée chez des patientsprenant de la rosuvastatine ; la majorité des cas étaient bénins,asympto­matiques et transitoires. Si les taux de CPK sont élevés (supérieursà 5 fois la normale), le traitement doit être interrompu (voirrubrique 4.4).

Effets hépatiques

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, une augmentationdose-dépendante des transaminases a été rapportée chez un faible nombre depatients traités par rosuvastatine. La majorité des cas rapportés étaitbénins, asymptomatiques et transitoires.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec quelquesstatines :

· Troubles sexuels.

· Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lorsd’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

Le taux de notification de rhabdomyolyses, d’évènements rénaux sérieuxet d’évènements hépatiques sérieux (consistant principalement à uneaugmentation des transaminases hépatiques) est plus élevé à la dose de40 mg.

Des élévations de la créatine kinase > 10 fois la LSN (limitesupérieure de la normale) ainsi que des symptômes musculaires après uneactivité physique augmentée ont été observés plus fréquemment dans uneétude clinique de 52 semaines chez des enfants, des adolescentscom­parativement à des adultes (voir rubrique 4.4). Pour les autres aspects, leprofil de tolérance de la rosuvastatine était similaire chez les enfants etadolescents comparativement à celui des adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage. La prise encharge sera symptomatique; d'autres mesures supplémentaires peuvent êtrenécessaires si besoin. La fonction hépatique et le taux de CPK doivent êtresurveillés. L'hémodialyse n'est probablement pas utile.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents modificateurs de lipides, inhibiteurde l’HMG-CoA réductase, Code ATC : C10A A07.

La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l’HMG-CoAréductase, enzyme responsable du contrôle de la transformation de la3-hydroxy-3 méthylglutaryl coenzyme A en mévalonate, précurseur ducholestérol. Le principal site d’action de la rosuvastatine est le foie,organe cible pour la baisse du cholestérol.

La rosuvastatine augmente le nombre des récepteurs des LDL à la surface deshépatocytes, augmentant la captation du LDL cholestérol, et renforçant soncatabolisme et inhibant la synthèse hépatique des VLDL, réduisant ainsi lenombre de particules de VLDL et de LDL.

La rosuvastatine réduit les taux élevés de LDL-cholestérol, decholestérol total et de triglycérides et augmente le taux de HDL-cholestérol.Il réduit également les taux des ApoB, du non HDL-C, du VLDL-C, du VLDL-TG etaugmente le taux d’ApoA-I (voir tableau 3). La rosuvastatine réduitégalement les ratios LDL-C / HDL-C, cholestérol total / HDL-C, non HDL-C /HDL- C et ApoB/ApoA-I.

Tableau 3 : Résultats sur les paramètres lipidiques en fonction de la dosechez les patients avec hypercholesté­rolémie primaire (type IIa et IIb)(variation moyenne ajustée en pourcentage par rapport à la valeurinitiale)

Un effet thérapeutique est obtenu au cours de la première semaine detraitement et 90% de la réponse maximale sont observés au bout de 2 semaines.La réponse maximale est habituellement atteinte en 4 semaines et se maintientensuite.

La rosuvastatine est efficace chez les patients adultes présentant unehypercholes­térolémie avec ou sans hypertriglycé­ridémie, quels que soientla race, le sexe ou l'âge, et chez des populations spécifiques telles que lesdiabétiques et les patients avec une hypercholesté­rolémie familiale.

Dans les études poolées de phase III, il a été démontré quel’efficacité de la rosuvastatine a permis à la majorité des patientsprésentant une hypercholesté­rolémie type IIa ou IIb (valeur moyenneinitiale du LDL-C : environ 4,8 mmol/L) d’atteindre les objectifs desrecommandations de la Société Européenne sur l’Athérosclérose (EAS ;1998) ; environ 80 % des patients traités par rosuvastatine 10 mg ont atteintla valeur cible (< 3 mmol/L) de LDL-C.

Dans une grande étude, 435 sujets atteints d'hypercholes­térolémiefami­liale hétérozygote ont reçu 20 mg à 80 mg de rosuvastatine suivant unschéma de titration forcée. Toutes les doses testées ont montré unbénéfice sur les paramètres lipidiques et ont permis d’atteindre lesobjectifs thérapeutiques. Après une titration jusqu’à la dose quotidiennede 40 mg (12 semaines de traitement), le LDL-C a été réduit de 53%.Trente-trois pourcent (33%) des patients ont atteint la valeur cible desrecommandations de l’EAS pour le LDL-C (< 3 mmol/L).

Dans un essai en ouvert en titration forcée, 42 patients (incluant8 patients pédiatriques) atteints d'une hypercholesté­rolémie familialehomozygote ont été traités avec des doses de 20 à 40 mg de rosuvastatine.La réduction moyenne du taux de LDL-C sur l’ensemble des patients a étéde 22%.

Durant des essais cliniques, sur un nombre limité de patients, uneefficacité supplémentaire de rosuvastatine a été démontrée sur la baissedes triglycérides en association avec le fénofibrate et sur l’augmentationdu taux de HDL-C en association avec la niacine (voir rubrique 4.4).

Dans une étude clinique multicentrique, en double-insu, contrôlée versusplacebo (METEOR), 984 patients âgés de 45 à 70 ans présentant un faiblerisque coronaire (risque < 10 % à 10 ans selon le score de Framingham),avec des taux moyen de LDL-C de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), mais uneathérosclérose infraclinique (déterminée par mesure de l'épaisseurintima-média carotidienne), ont été randomisés pour recevoir soit 40 mg derosuvastatine une fois par jour soit un placebo, sur une durée de 2 ans.

La rosuvastatine a réduit significativement l'évolution de l'épaisseurmaximale intima-media carotidienne de –0,0145 mm/an pour les 12 sitescarotidiens en comparaison avec le placebo [intervalle de confiance :95% –0,0196, –0,0093; p < 0,0001]. La diminution de l'épaisseurintima-media, par rapport à la valeur de base, a été de –0,0014 mm/an (-0.12% par an (non significatif)) sous rosuvastatine contre une progression de+0,0131 mm/an (1,12% par an (p < 0,0001)) avec le placebo. Aucunecorrélation directe entre la diminution de l'épaisseur intima-mediacarotidienne et la réduction du risque d'événements cardiovasculaires n'aencore été démontrée. La population étudiée dans METEOR a un faible risquecoronaire et ne représente pas la population cible de la rosuvastatine 40 mg.La dose de 40 mg ne doit être prescrite qu'aux patients avec unehypercholes­térolémie très sévère avec un risque cardiovasculaire élevé(voir rubrique 4.2).

Dans l’étude sur la « justification de l’utilisation d’une statine enprévention primaire : étude interventionnelle évaluant la rosuvastatine »(JUPITER), l’effet de la rosuvastatine sur la fréquence des événementsmajeurs de la maladie cardiovasculaire athérosclérotique a été évaluéechez 17 802 patients hommes (≥ 50 ans) et femmes (≥ 60 ans).

Les sujets participant à cette étude étaient randomisés soit dans legroupe placebo (n= 8901) soit dans le groupe rosuvastatine 20 mg une fois parjour (n=8901) et ont été suivis pendant une durée moyenne de 2 ans.

Le taux de LDL-cholestérol a été réduit de 45% (p< 0,001) dans legroupe rosuvastatine comparé au groupe placebo.

Dans une analyse réalisée a posteriori dans un sous-groupe de patients àhaut risque présentant à l’inclusion un risque > 20% selon l’échellede Framingham (1558 patients), une réduction significative (p<0,03) ducritère combiné : décès d’origine cardiovasculaire, accident vasculairecérébral et infarctus du myocarde (p= 0,028) dans le groupe rosuvastatineversus placebo a été observée.

La réduction du risque absolu du taux d’événements pour1000 patient-années a été de 8,8.

La mortalité totale était inchangée dans ce groupe de patients à hautrisque (p= 0,193).

Dans une analyse réalisée a posteriori portant sur un sous-groupe depatients à haut risque (total de 9302 patients) présentant à l’inclusionun risque ≥ 5% selon l’échelle de SCORE (extrapolé pour inclure lespatients de plus de 65 ans), une réduction significative (p=0,0003) ducritère combiné : décès d’origine cardiovasculaire, accident vasculairecérébral et infarctus du myocarde pour le bras rosuvastatine versus placebo aété observée. La réduction du risque absolu du taux d’événements pour1000 patient-années était de 5,1. La mortalité totale était inchangéedans ce groupe de patients à haut risque (p= 0,076).

Dans l’étude JUPITER l’arrêt de traitement en raison d’événementsin­désirables a été de 6,6% pour les sujets traités par rosuvastatine et de6,2% pour ceux recevant le placebo. Les événements indésirables les plusfréquents entrainant le plus fréquemment l’arrêt de l’étude étaient :les myalgies (rosuvastatine 0,3%, placebo 0,2%), douleur abdominale(ro­suvastatine 0,03%, placebo 0,02%), et éruption cutanée (rosuvastatine0,02%, placebo 0,03%).

Les événements indésirables les plus fréquents, avec une fréquencesupérieure ou égale au placebo étaient : les infections du tractus urinaires(rosu­vastatine 8,7%, placebo 8,6%), rhinopharyngite (rosuvastatine 7,6%, placebo7,2%), douleur lombaire (rosuvastatine 7,6%, placebo 6,9%), et myalgie(rosuvas­tatine 7,6%, placebo 6,6%).

Dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôléeversus placebo de 12 semaines (n= 176, 97 garçons et 79 filles), suivied’une période de titration de la dose de rosuvastatine en ouvert pendant40 semaines (n= 173, 96 garçons et 77 filles), les patients âgés de 10 à17 ans (stade II-V sur l’échelle de Tanner, filles 1 an au moins aprèsl’apparition des règles) avec une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote ont reçu soit de la rosuvastatine 5 mg, 10 mg ou 20 mg soitun placebo une fois par jour pendant 12 semaines puis ils ont tous reçu de larosuvastatine une fois par jour pendant 40 semaines. A l’entrée dansl’étude, approximativement 30% des patients étaient âgés de 10 à 13 anset approximativement 17%, 18%, 40% et 25% étaient respectivement au stade II,III, IV et V sur l’échelle de Tanner.

Le LDL-C a été réduit dans le groupe rosuvastatine 5 mg, 10 mg et 20 mgde 38,3%, 44,6% et 50% respectivement comparé à 0,7% dans le groupeplacebo.

A la fin de la période de 40 semaines de l’étude en ouvertd’ajustement de la dose vers la dose cible avec un dosage maximum de 20 mgune fois par jour, 70 patients sur 173 (40,5%) ont atteint l’objectif deLDL-C de moins de 2,8 mmol/l.

Après 52 semaines de traitement, aucun effet sur la croissance, le poids,l’IMC ou la maturation sexuelle n’a été détecté (voir rubrique 4.4).Cette étude (n= 176) n’était pas conçue pour la comparaison d’effetsindési­rables rares.

La rosuvastatine a aussi fait l’objet d’une étude de recherche de dosescibles en ouvert pendant 2 ans sur 198 enfants présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote et âgés de 6 à 17 ans(88 garçons et 110 filles, stade <II-V sur l’échelle de Tanner). Ladose d’initiation pour tous les patients était de 5 mg de rosuvastatine unefois par jour. Les patients âgés de 6 à 9 ans (n= 64) pouvaient recevoirjusqu’à 10 mg maximum une fois par jour et les patients âgés de 10 à17 ans (n= 134) pouvaient recevoir jusqu’à 20 mg maximum une foispar jour.

Après 24 mois de traitement avec la rosuvastatine, la réduction enpourcentage de la valeur de référence du LDL-C, calculée par la méthode desmoindres carrés, était de 43% (valeur de référence : 236 mg/dL, à 24 mois: 133 mg/dL). Pour chaque tranche d’âge, les réductions des valeurs deréférences du taux de LDL-C, calculées par la méthode des moindres carrés,étaient respectivement de 43% (valeur de référence : 234 mg/dL, à 24 mois: 124 mg/dL), 45% (valeur de référence : 234 mg/dL, à 24 mois :124 mg/dL), et 35% (valeur de référence : 241 mg/dL, à 24 mois :153 mg/dL) dans les groupes 6 à <10 ans, 10 à <14 ans, et 14 à<18 ans.

La rosuvastatine aux doses de 5 mg, 10 mg et 20 mg a également entraînédes variations statistiquement significatives des valeurs de référence pourles variables lipidiques et lipoprotéiniques secondaires suivantes : HDL-C, CT(Cholestérol Total), non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, CT/HDL-C,TG/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ces variations ont toutes conduit àl’amélioration de la réponse lipidique et ont été maintenues pendant2 ans.

Après 24 mois de traitement, aucun effet sur la croissance, le poids,l’IMC ou la maturation sexuelle n’a été détecté (voir rubrique 4.4)

La rosuvastatine a été étudiée dans une étude multicentriqu­erandomisée, en double aveugle, croisée avec 20 mg une fois par jour versusplacebo chez 14 enfants et adolescents (âgés de 6 à 17 ans) présentantune hypercholesté­rolémie familiale homozygote. L’étude comprenait unephase d’introduction active de 4 semaines de régime pendant laquelle lespatients étaient traités par la rosuvastatine 10 mg, une phase croisée de6 semaines de traitement par la rosuvastatine 20 mg précédée ou suivie parune période de traitement de 6 semaines par placebo, et une phased’entretien de 12 semaines pendant laquelle tous les patients étaienttraités par la rosuvastatine 20 mg. Les patients ayant débuté l’étudesous ezétimibe ou aphérèse ont continué le traitement durant toutel’étude.

Une réduction statistiquement significative (p=0.005) du LDL-C (22,3 %,85,4 mg/dL ou 2,2 mmol/L) a été observée après 6 semaines de traitementpar la rosuvastatine 20 mg versus placebo. Des réductions statistiquemen­tsignificatives du CT (20,1 %, p=0.003), du non HDL-C (22,9 %, p=0.003), et del’ApoB (17,1 %, p=0.024) ont été observées. Des réductions des TG, LDL-C/HDL-C, CT/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, et ApoB/ApoA-1 ont également étéobservées après 6 semaines de traitement par la rosuvastatine 20 mg versusplacebo. La réduction du LDL-C après 6 semaines de traitement par larosuvastatine 20 mg et suivant 6 semaines de traitement par placebo a étémaintenue après 12 semaines de thérapie continue. Un patient a présenté uneréduction supplémentaire du LDL-C (8,0 %), du cholestérol total (6,7 %) etdu non HDL-C (7,4 %) suite à 6 semaines de traitement à 40 mg aprèstitration de la dose.

Au cours d’un traitement prolongé en ouvert pour 9 de ces patients sous20 mg de rosuvastatine sur une durée pouvant aller jusqu’à 90 semaines, laréduction du LDL-C a été maintenue entre –12,1 % et – 21,3 %.

Parmi les 7 patients enfants et adolescents évaluables (âgés de 8 à17 ans) issus de l’étude ouverte de titration présentant unehypercholes­térolémie familiale homozygote (voir ci-dessus), le pourcentagede réduction du LDL-C (21,0 %), du CT (19,2 %), et du non-HDL-C (21,0 %)depuis leur valeur de départ après 6 semaines de traitement par larosuvastatine 20 mg était cohérent avec les observations de l’étudesusmen­tionnée chez les enfants et adolescents présentant unehypercholes­térolémie familiale homozygote.

L’Agence Européenne des Médicaments a différé l’obligation desoumettre les résultats des études réalisées avec la rosuvastatine dans tousles sous-ensembles de la population pédiatrique dans le traitement del’hypercholes­térolémie familiale homozygote, de la dyslipidémie (mixte)primaire combinée, et dans la prévention des évènements cardiovascula­ires(voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’utilisation­pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales derosuvastatine sont atteintes en 5 heures environ. La biodisponibilité absolueest approximativement de 20 %.

La rosuvastatine est majoritairement captée par le foie, qui est l'organeprincipal de la synthèse du cholestérol et de la clairance de LDL-C. Le volumede distribution est d’environ 134 litres. Approximativement 90% derosuvastatine sont liés aux protéines plasmatiques et principalement àl'albumine.

La rosuvastatine subit un métabolisme limité (approximativement 10 %). Lesétudes de métabolisme in vitro utilisant des hépatocytes humains montrent quela rosuvastatine est un substrat mineur des cytochromes P450. Le CYP2C9 est leprincipal isoenzyme impliqué avec, dans une moindre mesure, le 2C19, le 3A4 etle 2D6. Les principaux métabolites identifiés sont les métabolitesN-desméthyl et lactone. Le métabolite N-desméthyl est approximativement 50 %moins actif que la rosuvastatine alors que la lactone est considérée commecliniquement inactive. La rosuvastatine est responsable de plus de 90 % del'activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase circulante.

Environ 90 % de la dose de rosuvastatine sont excrétés sous formeinchangée dans les selles (fraction absorbée et non absorbée de la substanceactive), le reste étant excrété dans les urines. Approximativement 5% sontexcrétés sous forme inchangée dans les urines. La ½ vie d'élimination­plasmatique est d’environ 19 heures et n'augmente pas avec les fortes doses.La moyenne géométrique de la clairance plasmatique est approximativement de50 L/heure (coefficient de variation de 21.7%). Comme avec les autresinhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le passage hépatique implique letransporteur membranaire OATP-C. Ce transporteur joue un rôle important dansl’élimination hépatique de la rosuvastatine.

L’exposition systémique à la rosuvastatine augmente en fonction de ladose. Il n’y a pas de changement des paramètres pharmacocinétiques aprèsune administration quotidienne répétée.

Age et sexe

Il n’y a pas d'effet clinique significatif de l’âge ou du sexe sur lapharmacocinétique de la rosuvastatine chez les adultes. L’exposition à larosuvastatine chez les enfants et les adolescents ayant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote semble être similaire ouinférieure à celle des adultes ayant une dyslipidémie (voir populationpédi­atrique ci-dessous).

Particularités ethniques

Les études de pharmacocinétique montrent une multiplication par 2 environde l’ASC médiane et de la Cmax chez les asiatiques (Japonais, Chinois,Philippins, Vietnamiens et Coréens) comparativement aux caucasiens. Uneaugmentation de 1,3 de l’ASC médiane et de la Cmax a été montrée chez lesIndiens asiatiques. Une analyse de pharmacocinétique de population n’adémontré aucune différence cliniquement significative entre les populationscau­casiennes et noires.

Insuffisance rénale

Dans une étude incluant des patients avec différents degrésd’insuf­fisance rénale, une altération légère à modérée de la fonctionrénale n’a pas d’effet sur les concentrations plasmatiques de rosuvastatineou de N-desméthyl. Cependant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min) entraîne une multiplication par 3 desconcentrations plasmatiques et une multiplication par 9 de la concentration dumétabolite N-desméthyl comparées à celles des volontaires sains.

Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de larosuvastatine chez les sujets hémodialysés étaient approximativement 50% plusélevées que chez les volontaires sains.

Insuffisance hépatique

Dans une étude avec des patients présentant différents degrésd’insuf­fisance hépatique, il n’a pas été démontré d’augmentation desconcentrations de rosuvastatine chez les sujets présentant un score deChild-Pugh de 7 ou inférieur. Cependant, chez deux sujets présentant desscores de Child-Pugh de 8 et 9, une augmentation de l’exposition systémiqueau moins double de celle des sujets avec des scores de Child-Pugh inférieurs aété observée. Il n’existe pas de données chez les sujets ayant un score deChild-Pugh supérieur à 9.

Polymorphisme génétique

La configuration des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, dont larosuvastatine, implique les transporteurs protéiques OATP1B1 et BCRP. Chez lespatients présentant un polymorphisme génétique SLCO1B1 (OATP1B1) et/ou ABCG2(BCRP), il y a un risque d’augmentation de l’exposition à la rosuvastatine.Les polymorphismes individuels SLCO1B1 c.521CC et ABCG2 c.421AA sont associésà une exposition à la rosuvastatine (ASC) plus importante, par rapport auxgénotypes SLCO1B1 c.521TT et ABCG2 c.421CC. Ce génotypage spécifique n’estpas établi dans la pratique clinique ; néanmoins, chez les patients connuspour présenter ces types de polymorphismes, une dose journalière plus faiblede rosuvastatine est recommandée.

Population pédiatrique

Deux études pharmacocinétiques avec la rosuvastatine (prise sous forme decomprimés) conduites chez des patients pédiatriques, présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, âgés de 10 à 17 ou de6 à 17 ans (214 patients au total), ont montré que l’exposition despatients pédiatriques apparaît comparable ou inférieure à celle des patientsadultes. L’exposition à la rosuvastatine était prévisible en ce quiconcerne la dose et le temps tout au long des 2 ans.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques conventionnelles, de pharmacologie de sécurité,de génotoxicité et de carcinogénicité, n'ont pas mis en évidence de risquesparticuliers chez l'homme. Les tests spécifiques pour les effets hERG n'ont pasété évalués.

Les effets indésirables non observés dans les études cliniques, mais vuschez les animaux à des niveaux d'exposition similaires aux expositionscli­niques sont les suivants: dans les études de toxicité à doses répétées,des changements histopathologiques au niveau hépatique probablement dus àl'action pharmacologique de la rosuvastatine ont été observés chez la souris,le rat et dans une moindre mesure avec des effets sur la vésicule biliaire chezle chien, mais pas chez le singe. En outre, une toxicité testiculaire a étéobservée chez le singe, chez le chien à des doses plus élevées. Unetoxicité de la reproduction a été évidente chez le rat, avec une diminutionde la taille et du poids de la portée ainsi que du nombre de jeunes survivantsà des doses materno-toxiques lorsque l'exposition systémique était plusieursfois supérieurs aux doses thérapeutiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : lactose monohydraté, povidone K30, crospovidone type A,cellulose en poudre, copovidone, silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium.

Pelliculage : alcool polyvinylique, macrogol, dioxyde de titane, talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

36 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine, à l’abri de la lumière.

Ce médicament ne nécessite pas de conditions de conservation concernant latempérature.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés sont présentés en plaquettes thermoformées constituésd’une feuille d’oPA-Alu-PVC scellée avec une feuille d’aluminium.

7, 14, 15, 20, 28, 28 × 1 (dose unitaire), 30, 50, 50 × 1 (doseunitaire) , 60, 90, 98, 100, 154, 196 et 252 comprimés pelliculés sousplaquettes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9 – 15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 531 7 1 : 7 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alumini­um).

· 34009 300 531 8 8 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alumini­um).

· 34009 300 531 9 5 : 15 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alumini­um).

· 34009 300 532 0 1 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alumini­um).

· 34009 300 532 1 8 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alumini­um).

· 34009 302 228 2 9 : 28 × 1 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alumini­um).

· 34009 300 532 2 5 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alumini­um).

· 34009 300 532 3 2 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alumini­um).

· 34009 300 532 4 9 : 50 × 1 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alumini­um).

· 34009 300 532 5 6 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alumini­um).

· 34009 300 532 6 3 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alumini­um).

· 34009 300 532 7 0 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alumini­um).

· 34009 300 532 9 4 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alumini­um).

· 34009 300 533 0 0 : 154 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alumini­um).

· 34009 300 533 1 7 : 196 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alumini­um).

· 34009 300 533 2 4 : 252 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

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