ROSUVASTATINE KRKA 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROSUVASTATINE KRKA 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de rosuvastatine (sous forme derosuvastatine calcique).

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 40,0 mg de lactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune-marron, rond, légèrement biconvexe, à bordsbiseautés, gravé « 10 » sur une face du comprimé (diamètre : 8 mm).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des hypercholesté­rolémies

Adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans ou plus avechypercholes­térolémies pures (type IIa incluant les hypercholesté­rolémiesfamili­ales hétérozygotes) ou dyslipidémies mixtes (type IIb) en complémentd’un régime lorsque la réponse au régime et aux autres traitements nonpharmacologiques (exercice, perte de poids) n’est pas suffisante.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote, en complément d’un régimeet d’autres traitements hypolipidémiants (notamment l’aphérèse des LDL)ou lorsque ces traitements ne sont pas appropriés.

Prévention des événements cardiovasculaires

Prévention des événements cardiovasculaires majeurs chez les patientsestimés à haut risque de faire un premier événement cardiovasculaire (voirrubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs derisque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant de débuter le traitement, le patient doit suivre un régimehypocho­lestérolémiant adapté qu’il devra continuer pendant toute ladurée du traitement. La posologie sera adaptée selon l’objectifthé­rapeutique et la réponse du patient, en fonction des recommandations envigueur.

ROSUVASTATINE KRKA peut être administré à tout moment de la journée,indépen­damment des repas.

Tous les dosages de ROSUVASTATINE KRKA peuvent ne pas être disponibles.

Traitement des hypercholesté­rolémies

La dose initiale recommandée est de 5 ou 10 mg une fois/jour par voieorale aussi bien chez les patients naïfs que chez les patients précédemmenttraités par un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase. Pour un patientdonné, le choix de la dose initiale devra tenir compte du taux de LDL-C, durisque cardiovasculaire potentiel ainsi que du risque de survenue d’effetsindési­rables (voir ci-dessous). Une augmentation de la posologie à la dosesupérieure peut se faire après 4 semaines si besoin est (voirrubrique 5.1).

Compte-tenu de l’augmentation du nombre d’effets indésirables observésà la dose de 40 mg par rapport aux doses plus faibles (voir rubrique 4.8), uneaugmentation de posologie à la dose de 30 mg ou à la dose maximale de 40 mg(2 fois 20 mg) ne sera envisagée que chez des patients présentant unehypercholes­térolémie sévère avec un risque cardiovasculaire élevé (enparticulier ceux présentant une hypercholesté­rolémie familiale) n’ayantpas atteint l’objectif thérapeutique fixé à une dose de 20 mg/jour et quiferont l’objet d’un suivi régulier (voir rubrique 4.4).

Il est recommandé que l’avis d’un spécialiste soit pris lors del’initiation d’une dose à 30 ou 40 mg.

Prévention des événements cardiovasculaires

Dans l’étude de réduction du risque des événements cardiovascula­ires,la dose utilisée était de 20 mg une fois par jour (voir rubrique 5.1).

Sujet âgé

Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients > 70 ans(voir rubrique 4.4). Aucun autre ajustement thérapeutique lié à l’âgen’est nécessaire.

Posologie chez l’insuffisant rénal

En cas d’insuffisance rénale légère à modérée, aucun ajustementposo­logique n’est nécessaire. Une dose initiale de 5 mg est recommandéechez les patients avec une insuffisance rénale modérée (clairance de lacréatinine < 60 ml/min). Les posologies de 30 et 40 mg sont égalementcontre-indiquées chez les patients avec une insuffisance rénale modérée. Encas d’insuffisance rénale sévère, tous les dosages de la rosuvastatine sontcontre-indiqués (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Posologie chez l’insuffisant hépatique

Chez les patients avec un score de Child-Pugh ≤ 7, aucune augmentation del’exposition systémique à la rosuvastatine n’a été observée. Chez lespatients avec un score de Child-Pugh de 8 ou 9, une augmentation del’exposition systémique à la rosuvastatine a été observée (voir rubrique5.2). Chez ces patients une évaluation de la fonction rénale sera réalisée(voir rubrique 4.4). Chez les patients avec un score de Child-Pugh > 9,aucune donnée n’est disponible. La rosuvastatine est contre-indiquée chezles patients présentant une affection hépatique évolutive (voirrubrique 4.3).

Population pédiatrique

L’utilisation en pédiatrie doit être exclusivement réservée auxspécialistes.

Enfants et adolescents de 6 à 17 ans (stades II-V sur l’échelle deTanner)

Chez les enfants et les adolescents ayant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote, la dose d’initiation usuelle est de 5 mg.

· Chez les enfants âgés de 6 à 9 ans présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, la dose usuelle varie entre5 et 10 mg une fois par jour par voie orale. La sécurité d’emploi etl’efficacité des doses supérieures à 10 mg n’ont pas été étudiéesdans cette population.

· Chez les enfants âgés de 10 à 17 ans présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, la dose usuelle varie entre5 et 20 mg une fois par jour par voie orale. La sécurité d’emploi etl’efficacité des doses supérieures à 20 mg n’ont pas été étudiéesdans cette population.

Les ajustements posologiques doivent être réalisés en fonction de laréponse individuelle et de la tolérance au traitement de la populationpédi­atrique, en tenant compte des recommandations sur les traitementspé­diatriques (voir rubrique 4.4). Les enfants et adolescents doivent suivre unrégime hypocholestéro­lémiant standard avant l’initiation du traitementpar rosuvastatine, le régime devant être poursuivi pendant la période detraitement.

L’expérience chez les enfants présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale homozygote est limitée à un petit nombre d’enfants âgés de 8 à17 ans.

Les posologies de 30 et 40 mg ne doivent pas être utilisées dans lapopulation pédiatrique.

Enfants de moins de 6 ans

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’utilisation chez lesenfants de moins de 6 ans n’ont pas été étudiées. Pour cette raison, larosuvastatine n’est pas recommandée chez les enfants âgés de moins de6 ans.

Particularités ethniques

Une augmentation de l’exposition systémique a été observée chez dessujets asiatiques (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Une dose initiale de 5 mgest recommandée chez des patients ayant des origines asiatiques. Les posologiesde 30 et 40 mg sont contre-indiquées chez ces patients.

Polymorphismes génétiques

Certains types spécifiques de polymorphismes génétiques peuvent induireune augmentation de l’exposition à la rosuvastatine (voir rubrique 5.2). Chezles patients connus pour présenter ces types spécifiques de polymorphismes,une dose quotidienne plus faible de rosuvastatine est recommandée.

Posologie chez les patients présentant des facteurs prédisposant demyopathie

La dose initiale recommandée est de 5 mg chez les patients présentant desfacteurs prédisposant de myopathie (voir rubrique 4.4). Les posologies de30 et 40 mg sont contre-indiquées chez ces patients (voir rubrique 4.3).

Traitements concomitants

La rosuvastatine est un substrat de divers transporteurs protéiques (parexemple OATP1B1 et BCRP). Le risque de myopathie (y compris de rhabdomyolyse)est augmenté lorsque la rosuvastatine est administrée de façon concomitanteavec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique derosuvastatine en raison de leurs interactions avec ces transporteurs protéiques(par exemple la ciclosporine et certains inhibiteurs de protéases, y comprisdes associations de ritonavir avec l’atazanavir, le lopinavir et/ou letipranavir ; voir rubriques 4.4 et 4.5). Si possible, des alternativesthé­rapeutiques doivent être considérées et, si nécessaire, un arrêttemporaire du traitement par la rosuvastatine doit être envisagé. Dans lessituations où la co-administration de ces médicaments avec la rosuvastatineest inévitable, le bénéfice et le risque du traitement associé et lesajustements posologiques de rosuvastatine doivent être attentivement pris enconsidération (voir rubrique 4.5).

Voie orale.

4.3. Contre-indications

ROSUVASTATINE KRKA est contre-indiqué :

· Chez les patients présentant une hypersensibilité à la substance activeou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Chez les patients présentant une affection hépatique évolutive ycompris élévations inexpliquées et prolongées des transaminases sériques ettoute augmentation des transaminases sériques au-delà de 3 fois la limitesupérieure de la normale ;

· Chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min) ;

· Chez les patients présentant une myopathie ;

· Chez les patients recevant un traitement concomitant deciclosporine ;

· Durant la grossesse, l’allaitement et chez les femmes en âge deprocréer n’utilisant pas de moyens contraceptifs appropriés.

Les posologies de de 30 et 40 mg sont contre-indiquées chez les patientsprésentant des facteurs prédisposant de myopathie/rhab­domyolyse. Cesfacteurs incluent :

· Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine <60 ml/min) ;

· Hypothyroïdie ;

· Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculairesgé­nétiques ;

· Antécédents personnels d’atteinte musculaire avec un autre inhibiteurde l’HMG-CoA réductase ou un fibrate ;

· Consommation excessive d’alcool ;

· Situations favorisant une élévation des taux plasmatiques derosuvastatine ;

· Patients asiatiques ;

· Association aux fibrates.

(voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets rénaux

Une protéinurie, détectée par bandelette urinaire et principalemen­td’origine tubulaire, a été observée chez les patients traités par defortes doses de rosuvastatine, en particulier à la dose de 40 mg. Elle est,dans la plupart des cas, transitoire ou intermittente. Cette protéinurien’ap­paraît pas être un facteur prédictif d’une affection rénale aiguëou évolutive (voir rubrique 4.8). Le taux de notification d’évènementsrénaux sérieux depuis la mise sur le marché est plus élevé à la dose de40 mg. Des tests fonctionnels rénaux devront être envisagés régulièrementau cours du suivi des patients traités par une dose de 30 ou 40 mg.

Effets musculaires

Des effets musculaires tels que des myalgies, des myopathies et rarement desrhabdomyolyses ont été observés chez des patients traités par rosuvastatineà toutes les doses, en particulier aux doses > 20 mg. De très rares cas derhabdomyolyses ont été rapportés lors de l’utilisation d’ézétimibe enassociation avec les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Une interactionphar­macodynamique ne peut pas être exclue (voir rubrique 4.5) et touteprécaution doit être prise lors d’une utilisation associée. Comme avec lesautres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le taux de notification derhabdomyolyses associé à la rosuvastatine depuis la mise sur le marché estplus élevé à la dose de 40 mg.

Dosage de la créatine phosphokinase (CPK) :

Le dosage des CPK ne doit pas être pratiqué après un effort musculaireintense ou en présence d’une autre cause possible d’élévation des CPK quipourrait fausser l’interprétation des résultats. Si le taux de CPK initialest significativement élevé (supérieur à 5 fois la normale), le taux devraêtre recontrôlé dans les 5 à 7 jours suivants. Si le taux initial de CPK> 5 fois la normale est confirmé, le traitement ne devra pas êtredébuté.

Avant le traitement :

La rosuvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,sera prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteursprédis­posant de myopathie/rhab­domyolyse. Ces facteurs incluent :

· insuffisance rénale,

· hypothyroïdie,

· antécédents personnels ou familiaux de maladie musculairegéné­tique,

· antécédents personnels d’atteinte musculaire avec un autre inhibiteurde l’HMG-CoA réductase ou avec un fibrate,

· consommation excessive d’alcool,

· âge > 70 ans,

· situations favorisant une élévation des taux plasmatiques derosuvastatine (voir rubriques 4.2, 4.5 5.2),

· association aux fibrates.

Dans ces situations, il est nécessaire de bien évaluer l’intérêt dutraitement et de surveiller le patient au plan clinique. Si le taux initial deCPK est significativement élevé (supérieur à 5 fois la normale), letraitement ne doit pas être débuté.

Pendant le traitement :

Il convient de demander au patient de signaler immédiatement tout symptômemusculaire inexpliqué, à type de douleurs, fatigue musculaire, crampes,parti­culièrement si elles sont associées à des malaises ou de la fièvre. Undosage des CPK doit être pratiqué chez ces patients. Le traitement serainterrompu en cas d’élévation importante des CPK (supérieure à 5 fois lanormale) ou en cas de symptomatologie musculaire importante avec gênefonctionnelle quotidienne (même si les CPK sont inférieures à 5 fois lanormale). Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK revient à lanormale, la ré-introduction de ROSUVASTATINE KRKA ou d’un autre inhibiteur del’HMG-CoA réductase, à la dose la plus faible pourra être envisagée soussurveillance clinique attentive. En l’absence de signes cliniques, lasurveillance systématique des CPK n’est pas nécessaire. De très rares casde myopathies nécrosantes à médiation auto-immune ont été signalés pendantou après le traitement par les statines, y compris la rosuvastatine. Lamyopathie nécrosante à médiation auto-immune est caractérisée cliniquementpar une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinasesérique, qui persiste malgré l’arrêt du traitement par la statine.

Durant les études cliniques, il n’a pas été mis en évidenced’augmen­tation des effets musculaires chez quelques patients traités par larosuvastatine en association à d’autres traitements.

Cependant, une augmentation de l’incidence des cas de myosites et demyopathies a été observée chez des patients traités par des inhibiteurs del’HMG-CoA réductase en association avec des fibrates dont le gemfibrozil, laciclosporine, l’acide nicotinique, les antifongiques azolés, les inhibiteursde la protéase et les macrolides.

Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie quand il est associé àcertains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. L’association de ROSUVASTATINEKRKA et du gemfibrozil n’est donc pas recommandée. Le bénéfice obtenu del’association de ROSUVASTATINE KRKA avec les fibrates ou la niacine sur lesparamètres lipidiques sera évalué en fonction du risque potentiel de tellesassociations. Les posologies de 30 et 40 mg sont contre-indiquées en casd’association aux fibrates (voir rubriques 4.5 et 4.8).

ROSUVASTATINE KRKA ne doit pas être co-administré avec des formulationssys­témiques d’acide fusidique ou dans les 7 jours après l’arrêt dutraitement par l’acide fusidique. Chez les patients ou l’utilisation­systémique d’acide fusidique est considérée essentielle, le traitement parstatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement parl’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains cas mortels) ontété signalés chez les patients recevant l’acide fusidique et des statinesen association (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés dedemander immédiatement un avis médical s’ils ressentent faiblesse, douleurou sensibilité musculaire.

Le traitement par statine doit être réintroduit 7 jours après ladernière dose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles où il est nécessaire de prolongerl’acide fusidique systémique, par ex. pour le traitement d’infectionssévères, la nécessité d’administrer ROSUVASTATINE KRKA avec de l’acidefusidique doit être considérée au cas par cas et sous étroite surveillancemé­dicale.

ROSUVASTATINE KRKA ne doit pas être utilisé en cas de survenue desymptômes graves, aigus suggérant une myopathie ou prédisposant àl’apparition d’une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (ex.infection aiguë sévère, hypotension, intervention chirurgicale majeure,trauma­tisme, troubles métaboliques, électrolytiques ou endocriniens sévèresou épilepsie non contrôlée).

Effets hépatiques

Comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, ROSUVASTATINE KRKAdoit être utilisé avec précaution chez les patients consommantd’im­portantes quantités d’alcool et/ou présentant des antécédents demaladie hépatique.

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant ledébut du traitement et 3 mois après. Une élévation des transaminases­supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale doit conduire àl’arrêt du traitement ou à une diminution de la dose ou à l’arrêt dutraitement par ROSUVASTATINE KRKA. Le taux de notification d’évènementshé­patiques sérieux (consistant principalement à une augmentation destransaminases hépatiques) depuis la mise sur le marché est plus élevé à ladose de 40 mg.

Chez les patients avec une hypercholesté­rolémie secondaire à unehypothyroïdie ou à un syndrome néphrotique, la pathologie sous-jacente devraêtre traitée avant tout démarrage d’un traitement parROSUVASTATI­NE KRKA.

Particularités ethniques

Les études de pharmacocinétique montrent une augmentation de l’expositionchez des sujets asiatiques comparativement aux caucasiens (voir rubriques 4.2,4.3 et 5.2).

Inhibiteurs de protéases

Une augmentation de l’exposition systémique à la rosuvastatine a étéobservée chez les sujets recevant de façon concomitante de la rosuvastatineavec divers inhibiteurs de protéases en association avec le ritonavir. Il doitêtre pris en considération à la fois le bénéfice hypolypémiant del’utilisation de la rosuvastatine chez les patients atteints du VIH recevantdes inhibiteurs de protéases et l’augmentation potentielle des concentration­splasmatiques de la rosuvastatine, à l’initiation du traitement et par lasuite, lors de l’augmentation de la dose de rosuvastatine chez les patientstraités avec des inhibiteurs de protéases. L’utilisation concomitante aveccertains inhibiteurs de protéases n’est pas recommandée à moins que laposologie de la rosuvastatine soit ajustée (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportésavec certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voirrubrique 4.8). Les symptômes peuvent comprendre une dyspnée, une toux nonproductive et une altération de l’état de santé général (fatigue, pertede poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez unpatient, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d'un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l'instauration d'un traitement anti-diabétique. Cerisque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d'arrêt des statines.Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/1,IMC > 30 kg/m2, augmentation du taux des triglycérides, hypertension)de­vront faire l'objet d'une surveillance clinique et biologique conformémentaux recommandations nationales.

Dans l'étude JUPITER, l'incidence des cas de diabète était de 2,8% dans legroupe rosuvastatine et de 2,3% dans le groupe placebo. La majorité despatients présentaient une glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/l.

Population pédiatrique

L’évaluation de la croissance (taille), du poids, de l’IMC (indice demasse corporelle), et les caractéristiques secondaires de maturation sexuelleen fonction des stades de Tanner chez les patients pédiatriques de 6 à17 ans traités par de la rosuvastatine sont limitées à une période de deuxans. Après deux ans de traitement, aucun effet sur la croissance, le poids etl’IMC ou la maturation sexuelle n’a été détecté (voirrubrique 5.1).

Dans une étude clinique réalisée chez les adolescents et les enfantsrecevant de la rosuvastatine pendant 52 semaines, les élévations de CPK >10× LSN et les symptômes musculaires suivant un exercice ou une augmentationde l’activité physique ont été observés plus fréquemment que dans lesessais cliniques conduits chez l’adulte (voir rubrique 4.8).

Intolérance au lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effet de l'administration concomitante de médicaments sur larosuvastatine

Inhibiteurs des transporteurs protéiques : la rosuvastatine est un substratpour certains transporteurs protéiques, dont le transporteur hépatocytaired'in­flux OATP1B1 et le transporteur d'efflux BCRP. L'administration concomitantede rosuvastatine avec des médicaments inhibiteurs de ces transporteurspro­téiques peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques derosuvastatine et un risque accru de myopathie (voir rubriques 4.2, 4.4 et4.5 Table­au 1).

Ciclosporine : lors de l’administration concomitante de rosuvastatine et deciclosporine, les valeurs de l’ASC de la rosuvastatine sont en moyenne 7 foisplus élevées que celles observées chez le volontaire sain (voir Tableau 1).La rosuvastatine est contre-indiqué chez les patients recevant de laciclosporine de façon concomitante (voir rubrique 4.3). L’administrati­onconcomitante de ciclosporine et de rosuvastatine ne modifie pas lesconcentrations plasmatiques de ciclosporine.

Inhibiteurs de protéases : bien que le mécanisme exact d’interactionn’ait pas été élucidé, une utilisation concomitante d’inhibiteurs deprotéases peut augmenter fortement l’exposition à la rosuvastatine (voirTableau 1). Par exemple, au cours d’une étude de pharmacocinétique conduitechez des volontaires sains, l’administration concomitante de la rosuvastatine10 mg avec une association de deux inhibiteurs de protéases (300 mgd’atazanavir / 100 mg de ritonavir) a entraîné, une augmentation de l’ASCet de la Cmax de la rosuvastatine, respectivement d’environ 3 et 7 fois leurvaleur. L'utilisation concomitante de rosuvastatine et de certaines associationsd'in­hibiteurs de protéases peut être envisagée après un examen attentif desajustements de la posologie de rosuvastatine basés sur l'augmentation attenduede l'exposition à la rosuvastatine (voir rubriques 4.2, 4.4 et4.5 Table­au 1).

Gemfibrozil et autres hypolipémiants : l’association de rosuvastatine etdu gemfibrozil augmente la concentration maximale (Cmax) et l’ASC(multipliées par deux) de la rosuvastatine (voir rubrique 4.4).

Sur la base de données d’études d’interactions spécifiques, aucuneinteraction pharmacocinétique significative avec le fénofibrate n’estattendue ; cependant, une interaction pharmacodynamique peut survenir. Legemfibrozil, le fénofibrate, les autres fibrates et la niacine (acidenicotinique) à des doses hypolipémiantes (doses ≥ à 1 g/jour),admi­nistrés en association avec certains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,augmen­tent le risque de myopathie, probablement parce qu’ils sont eux-mêmesà l’origine de myopathie lorsqu’ils sont administrés seuls. Les posologiesde 30 et 40 mg sont contre-indiquées lors de l’association aux fibrates(voir rubriques 4.3 et 4.4). Ces patients doivent aussi débuter leurtraitement avec la dose de 5 mg.

Ezétimibe : l’utilisation concomitante de 10 mg de rosuvastatine et de10 mg d’ézétimibe entraîne une augmentation de l’ASC de la rosuvastatinede 1,2 fois sa valeur chez les patients présentant unehypercholes­térolémie (voir Tableau 1). Une interaction pharmacodynamique auregard des effets indésirables, entre ROSUVASTATINE KRKA et l’ézétimibe nepeut pas être exclue (voir rubrique 4.4).

Antiacides : la prise concomitante de rosuvastatine et d’un antiacidecontenant un hydroxyde d’aluminium et de magnésium entraîne une diminutionde la concentration plasmatique de rosuvastatine d’environ 50%. Cet effetdiminue si l’antiacide est administré 2 heures après ROSUVASTATINE KRKA. Lasignification clinique de cette interaction n’a pas été étudiée.

Érythromycine : l’utilisation concomitante de rosuvastatine etd’érythromycine entraîne une diminution de 20% de l’ASC et une diminutionde 30% de la concentration maximale (Cmax) de rosuvastatine. Cette interactionpeut être due à une augmentation de la motilité intestinale induite parl’érythromycine.

Cytochrome P450 : les résultats des études in vitro et in vivo montrent quela rosuvastatine n’est ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes ducytochrome P450. De plus, la rosuvastatine est un substrat mineur pour cesisoenzymes. Par conséquent, aucune interaction résultant du métabolisme viale cytochrome P450 n’est attendue. Aucune interaction cliniquementsig­nificative n’a été observée entre la rosuvastatine et le fluconazole(in­hibiteur du CYP2C9 et CYP3A4) ou le kétoconazole (inhibiteur du CYP2A6 etCYP3A4).

Interactions nécessitant des ajustements de la posologie de rosuvastatine(voir Tableau 1) : Lorsqu’il est nécessaire de co-administrer larosuvastatine avec d’autres médicaments connus pour augmenter l’expositionà la rosuvastatine, la posologie de rosuvastatine doit être ajustée.Commencer avec une dose de 5 mg de rosuvastatine une fois par jour sil’augmentation attendue de l’exposition (ASC) est d’approximati­vement2 fois sa valeur ou plus. La dose maximale journalière de rosuvastatine doitêtre ajustée afin que l’exposition attendue à la rosuvastatine ne soit passupérieure à celle d’une dose journalière de 40 mg de rosuvastatine sansinteraction médicamenteuse, comme par exemple une dose de 20 mg derosuvastatine avec du gemfibrozil (augmentation de l’exposition de 1,9 fois),et une dose de 10 mg de rosuvastatine avec l’association ritonavir/ata­zanavir (augmentation de l’exposition de 3,1 fois).

Tableau 1. Effet de l’administration concomitante de médicaments surl’exposition à la rosuvastatine (ASC ; par ordre décroissant de surface) àpartir des essais cliniques publiés

*Les résultats présentés en multiples de (ou x-fois) représentent lerapport entre l'administration concomitante des deux produits et larosuvastatine seule. Les résultats présentés en % représentent ladifférence relative en % par rapport à la rosuvastatine se­ule.

Une augmentation est indiquée par « ↑ », aucun changement par « ↔ »,une diminution par « ↓ ».

**Plusieurs études d’interaction ont été effectuées à différentesdoses de rosuvastatine, le tableau met en évidence le rapport le plussignificatif.

Effet de la rosuvastatine sur les médicaments co-administrés

AntiVitamine K : comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,l’i­nitiation du traitement ou l’augmentation de la posologie deROSUVASTATINE KRKA chez les patients traités par AVK (par exemple la warfarineou un autre anticoagulant coumarinique) peut entraîner une augmentation del’INR. L’arrêt de ROSUVASTATINE KRKA ou la baisse de sa posologie peutentraîner une diminution de l’INR. Dans ces conditions, une surveillance del’INR est recommandée.

Contraception orale / traitement hormonal substitutif (THS) : l’utilisation­concomitante de rosuvastatine et d’une contraception orale entraîne uneaugmentation de l’ASC de l’éthinylestradiol et du norgestrel(res­pectivement de 26% et 34%). Ces augmentations de taux plasmatiques doiventêtre prises en compte lors du choix de la dose du contraceptif oral. Iln’existe pas de données pharmacocinétiques disponibles pour des sujetstraités simultanément par la rosuvastatine et un THS, par conséquent, uneffet similaire ne peut être exclu. Cette association a été cependantlargement utilisée chez des femmes au cours des essais cliniques et a étébien tolérée.

Autres médicaments

Digoxine : sur la base de données d’études d’interactions spécifiques,aucune interaction cliniquement significative avec la digoxine n’estattendue.

Acide fusidique : le risque de myopathie, y compris des rhabdomyolyses, peutêtre augmenté par l’administration concomitante d’acide fusidiquesystémique avec des statines. Le mécanisme de cette interaction(phar­macodynamique ou pharmacocinétique ou les deux) reste encore inconnu. Descas de rhabdomyolyse (dont certains cas mortels) chez les patients recevantcette combinaison ont été rapportés. Si un traitement systémique parl’acide fusidique est nécessaire, le traitement par la rosuvastatine doitêtre interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique.Voir aussi rubrique 4.4.

Les études d’interaction ont été uniquement réalisées chez l’adulte.L’étendue des interactions dans la population pédiatrique n’est pasconnue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ROSUVASTATINE KRKA est contre-indiqué pendant la grossesse etl’allaitement.

Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraceptiona­déquates.

Le cholestérol et ses dérivés étant essentiels au développement dufœtus, le risque potentiel de l’inhibition de l’HMG-CoA réductase primesur le bénéfice attendu d’un traitement par statine lors d’une grossesse.Les études sur l’animal mettent en évidence une toxicité limitée sur lareproduction (voir rubrique 5.3).

En cas de découverte d’une grossesse pendant le traitement, celui-ci doitêtre interrompu immédiatement.

Chez le rat, la rosuvastatine est excrétée dans le lait. Dans l’espècehumaine, il n’y a pas de données concernant le passage de la rosuvastatinedans le lait maternel (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été réalisée pour déterminer l’effet de larosuvastatine sur l’aptitude à utiliser ou conduire des véhicules.Cepen­dant, sur la base des propriétés pharmacodynamiques de rosuvastatine,aucun effet n’est attendu. Lors de l’utilisation de véhicule ou de laconduite de machine, la survenue possible de vertiges doit être prise encompte.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables observés avec la rosuvastatine sont généralementlégers et transitoires. Dans les essais cliniques contrôlés, moins de 4% despatients traités par la rosuvastatine ont dû arrêter le traitement en raisond’effets indésirables.

Tableau des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables de la rosuvastatine,i­dentifiés au cours des essais cliniques et après commercialisation. Leseffets indésirables listés ci-dessous sont classés en fonction de leurfréquence et de leur classe de système d’organes.

Les fréquences des effets indésirables sont classées selon la conventionsuivante : Fréquents (≥ 1/100 – < 1/10) ; Peu fréquents (≥1/1000 – < 1/100) ; Rares (≥ 1/10000 – < 1/1000) ; Très rares(<1/10000) ; Inconnus (fréquence ne pouvant pas être estimée avec lesdonnées disponibles).

Tableau 2. Effets indésirables identifiés au cours des essais cliniques etaprès commercialisation

1 : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risque(glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol /L, IMC> 30 kg/m², augmentation destriglycérides, antécédents d'hypertension artérielle).

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, l’incidencedes événements indésirables semble être dose-dépendante.

Description de certains effets indésirables

Effets rénaux

Une protéinurie, détectée par bandelette urinaire et principalemen­td’origine tubulaire, a été observée chez des patients traités par larosuvastatine. Les modifications des protéines urinaires d’absence ou tracesà ++ ou plus ont été observées chez moins de 1% des patients traités par10 mg et 20 mg, et chez approximativement 3% des patients traités par 40 mg.Une augmentation mineure des modifications d’absence ou traces à + a étéobservée avec la dose de 20 mg.

Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanémentalors que le traitement est poursuivi. La revue des données issues des essaiscliniques ou de l’expérience depuis la mise sur le marché n’a pasidentifié de lien de causalité entre la protéinurie et une affection rénaleaiguë ou évolutive.

Une hématurie a été observée chez des patients traités par larosuvastatine et les données des essais cliniques montrent que le taux desurvenue est faible.

Effets musculaires

Des effets musculaires tels des myalgies, des myopathies (y compris myosites)et rarement des rhabdomyolyses avec ou sans insuffisance rénale aiguë ontété observés chez des patients traités par la rosuvastatine, à toutes lesdoses et en particulier aux doses > 20 mg.

Une augmentation dose-dépendante des CPK a été observée chez des patientsprenant de la rosuvastatine ; la majorité des cas étaient bénins,asympto­matiques et transitoires.

Si les taux de CPK sont élevés (supérieurs à 5 fois la normale), letraitement doit être interrompu (voir rubrique 4.4).

Effets hépatiques

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, une augmentationdose-dépendante des transaminases a été rapportée chez un faible nombre depatients traités par rosuvastatine. La majorité des cas rapportés étaitbénins, asymptomatiques et transitoires.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec quelquesstatines :

· Troubles sexuels

· Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lorsd’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4)

Le taux de notification de rhabdomyolyses, d’évènements rénaux sérieuxet d’évènements hépatiques sérieux (consistant principalement à uneaugmentation des transaminases hépatiques) depuis la mise sur le marché estplus élevé à la dose de 40 mg.

Des élévations de la créatine kinase > 10 fois la LSN (limitesupérieure de la normale) ainsi que des symptômes musculaires après uneactivité physique augmentée ont été observés plus fréquemment dans uneétude clinique de 52 semaines chez des enfants et des adolescentscom­parativement à des adultes (voir rubrique 4.4).

Pour les autres aspects, le profil de tolérance de la rosuvastatine étaitsimilaire chez les enfants et adolescents comparativement à celui desadultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage. La prise encharge sera symptomatique ; d’autres mesures supplémentaires peuvent êtrenécessaires si besoin.

La fonction hépatique et le taux de CPK doivent être surveillés.L’hé­modialyse n’est probablement pas utile.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteur de l’HMG-CoA réductase, codeATC : C10A A07.

La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l’HMG-CoAréductase, enzyme responsable du contrôle de la transformation de la3-hydroxy-3 méthylglutaryl coenzyme A en mévalonate, précurseur ducholestérol. Le principal site d’action de la rosuvastatine est le foie,organe cible pour la baisse du cholestérol.

La rosuvastatine augmente le nombre des récepteurs des LDL à la surface deshépatocytes, augmentant la captation du LDL cholestérol, et renforçant soncatabolisme et inhibant la synthèse hépatique des VLDL, réduisant ainsi lenombre de particules de VLDL et de LDL.

La rosuvastatine réduit les taux élevés de LDL-cholestérol, decholestérol total et de triglycérides et augmente le taux deHDL-cholestérol.

Elle réduit également les taux des ApoB, du non HDL-C, du VLDL-C, duVLDL-TG et augmente le taux d’ApoA-I (voir Tableau 3). La rosuvastatineréduit également les ratios LDL-C / HDL-C, cholestérol total / HDL-C, nonHDL-C / HDL- C et ApoB/ApoA-I.

Tableau 3 : Résultats sur les paramètres lipidiques en fonction de la dosechez les patients avec hypercholesté­rolémie primaire (type IIa et IIb)(variation moyenne ajustée en pourcentage par rapport à la valeurinitiale)

Un effet thérapeutique est obtenu au cours de la première semaine detraitement et 90% de la réponse maximale sont observés au bout de 2 semaines.La réponse maximale est habituellement atteinte en 4 semaines et se maintientensuite.

La rosuvastatine est efficace chez les patients adultes présentant unehypercholes­térolémie avec ou sans hypertriglycé­ridémie, quels que soientla particularité ethnique, le sexe ou l'âge, et chez des populationsspé­cifiques telles que les diabétiques et les patients avec unehypercholes­térolémie familiale.

Dans les études poolées de phase III, il a été démontré quel’efficacité de la rosuvastatine a permis à la majorité des patientsprésentant une hypercholesté­rolémie type IIa ou IIb (valeur moyenneinitiale du LDL-C : environ 4,8 mmol/L) d’atteindre les objectifs desrecommandations de la Société Européenne sur l’Athérosclérose (EAS ;1998) ; environ 80 % des patients traités par rosuvastatine 10 mg ont atteintla valeur cible (< 3 mmol/L) de LDL-C.

Dans une grande étude, 435 sujets atteints d'hypercholes­térolémiefami­liale hétérozygote ont reçu 20 mg à 80 mg de rosuvastatine suivant unschéma de titration forcée. Toutes les doses testées ont montré unbénéfice sur les paramètres lipidiques et ont permis d’atteindre lesobjectifs thérapeutiques. Après une titration jusqu’à la dose quotidiennede 40 mg (12 semaines de traitement), le LDL-C a été réduit de 53%. 33% despatients ont atteint la valeur cible des recommandations de l’EAS pour leLDL-C (< 3 mmol/L).

Dans un essai en ouvert en titration forcée, 42 patients atteints d'unehypercho­lestérolémie familiale homozygote ont été traités avec des dosesde 20 à 40 mg de rosuvastatine. La réduction moyenne du taux de LDL-C surl’ensemble des patients a été de 22%.

Durant des essais cliniques, sur un nombre limité de patients, uneefficacité supplémentaire de rosuvastatine a été démontrée sur la baissedes triglycérides en association avec le fénofibrate et sur l’augmentationdu taux de HDL-C en association avec la niacine (voir rubrique 4.4).

Dans une étude clinique multicentrique, en double-insu, contrôlée versusplacebo (METEOR), 984 patients âgés de 45 à 70 ans présentant un faiblerisque coronaire (risque < 10 % à 10 ans selon le score de Framingham),avec des taux moyen de LDL-C de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), mais uneathérosclérose infraclinique (déterminée par mesure de l'épaisseurintima-média carotidienne), ont été randomisés pour recevoir soit 40 mg derosuvastatine une fois par jour soit un placebo, sur une durée de 2 ans. Larosuvastatine a réduit significativement l'évolution de l'épaisseur maximaleintima-media carotidienne de –0,0145 mm/an pour les 12 sites carotidiens encomparaison avec le placebo [intervalle de confiance :95% –0,0196, –0,0093 ; p < 0,0001]. La diminution de l'épaisseurintima-media, par rapport à la valeur de base, a été de –0,0014 mm/an (-12% par an (non significatif)) sous rosuvastatine contre une progression de+0,0131 mm/an (1,12% par an (p < 0,0001)) avec le placebo. Aucunecorrélation directe entre la diminution de l'épaisseur intima-mediacarotidienne et la réduction du risque d'événements cardiovasculaires n'aencore été démontrée. La population étudiée dans METEOR a un faible risquecoronaire et ne représente pas la population cible de la rosuvastatine 40 mg.La dose de 40 mg ne doit être prescrite qu'aux patients avec unehypercholes­térolémie très sévère avec un risque cardiovasculaire élevé(voir rubrique 4.2).

Dans l’étude sur la « justification de l’utilisation d’une statine enprévention primaire : étude interventionnelle évaluant la rosuvastatine »(JUPITER), l’effet de la rosuvastatine sur la fréquence des événementsmajeurs de la maladie cardiovasculaire athérosclérotique a été évaluéechez 17 802 patients hommes (≥ 50 ans) et femmes (≥ 60 ans).

Les sujets participant à cette étude étaient randomisés soit dans legroupe placebo (n= 8901) soit dans le groupe rosuvastatine 20 mg une fois parjour (n=8901) et ont été suivis pendant une durée moyenne de 2 ans.

Le taux de LDL-cholestérol a été réduit de 45% (p< 0,001) dans legroupe rosuvastatine comparé au groupe placebo.

Dans une analyse réalisée a posteriori dans un sous-groupe de patients àhaut risque présentant à l’inclusion un risque > 20% selon l’échellede Framingham (1558 patients), une réduction significative (p<0,03) ducritère combiné : décès d’origine cardiovasculaire, accident vasculairecérébral et infarctus du myocarde (p= 0,028) dans le groupe rosuvastatineversus placebo a été observée.

La réduction du risque absolu du taux d’événements pour1000 patient-années a été de 8,8.

La mortalité totale était inchangée dans ce groupe de patients à hautrisque (p= 0,193).

Dans une analyse réalisée a posteriori portant sur un sous-groupe depatients à haut risque (total de 9302 patients) présentant à l’inclusionun risque ≥ 5% selon l’échelle de SCORE (extrapolé pour inclure lespatients de plus de 65 ans), une réduction significative (p=0,0003) ducritère combiné : décès d’origine cardiovasculaire, accident vasculairecérébral et infarctus du myocarde pour le bras rosuvastatine versus placebo aété observée. La réduction du risque absolu du taux d’événements pour1000 patient-années était de 5,1. La mortalité totale était inchangéedans ce groupe de patients à haut risque (p= 0,076).

Dans l’étude JUPITER l’arrêt de traitement en raison d’événementsin­désirables a été de 6,6% pour les sujets traités par rosuvastatine et de6,2% pour ceux recevant le placebo. Les événements indésirables les plusfréquents entrainant le plus fréquemment l’arrêt de l’étude étaient :les myalgies (rosuvastatine 0,3%, placebo 0,2%), douleur abdominale(ro­suvastatine 0,03%, placebo 0,02%), et éruption cutanée (rosuvastatine0,02%, placebo 0,03%).

Les événements indésirables les plus fréquents, avec une fréquencesupérieure ou égale au placebo étaient : les infections du tractus urinaires(rosu­vastatine 8,7%, placebo 8,6%), rhinopharyngite (rosuvastatine 7,6%, placebo7,2%), douleur lombaire (rosuvastatine 7,6%, placebo 6,9%), et myalgie(rosuvas­tatine 7,6%, placebo 6,6%).

Dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôléeversus placebo de 12 semaines (n= 176, 97 garçons et 79 filles), suivied’une période de titration de la dose de rosuvastatine en ouvert pendant40 semaines (n= 173, 96 garçons et 77 filles), les patients âgés de 10 à17 ans (stade II-V sur l’échelle de Tanner, filles 1 an au moins aprèsl’apparition des règles) avec une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote ont reçu soit de la rosuvastatine 5 mg, 10 mg ou 20 mg soitun placebo une fois par jour pendant 12 semaines puis ils ont tous reçu de larosuvastatine une fois par jour pendant 40 semaines. A l’entrée dansl’étude, approximativement 30% des patients étaient âgés de 10 à 13 anset approximativement 17%, 18%, 40% et 25% étaient respectivement au stade II,III, IV et V sur l’échelle de Tanner.

Le LDL-C a été réduit dans le groupe rosuvastatine 5 mg, 10 mg et 20 mgde 38,3%, 44,6% et 50% respectivement comparé à 0,7% dans le groupeplacebo.

A la fin de la période de 40 semaines de l’étude en ouvertd’ajustement de la dose vers la dose cible avec un dosage maximum de 20 mgune fois par jour, 70 patients sur 173 (40,5%) ont atteint l’objectif deLDL-C de moins de 2,8 mmol/l.

Après 52 semaines de traitement, aucun effet sur la croissance, le poids,l’IMC ou la maturation sexuelle n’a été détecté (voir rubrique 4.4).Cette étude (n= 176) n’était pas conçue pour la comparaison d’effetsindési­rables rares.

La rosuvastatine a aussi fait l’objet d’une étude de recherche de dosescibles en ouvert pendant 2 ans sur 198 enfants présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote et âgés de 6 à 17 ans(88 garçons et 110 filles, stade <II-V sur l’échelle de Tanner). Ladose d’initiation pour tous les patients était de 5 mg de rosuvastatine unefois par jour. Les patients âgés de 6 à 9 ans (n= 64) pouvaient recevoirjusqu’à 10 mg maximum une fois par jour et les patients âgés de 10 à17 ans (n= 134) pouvaient recevoir jusqu’à 20 mg maximum une foispar jour.

Après 24 mois de traitement avec la rosuvastatine, la réduction enpourcentage de la valeur de référence du LDL-C, calculée par la méthode desmoindres carrés, était de 43% (valeur de référence : 236 mg/dL, à 24 mois: 133 mg/dL). Pour chaque tranche d’âge, les réductions des valeurs deréférences du taux de LDL-C, calculées par la méthode des moindres carrés,étaient respectivement de 43% (valeur de référence : 234 mg/dL, à 24 mois: 124 mg/dL), 45% (valeur de référence : 234 mg/dL, à 24 mois :124 mg/dL), et 35% (valeur de référence : 241 mg/dL, à 24 mois :153 mg/dL) dans les groupes 6 à <10 ans, 10 à <14 ans, et 14 à<18 ans.

La rosuvastatine aux doses de 5 mg, 10 mg et 20 mg a également entraînédes variations statistiquement significatives des valeurs de référence pourles variables lipidiques et lipoprotéiniques secondaires suivantes : HDL-C, CT(Cholestérol Total), non-HDL-C,LDL-C/HDL-C, CT/HDL-C,TG/HDL-C, non HDL-C/HDL-C,ApoB, ApoB/ApoA-1. Ces variations ont toutes conduit à l’amélioration de laréponse lipidique et ont été maintenues pendant 2 ans.

Après 24 mois de traitement, aucun effet sur la croissance, le poids,l’IMC ou la maturation sexuelle n’a été détecté (voir rubrique 4.4)

L’Agence Européenne des Médicaments a différé l’obligation desoumettre les résultats des études réalisées avec la rosuvastatine dans tousles sous-ensembles de la population pédiatrique dans le traitement del’hypercholes­térolémie familiale homozygote, de la dyslipidémie (mixte)primaire combinée, et dans la prévention des évènements cardiovascula­ires(voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’utilisation­pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales derosuvastatine sont atteintes en 5 heures environ. La biodisponibilité absolueest approximativement de 20 %.

La rosuvastatine est majoritairement captée par le foie, qui est l'organeprincipal de la synthèse du cholestérol et de la clairance de LDL-C. Le volumede distribution est d’environ 134 litres. Approximativement 90% derosuvastatine sont liés aux protéines plasmatiques et principalement àl'albumine.

La rosuvastatine subit un métabolisme limité (approximativement 10 %). Lesétudes de métabolisme in vitro utilisant des hépatocytes humains montrent quela rosuvastatine est un substrat mineur des cytochromes P450. Le CYP2C9 est leprincipal isoenzyme impliqué avec, dans une moindre mesure, le 2C19, le 3A4 etle 2D6. Les principaux métabolites identifiés sont les métabolitesN-desméthyl et lactone. Le métabolite N-desméthyl est approximativement 50 %moins actif que la rosuvastatine alors que la lactone est considérée commecliniquement inactive. La rosuvastatine est responsable de plus de 90 % del'activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase circulante.

Environ 90 % de la dose de rosuvastatine sont excrétés sous formeinchangée dans les selles (fraction absorbée et non absorbée de la substanceactive), le reste étant excrété dans les urines. Approximativement 5% sontexcrétés sous forme inchangée dans les urines. La ½ vie d'élimination­plasmatique est d’environ 19 heures et n'augmente pas avec les fortes doses.La moyenne géométrique de la clairance plasmatique est approximativement de50 L/heure (coefficient de variation de 21.7%). Comme avec les autresinhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le passage hépatique implique letransporteur membranaire OATP-C. Ce transporteur joue un rôle important dansl’élimination hépatique de la rosuvastatine.

L’exposition systémique à la rosuvastatine augmente en fonction de ladose. Il n’y a pas de changement des paramètres pharmacocinétiques aprèsune administration quotidienne répétée.

Âge et sexe

Il n’y a pas d'effet clinique significatif de l’âge ou du sexe sur lapharmacocinétique de la rosuvastatine chez les adultes. La pharmacocinétiquede la rosuvastatine chez les enfants et les adolescents ayant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote semble être similaire àcelle des adultes (voir population pédiatrique ci-dessous).

Particularités ethniques

Les études de pharmacocinétique montrent une multiplication par 2 environde l’ASC médiane et de la Cmax chez les asiatiques (Japonais, Chinois,Philippins, Vietnamiens et Coréens) comparativement aux caucasiens. Uneaugmentation de 1,3 de l’ASC médiane et de la Cmax a été montrée chez lesIndiens. Une analyse de pharmacocinétique de population n’a démontré aucunedifférence cliniquement significative entre les populations caucasiennes etnoires.

Insuffisance rénale

Dans une étude incluant des patients avec différents degrésd’insuf­fisance rénale, une altération légère à modérée de la fonctionrénale n’a pas eu d’effet sur les concentrations plasmatiques derosuvastatine ou de N-desméthyl. Cependant une insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine < 30 ml/min) a entraîné une multiplicationpar 3 des concentrations plasmatiques et une multiplication par 9 de laconcentration du métabolite N-desméthyl comparées à celles des volontairessains. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de larosuvastatine chez les sujets hémodialysés étaient approximativement 50% plusélevées que chez les volontaires sains.

Insuffisance hépatique

Dans une étude avec des patients présentant différents degrésd’insuf­fisance hépatique, il n’a pas été démontré d’augmentation desconcentrations de rosuvastatine chez les sujets présentant un score deChild-Pugh de 7 ou inférieur. Cependant, chez deux sujets présentant desscores de Child-Pugh de 8 et 9, une augmentation de l’exposition systémiqueau moins double de celle des sujets avec des scores de Child-Pugh inférieurs aété observée. Il n’existe pas de données chez les sujets ayant un score deChild-Pugh supérieur à 9.

Polymorphisme génétique

La configuration des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, dont larosuvastatine, implique les transporteurs protéiques OATP1B1 et BCRP. Chez lespatients présentant un polymorphisme génétique SLCO1B1 (OATP1B1) et/ou ABCG2(BCRP), il y a un risque d’augmentation de l’exposition à la rosuvastatine.Les polymorphismes individuels SLCO1B1 c.521CC et ABCG2 c.421AA sont associésà une exposition à la rosuvastatine (ASC) plus importante, par rapport auxgénotypes SLCO1B1 c.521TT et ABCG2 c.421CC. Ce génotypage spécifique n’estpas établi dans la pratique clinique ; néanmoins, chez les patients connuspour présenter ces types de polymorphismes, une dose quotidienne plus faible derosuvastatine est recommandée.

Population pédiatrique

Deux études pharmacocinétiques avec la rosuvastatine (prise sous forme decomprimés) conduites chez des patients pédiatriques, présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, âgés de 10 à 17 ou de6 à 17 ans (214 patients au total), ont montré que l’exposition despatients pédiatriques apparaît comparable ou inférieure à celle des patientsadultes. L’exposition à la rosuvastatine était prévisible en ce quiconcerne la dose et le temps tout au long des 2 ans.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques conventionnelles, de pharmacologie de sécurité,de génotoxicité et de carcinogénicité, n’ont pas mis en évidence derisques particuliers chez l’homme. Les tests spécifiques pour les effets hERGn’ont pas été évalués.

Les effets indésirables non observés dans les études cliniques, mais vuschez les animaux à des niveaux d’exposition similaires aux expositionscli­niques sont les suivants : dans les études de toxicité à dosesrépétées, des changements histopathologiques au niveau hépatiqueproba­blement dus à l’action pharmacologique de la rosuvastatine ont étéobservés chez la souris, le rat et dans une moindre mesure avec des effets surla vésicule biliaire chez le chien, mais pas chez le singe. En outre, unetoxicité testiculaire a été observée chez le singe, chez le chien à desdoses plus élevées. Une toxicité de reproduction a été évidente chez lerat, avec une diminution de la taille et du poids de la portée ainsi que dunombre de jeunes survivants à des doses materno-toxiques lorsque l’expositionsys­témique était plusieurs fois supérieures aux doses thérapeutiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Corps du comprimé :

Lactose anhydre

Cellulose microcristalline

Crospovidone (type A)

Stéarate de magnésium

Silice colloïdale anhydre

Pelliculage :

Poly(alcool vinylique)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 3350

Talc

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

Conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 10, 14, 15, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 98 et 100 comprimés­pelliculés sous plaquettes (OPA/Alu/PVC-Alu).

Boîte de 10 × 1, 14 × 1, 15 × 1, 20 × 1, 28 × 1, 30 × 1,56 × 1, 60 × 1, 90 × 1, 98 × 1 et 100 × 1 comprimés pelliculéssous plaquettes prédécoupées unitaires (OPA/Alu/PVC-Alu).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, D.D., NOVO MESTO

SMARJESKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 112 7 7 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 301 112 8 4 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 301 112 9 1 : 15 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 301 113 0 7 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 301 113 1 4 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 301 113 2 1 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 301 113 3 8 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 301 113 4 5 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 301 113 5 2 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 301 113 6 9 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 301 113 7 6 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 301 113 8 3 : 10 × 1 comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées unitaires (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 301 114 0 6 : 14 × 1 comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées unitaires (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 301 114 1 3 : 15 × 1comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées unitaires (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 301 114 2 0 : 20 × 1 comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées unitaires (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 301 114 3 7 : 28 × 1 comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées unitaires (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 301 114 4 4 : 30 × 1comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées unitaires (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 301 114 6 8 : 56 × 1 comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées unitaires (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 301 114 7 5 : 60 × 1 comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées unitaires (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 301 114 8 2 : 90 × 1 comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées unitaires (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 301 114 9 9 : 98 × 1 comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées unitaires (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 301 115 0 5 : 100 × 1 comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées unitaires (OPA/Alu/PVC-Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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